CN109106754A - 丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用 - Google Patents
丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用。本发明采用PCA和多指标综合指数法研究丹参‑三七药对活血化瘀作用量效关系，结果发现，丹参‑三七药对不同浓度给药组对急性血瘀大鼠的血液流变学各指标疗效不同，对凝血功能多个指标也呈现出不同的调节作用，且无明显的量效规律可循；本发明通过PCA图发现丹参‑三七组合物溶液在1.215和1.62g·kg‑1与空白组最为接近，表明这两个浓度更有利于血瘀模型趋向正常；并且VIP图中在1.215和1.62g·kg‑1浓度下也显示了丹参‑三七药对的总活血效应值最高，取得了预料不到的技术效果，可为其临床有效应用提供科学依据，也为中药配伍量效关系研究提供了探索性思路与方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参和三七组合物，具体涉及丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltrorrhiza Bge.的干燥根和根茎，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神的功效；三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的根和根茎，具有散瘀止血、消肿定痛的功效，为活血化瘀要药，二者合用，活血化瘀、通络止痛之功倍增。现代制剂丹七片、复方丹参滴丸等均以丹参-三七药对为组方核心，临床上广泛用于治疗各种心脑血管疾病，如冠心病、缺血性心肌病、高血压等。尽管临床疗效突出，但丹参-三七配伍临床应用剂量变化不一，没有统一的规范，主要是因为其配伍量效特点不清楚，无用药规律可循。
为了取得更好的临床疗效，本发明运用主成分分析(PCA)联合多指标综合指数法对不同浓度的丹参-三七药对活血化瘀效应综合比较分析，以期通过整体动物实验，优选出丹参-三七药对发挥活血化瘀功效的最佳量效，为丹参-三七药对临床有效应用提供科学数据。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，运用主成分分析(PCA)联合多指标综合指数法对不同浓度的丹参-三七组合物溶液的活血化瘀效应综合比较分析，并通过整体动物实验，优选出丹参-三七药对发挥活血化瘀功效的最佳量效，为丹参-三七药对临床有效应用提供科学数据。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用。
作为优选方案，以上所述的丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用，所述的丹参和三七组合物溶液的浓度为1.215g·kg-1或1.62g·kg-1。
作为优选方案，以上所述的丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用，所述的丹参和三七组合物溶液的制备方法为：取三七粉碎成细粉，丹参加6～12倍水煎煮2～3次，每次1～2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至适量，加入上述三七细粉，混匀，配制成相应浓度。更加优选方案为：取三七粉碎成细粉，丹参加8倍水煎煮3次，每次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至适量，加入上述三七细粉，混匀，配制成相应浓度。
作为优选方案，以上所述的丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用，所述的心血管疾病包括冠心病、缺血性心肌病、高血压、血栓性疾病。
有益效果：本发明具有以下优点：
本发明采用PCA和多指标综合指数法研究丹参-三七药对活血化瘀作用量效关系，结果发现，丹参-三七药对不同浓度给药组对急性血瘀大鼠的血液流变学各指标疗效不同，对凝血功能多个指标也呈现出不同的调节作用，且无明显的量效规律可循；本发明通过PCA图发现丹参-三七组合物溶液在1.215和1.62g·kg-1与空白组最为接近，表明这两个浓度更有利于血瘀模型趋向正常；并且VIP图中在1.215和1.62g·kg-1浓度下丹参-三七药对的总活血效应值最高，取得了预料不到的技术效果。可为其临床有效应用提供科学依据，也为中药配伍量效关系研究提供了探索性思路与方法。
附图说明
图1为丹参-三七药对对血瘀大鼠的血瘀指标的PCA图。
