CN109071622A - 具有抗癌活性的肽 - Google Patents

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Abstract

本发明的肽为如式(I)或(IV)所示的肽。本发明的所述肽用于癌症的治疗。

Description

具有抗癌活性的肽
本申请要求2016年3月15日提交的欧洲专利申请EP16382114.3的权益。
技术领域
本发明整体涉及抗肿瘤化合物领域，更具体地说，涉及具有改善的抗癌活性的肽的设计和合成。
背景技术
在细胞内起作用的蛋白质和肽的治疗用途对于治疗癌症和其他疾病很有希望。
癌症是多种因素发生的结果。突变可能发生在导致细胞增殖增加的原癌基因中。突变也可能发生在正常功能是调节细胞增殖的肿瘤抑制因子中。DNA修复酶的突变削弱了细胞在增殖前修复损伤的能力。
肿瘤抑制基因是正常基因，其缺失(丧失或失活)可导致癌症。肿瘤抑制基因编码可减缓细胞生长和分裂的蛋白质。肿瘤抑制基因的野生型等位基因表达抑制异常细胞增殖的蛋白质。当编码肿瘤抑制蛋白的基因突变或缺失时，特别是如果细胞调节机制已经存在损伤时，产生的突变蛋白或肿瘤抑制蛋白表达的完全缺乏可能无法正确调节细胞增殖，并且可能发生异常细胞增殖。已经显示，许多经过充分研究的人肿瘤和肿瘤细胞系具有缺失的或无功能的肿瘤抑制基因。
目前，治疗许多常见癌症类型的有效选择很少。对于给定个体的治疗过程取决于诊断、疾病发展的阶段以及患者的年龄、性别和总体健康等因素。癌症治疗的最常规选择是手术、放射疗法和化学疗法。这些疗法各自伴有不同的副作用，并且它们具有不同程度的功效。这些副作用再加上传统化疗已经公开的多药耐药性，促使对新型抗癌药物或治疗方法的迫切需求。
抗癌肽由于其独特的机制和一些特殊的特性而成为用于新型抗癌剂的有希望的分子。然而，现有技术中已公开的肽所示的性质诸如特异性和灵敏度等需要进一步改进。
因此，尽管作出了努力，仍然需要开发具有合适抗癌谱的其他肽。
发明概要
本发明人研发出显示抗癌活性的短肽。
如下所示，与现有技术中已公开的其他肽相比，本发明的肽显示出改善的特异性和灵敏度。
因此，本发明首先提供了一种包含如式(I)
所示序列的肽或其药学上可接受的盐，其中：
m、n、p和q为0或1，j为0或1，且v包含1～10，并且
其中，当“m”、“n”、“p”和“q”中的一个为1时，则其他为0，且L对应于式(II)的自由基
-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)
“a”和“b”相同或不同，且为0或1；“c”包含1～10；
R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由-O-、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
P和Q是相同或者不同的双自由基，前提是“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0，则P和Q具有与R2自由基不同的含义，所述P和Q双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地，
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
当“a”和“b”均为1时，则P和Q选自由-S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X1和X3双自由基；或者可选择地，通过X1和X5双自由基；或者可选择地，通过X2和X4双自由基；或者可选择地，通过X3和X6双自由基与如式(I)所示的肽序列的主链结合；
所述X双自由基与具有相同或者不同含义且如式(III)所示的L双自由基结合；
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与式(III)的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且不与所述的“L”双自由基结合的如式(I)所示的主链肽序列的其他X双自由基是相同或不同的且代表氨基酸；
或者，可选择地，
当m、n、p和q为0，则X1～X6相同或不同，并代表氨基酸，前提是自由基X1～X6中的至少三个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
其中：
所述的(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基是非取代的或取代的，
“取代的(C1-C10)烷基”是指所述的(C1-C10)烷基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；
“取代的(C2-C10)烯基”是指所述的(C2-C10)烯基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
“取代的(C2-C10)炔基”是指所述的(C2-C10)炔基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组。
本发明人发现，位置X1～X6和“L”双自由基(如果存在)负责赋予抗癌活性。但是，本发明人还发现X1～X6可以赋予高肿瘤细胞特异性和敏感性。
如下所述，本发明的所示肽具有高度特异性，能够将癌细胞与正常细胞区分开来。在这方面，下表5显示，当在JB健康细胞中测试本发明的肽时，EC50值显著高于在肿瘤细胞中测试时的EC50值。这些实验数据支持本发明的肽对肿瘤细胞的高度特异性，但也支持肿瘤细胞对本发明的肽高度敏感的事实。也就是说，当给予非常少量的肽时，其实现了肿瘤细胞生长的强烈抑制作用：在健康细胞中实现相同抑制作用所需的肽量高于肿瘤细胞。
此外，与现有技术中已公开的抗癌产品相比，本发明的肽具有显著更高的抗癌活性(下表5)。
由这些数据可以得出结论，本发明的式(I)的肽适合作为癌症治疗剂。