图2为丹参-三七药对对血瘀大鼠的血瘀指标的VIP图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1当归和川芎组合物的提取物对卵巢颗粒细胞增殖的影响
一、实验材料
1、药物与试剂
丹参(山东临沂，批号：180312)，三七(云南，批号：180430)药材购自安徽丰原铜陵中药饮片有限公司。盐酸肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，批号：10170301)；水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司，批号：20150812)；一次性使用人体静脉血样采集容器(3.2％枸橼酸钠抗凝，江苏宇力医疗器械有限公司，批号：20180407；肝素钠，江苏宇力医疗器械有限公司，批号：20170905)；活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(FIB)试剂盒，购自南京建成生物有限公司。
2、仪器
LG-R-80-B电脑血液黏度测试仪(北京世帝科学仪器公司)；LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析仪(北京世帝科学仪器公司)；Anke LXJIIB离心机；Anke TDL-40B(上海安亭科学仪器厂)；电子分析天平(BT125D，sartorius，德国)。
3、动物
清洁级雌性SD大鼠，体质量为180～220g，购于苏州大学，许可证号SCXK(苏)2017-0001，大鼠自由饮水和进食。
二、实验方法
1、药材的鉴定与制备
丹参-三七组合物溶液的制备：取三七粉碎成细粉，另取丹参药材加8倍量水煎煮三次，每次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至适量，加入上述三七细粉，混匀，配制成6个不同浓度给药组(0.405g·kg-1，0.81g·kg-1，1.215g·kg-1，1.62g·kg-1，2.025g·kg-1，2.43g·kg-1)，-30℃冰箱保存备用。
2、急性血瘀大鼠模型的建立
除正常组注射等体积生理盐水外，其余各组大鼠均皮下注射盐酸肾上腺素注射液0.8mg·kg-1，共两次，间隔时间为4h。第一次皮下注射盐酸肾上腺素注射液后2h，将大鼠置于0～2℃冰水中游泳4min，复制大鼠急性血瘀模型。最后一次皮下注射盐酸肾上腺素后大鼠禁食不禁水饲养，12h后腹主动脉取血检测血液流变学和凝血功能相关指标。
3、分组与给药
将56只SD大鼠按体质量随机分为8组，每组7只，分别为正常组、模型组、给药组(DS-1浓度为0.405g·kg-1、DS-2浓度为0.81g·kg-1、DS-3浓度为1.215g·kg-1、DS-4浓度为1.62g·kg-1、DS-5浓度为2.025g·kg-1、DS-6浓度为2.43g·kg-1)；正常组和模型组大鼠灌胃给予等体积生理盐水；丹参-三七药对各给药组大鼠按照0.405g·kg-1，0.81g·kg-1，1.215g·kg-1，1.62g·kg-1，2.025g·kg-1，2.43g·kg-1浓度灌胃给药。每次1mL·100g-1，每日早晚各1次，共7次，第5次给药后除正常组外其余各组按照相应的造模方法复制急性血瘀模型，于第7次给药后30min腹主动脉取血，测定血液流变学及凝血四项相关指标。
4、检测指标
各实验组大鼠均于第7次给药30min后，采用10％水合氯醛麻醉，腹主动脉插管进行取血，以枸橼酸钠(3.8％)1∶9和肝素钠抗凝，吸取1mL全血(肝素钠抗凝)于压积管中静置1h读数记录血沉(ESR)，然后3000r·min-1离心30min,读数记录红细胞压积(HCT)，剩下的全血使用LG-R-80-B电脑血液黏度测试仪测定全血黏度(WBV)和红细胞压积(EAI)，剩余血量3000r·min-1离心10min，测定血浆黏度(PV)；另一管(枸橼酸钠抗凝)3000r·min-1离心10min，采用LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析仪测定凝血功能相关指标(APTT/s，PT/s，TT/s，FIB/g·L-1)。血浆TT，PT，APTT和FIB的测定按照相应试剂盒说明书进行。5、统计学分析
实验数据采用SPSS 19.0软件中的Descriptives进行统计，实验结果采用均数±标准差表示；与正常组和模型组比较采用软件中ANOVA中的Dunnett法进行组间两两比较，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
6、效应整合
依据多指标综合指数法，对WBV，PV，ESR，HCT，EAI，TT，PT，APTT和FIB多个指标进行单一化处理，计算各给药组的总活血效应值。首先对各指标数据进行标化，当模型组的相应指标数值(Value)与正常组相比升高时，V标化＝(V模型－V给药)/V模型；当模型组的相应指标数值与正常组相比降低时，V标化＝(V给药－V模型)/V模型。依据直观的变量重要性投影值(variableimportance in the projection，VIP)处理结果综合给出各指标的权重系数，其中，总活血效应值即为各指标标化值乘以权重的加和值。各个指标VIP值的计算是将各组大鼠的所有指标导入MassLynxv4.1(Waters公司)软件的EZ info中，采用主成分分析法(principalcomponents analysis，PCA)中的Pareto进行规格化处理得到各组活血化瘀效应的得分图。然后采用软件中的偏最小二乘法(partial least squares method，PLS)分析得到各个指标的VIP值，依据VIP值的大小判断各个指标对分类的重要程度，一般VIP＞1的指标认为其对分类的贡献比较大。最后确定WBV和PV取权重系数为3，FIB取权重系数为2，APTT，PT，TT，EAI，HCT和ESR取权重系数为1，总活血效应值即为各指标的标化值乘以权重系数后的加和值，综合主成分分析法的得分图和多指标综合指数法中的总活血化瘀效应值总体评价不同浓度丹参-三七药对的活血化瘀功效。
三、实验结果
1、丹参-三七药对不同浓度对急性血瘀大鼠WBV和PV的影响
与正常组相比，模型组的PV和WBV均明显升高，差异显著(P＜0.01)，证明造模成功。与模型组相比，6个不同给药组对于模型组升高的PV和WBV均有不同程度的降低。特别是DS-3、DS-4对于模型组升高的PV和WBV有显著的降低作用；具体见表1。
表1丹参-三七药对不同浓度对急性血瘀大鼠WBV和PV的影响n＝7,
与正常对照组相比，a：P＜0.05，b：P＜0.01；与模型组相比，c：P＜0.05，d：P＜0.01
2、丹参-三七药对不同浓度对急性血瘀大鼠ESR、HCT、EAI和凝血功能的影响
与正常组相比，模型组的ESR、EAI和FIB均明显升高，PT、TT、APTT均明显降低，差异显著(P＜0.01)。与模型组相比，6个不同给药组对于模型组升高或降低的上述指标均有不同程度的降低或升高。特别是DS-3、DS-4对于模型组升高的ESR、EAI有显著的降低作用；且对于模型组降低的TT、PT、APTT有显著的升高作用；具体见表2。
表2丹参-三七药对不同浓度对急性血瘀大鼠ESR、HCT、EAI和凝血功能相关指标的影响n＝7,
与正常对照组相比，a：P＜0.05，b：P＜0.01；与模型组相比，c：P＜0.05，d：P＜0.01
3、基于PCA法的丹参-三七药对不同浓度的活血化瘀效应评价
将所有指标的源数据导入MassLynxv4.1(Waters公司)软件的EZ info中作主成分分析，通过降维建立包含第一个主成分t[1]与第二个主成分t[2]二维空间的PCA分类模型(见图1)。第一个主成分轴是原始数据矩阵方差最大方向，第二个主成分轴是方差次大方向,降维时最大限度保留有用信息，寻找能够使不同种类样品得到最大分离的方向。可以看出，正常组中心大约是(3.8，-2.7)，模型组中心大约是(-4.5，-1)，DS-1中心大约为(0.5，0.5)，DS-2中心大约为(0，0.5)，DS-3中心大约为(1.5，0.5)，DS-4中心大约为(2.5，0.5)，DS-5中心大约为(-0.5，2)，DS-6中心大约为(2，1.5)，说明DS-3和DS-4组距离正常组最近，提示这两组对急性血瘀大鼠有最好的改善作用。DS-1和DS-2组介于正常组和模型组之间，说明它们对急性血瘀大鼠的改善作用次于DS-3和DS-4组，DS-5和DS-6组离正常组较远，说明它们对急性血瘀大鼠的改善作用较弱。
4、基于多指标综合指数法的丹参-三七药对不同浓度活血化瘀效应整合
首先将各组大鼠的所有指标的源数据导入MassLynxv4.1(Waters公司)软件的EZinfo中，采用偏最小二乘法分析得到各个指标的VIP值(图2)，VIP值越大，说明在本实验中该指标对分类的贡献越大。图2显示，FIB、WBV1、WBV5、的VIP值均大于1，HCT和TT的VIP值较小。采用本发明前期的多指标综合指数法对WBV200、WBV100、WBV50、WBV30、WBV5、WBV1、PV、EAI、ESR、HCT、PT、TT、APTT和FIB各指标进行归一化处理，得到各组的总活血化瘀效应值(表3)，进而得到丹参-三七药对各不同浓度的总活血效应值，大小依次为：DS-3＞DS-4＞DS-6＞DS-1＞DS-2＞DS-5，说明丹参-三七药对1.215和1.62g·kg-1的总活血效应值最高。由此表明，不同浓度的丹参-三七药对，1.215和1.62g·kg-1浓度的总活血效应优于其他组，而2.43g·kg-1浓度的总活血效应最差。