野生型序列Asn Glu Leu Lys Arg Ser Phe Phe Ala Leu Arg Asp Gln(SEQ IDNO：18也称为“L10”)是无活性的。本发明人发现，当在SEQ ID NO：18的N-末端区域添加序列(a)Gln-Arg-Arg或(b)Arg-Gln-Arg-Arg(SEQ ID NO：20)，并制备了“订书钉基团”(staple)和突变时，则野生型肽成为非常活跃的抗癌剂。如下所示，当在野生型序列(SEQ ID NO：4，也称为“S13”)中仅制备订书钉基团时，未检测到活性。本发明人还发现显著的抗癌作用不仅是由于序列Gln-Arg-Arg或SEQ ID NO：20以及突变的引入，因为如下所示：(a)当仅将序列SEQ ID NO：20加入到野生型序列的N-末端，得到的序列SEQ ID NO：33的肽是无活性的；(b)当将SEQ ID NO：20加入到N-末端，且野生型序列带有一个或两个突变时，所得到的具有序列SEQ ID NO：19的肽(也称为“L12”)和SEQ ID NO：32(也称为“L13”)也分别是无活性的。因此，本申请提供的数据支持以下事实：在N-末端区域引入序列，在野生型序列SEQ ID NO：18中引入一个订书钉基团或一个或多个突变赋予所得肽(SEQ ID NO：2)协同抗癌活性并将无活性肽转变为有效的抗癌肽。
因此，式(I)的肽或其药学上可接受的盐或其活性代谢物也是本发明第一方面的一部分，其中“j”为1，m、n、p和q为1，且其他为0(即：所述肽包括一个订书钉基团，且其中：不结合“L”双自由基的一个或多个X自由基选自由以下构成的群组：X1代表谷氨酸以外的氨基酸，X2代表赖氨酸以外的氨基酸，X3代表丝氨酸以外的氨基酸，X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸，且其如式(Ibis4)所示。
本发明的第二方面提供了一种包括如式(IV)：
所示的序列的肽或其药学上可接受的盐，其中：
“t”和“u”为0或1，“e”和“f”包括0～10，且Z包括1～10；且
其中，当“t”和“u”中的一个为1时，则另一个为0，且L对应于式(II)的双自由基
-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)
“a”和“b”相同或不同，且为0或1；“c”包括1～10；
R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由O、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
当“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0，则P和Q具有与R2自由基不同的含义，所述P和Q双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地：
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；或者，可选择地，
当“a”和“b”均为1时，则P和Q选自由S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X7和X9双自由基，或者，可选择地通过X10和X12双自由基与式(IV)的肽序列的主链结合；
与L双自由基结合的所述X双自由基具有相同或者不同含义且为如式(III)所示；
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与式(III)的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且不与所述的“L”双自由基结合的如式(I)所示的主链肽序列的其他X双自由基是相同或不同的，并且代表氨基酸；
或者，可选择地，
当“t”和“u”为0，则X7～X12相同或不同，且代表氨基酸，前提是自由基X7～X12中的至少三个选自由以下构成的组：
X7代表缬氨酸以外的氨基酸、
X8代表亮氨酸以外的氨基酸、
X9代表苏氨酸以外的氨基酸，
以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸；
其中：
所述的(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基是非取代的或取代的，
“取代的(C1-C10)烷基”是指所述的(C1-C10)烷基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；
“取代的(C2-C10)烯基”是指所述的(C2-C10)烯基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
“取代的(C2-C10)炔基”是指所述的(C2-C10)炔基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组。
本发明人发现，位置X7～X10和“L”双自由基(如果存在)负责赋予抗癌活性。但是，本发明人还发现X7～X10可以赋予高肿瘤细胞特异性和敏感性。
如下所述，本发明的肽具有高度特异性，能够将癌细胞与正常细胞区分开来。在这方面，下表6显示，当在JB健康细胞中测试本发明的肽时，EC50值显著高于在肿瘤细胞中测试时的EC50值。这些实验数据支持本发明的肽对肿瘤细胞的高度特异性，但也支持肿瘤细胞对本发明的肽高度敏感的事实。也就是说，当给予非常少量的肽时，实现了肿瘤细胞生长的强烈抑制作用：在健康细胞中实现相同抑制作用所需的肽量高于肿瘤细胞。
此外，与现有技术中已公开的抗癌产品相比，本发明的肽具有显著更高的抗癌活性(下表6)。
此外，由表11中提供的数据得出结论：本发明的肽在血浆中具有适当的半衰期。
由这些数据可以得出结论，本发明的如式(IV)所示的肽适合作为癌症治疗剂。