表3丹参-三七药对不同浓度对血瘀大鼠的总活血化瘀效应值n＝7,
a权重系数为3；b权重系数为2；c权重系数为1，总活血效应值＝3V标化 a+2V标化 b+V标化 c
中医学认为凡离经之，血不能及时排出和消散，停留于体内，或因气虚、寒凝、热结、痰阻、湿浊、外伤、饮食、七情等病因所致血行不畅，停遏于经脉之内，及淤积于脏腑组织器官的，均称为瘀血。寒凝与气滞是导致血瘀的主要原因之一，肝气郁结，疏泄不利，血的运行可因之而阻塞；寒侵于经，经脉瑟缩而拘急，血液凝涩而失畅行，常可因之而瘀滞。已知机体处于暴怒状态时能自主分泌大量肾上腺素，高儿茶酚胺血症常与红细胞黏聚性相关，故大鼠皮下给予大浓度盐酸肾上腺素模拟“暴怒”时的机体变化，以冰水浴模拟“寒邪”入侵，两者交替运用促使血液迅速呈现“浓、黏、凝、聚”的瘀血模型特征状态。
现代研究认为，血瘀证最典型的变化是血液流变性的异常改变，而血液流变性异常，会引起机体血液循环障碍，以血液黏度增加为首要因素，凝血功能障碍也是其一因素。为了综合反映不同浓度丹参-三七药对的活血化瘀药效，本实验选择了血液流变学(WBV，PV和EAI)，凝血功能(TT，PT，APTT和FIB)，HCT与ESR等多个效应指标来对其进行综合评价。但各指标的评价基点和药物对各指标的反应灵敏度往往不一致，因此为了对不同样品的终末效应有一个整体的、直观的认识，需要对这些指标进行标化，并统一计量单位，形成整合效应以综合评价。多指标综合指数法是将多个不同类别、不同性质、不同计量单位的指标标准化，最后转化成一个无量纲的相对评价值，并能反映事物相对水平和整体变动的一种综合评价方法。PCA属于多指标综合评价法中的客观赋权法，该方法是通过恰当的数学变换，使新变量主成分成为原变量的线性组合，并选取少数几个在变差总信息量中比例较大的主成分来分析事物的一种方法。PCA可消除评价指标之间的相关影响，为主成分分析在对原指标变量进行变换后形成了彼此相互独立的主成分，而且实践证明指标间相关程度越高，主成分分析效果越好；PCA还消除了评价指标之间的相关性影响，具有简洁性、有效性、普遍性等特点；PCA形成了反映主成分和指标包含信息量的权数，以计算综合评价值，这样在指标权重选择上克服了主观因素的影响，有助于保证客观地反映样本间的现实关系。
量效关系是确定临床用药剂量的依据，是确保用药有效性和安全性的基础。由于中药复方量效关系受诸多因素的影响，且研究起步较晚，发展缓慢，故尚未形成系统的理论体系及研究方法。现在的研究主要从研究思路的探讨、理论文献的挖掘、拆方研究、血清药动学研究及代谢组学等入手。本发明采用PCA和多指标综合指数法研究丹参-三七药对活血化瘀作用量效关系，结果发现，丹参-三七药对不同浓度给药组能较好改善急性血瘀大鼠的血液流变学各指标，对凝血功能多个指标也有较好的调节作用，但是没有规律的量效关系可循。通过PCA图中1.215和1.62g·kg-1(即DS-3和DS-4)与空白组最为接近，说明这两个浓度更有利于血瘀模型趋向正常；VIP图中在1.215和1.62g·kg-1浓度下丹参-三七药对的总活血效应值最高，表明这两个浓度的总活血化瘀效应最强。取得了很好的预料不到的技术效果。为其临床有效应用提供了科学依据，也为中药配伍量效关系研究提供了探索性思路与方法。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范。
Claims (4)
1.丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用，其特征在于，所述的丹参和三七组合物溶液的浓度为1.215g·kg-1或1.62g·kg-1。
3.根据权利要求2所述的丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用，其特征在于，所述的丹参和三七组合物溶液的制备方法为：取三七粉碎成细粉，丹参加6～12倍水煎煮2～3次，每次1～2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至适量，加入上述三七细粉，混匀，配制成相应浓度。
4.根据权利要求1～3任一项所述的丹参和三七组合物溶液在制备防治心血管疾病药物中的应用，其特征在于，所述的心血管疾病包括冠心病、缺血性心肌病、高血压、血栓性疾病。
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