式(IVbis3)的肽或其药学上可接受的盐也是本发明第二方面的一部分，其中“t”为1，“u”为0，X8代表亮氨酸，X10且代表丙氨酸:
如下所示，野生型序列(SEQ ID NO：21＝Pro-Lys-Val-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Thr-Ala-Tyr-Ile，也称为“L14a”)没有活性。然而，本发明人惊奇地发现，当在N-末端添加Ala残基、在式(IVbis3)所示的特定位置添加订书钉基团“L”且在C末端添加两个额外的氨基酸残基时，可以使肽作为抗癌剂并具有活性。这是第一次提供实验数据，表明通过在第三和第十氨基酸之间添加订书钉基团可以使序列SEQ ID NO：21具有活性。
本发明的第四方面为如式(VIII)所示的肽或者其药学上可接受的盐：
其中：
“e”和“f”为1，且Z包括1～10；
且L对应于式(II)的自由基
-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)
“a”和“b”相同或不同，且为0或1；“c”包括1～10；
R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由O、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
当“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0，则P和Q具有与R2自由基不同的含义，所述P和Q双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地：
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
或者，可选择地，
当“a”和“b”为1时，则P和Q选自由S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X8和X13双自由基与如式(IV)所示的肽序列的主链结合，
X8和X13具有相同或者不同含义且如式(III)所示：
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与如式(III)所示的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
X7代表缬氨酸以外的氨基酸；
X9代表苏氨酸以外的氨基酸；且
X11和X12代表任何氨基酸。
在另一方面，本发明提供了由本发明的任何肽(第一或第二方面以及式(VIII)的肽)水解产生的代谢物。
本发明的所述代谢物在本发明的肽的C末端区域缺少1至3个氨基酸，在N末端区域缺少1个氨基酸。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的肽的蛋白质融合体。
在第三方面，本发明提供兽医用或药学组合物，其包含治疗有效量的本发明第一或第二方面所定义的肽或其药学上可接受的盐、或如式(VIII)所示的肽或其药学上可接受的盐、或本发明的任何肽或本发明的融合蛋白的代谢物，以及可接受的兽医用或药物赋形剂和/或载体。
在第四方面，本发明提供如本发明第一或第二方面所定义的肽或其药学上可接受的盐、以及如式(VIII)所示的肽或其药用盐、或本发明的肽或本发明的融合蛋白任何代谢物用作药物。该方面可以可选择地表述为使用如本发明第一或第二方面、或如式(VIII)所定义的肽或其药学上可接受的盐、或本发明肽的代谢物、或本发明的融合蛋白在制备用于治疗疾病的药物中的用途。该方面还可以可选择地表述为用于治疗疾病的方法，所述方法包括对需要其的受试者施用有效治疗量的本发明第一或第二方面、或如式(VIII)所定义的肽或其药用盐、或者本发明的肽或融合蛋白的代谢物。
在第五方面，本发明提供如本发明第一或第二方面、或如式(VIII)所定义的肽或其药学上可接受的盐、或本发明的代谢物，或融合蛋白用于治疗癌症。该方面可以可选择地表述为如本发明第一或第二方面所定义的肽或其药用盐或如式(VIII)所示的肽或其药用盐，或本发明的代谢物，本发明的融合蛋白在制备用于治疗癌症的药物中的应用。该方面还可以选择性地表述为治疗癌症的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效治疗量的本发明第一或第二方面、或如式(VIII)所定义的肽或其药学上可接受的盐、或本发明的代谢物，或本发明的融合蛋白。
附图简要说明
图1展示了条形图，其中在用本发明的两种肽(所谓的“S04”和“S09”)处理后，在MM.1S细胞中的半胱天冬酶(caspase)3-7活化测定后提供荧光数据。将荧光量与未处理细胞中检测到的荧光量(对照)进行比较。报告的p值显示针对这些值之间的显著差异计算的t检验的结果。
本发明详述
除非另有说明，否则本申请中使用的所有术语应以其在本领域已知的普通含义理解。除非另有明确规定的定义提供了更宽泛的定义，本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在统一地应用于说明书和权利要求书中。
出于本发明的目的，给出的任何范围包括所述范围的下端点和上端点。
本发明提供了包含如上所述的式(I)或(IV)的序列的肽。
如本发明所用，术语“药学上可接受的盐”指的是在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐以及戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属和铵。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语(C1-C10)烷基是指具有1～10个碳原子的饱和直链或支链烷基链。说明性的非限制性实例是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
术语(C1-C20)烷基是指具有1～20个碳原子的饱和直链或支链烷基链。
术语(C2-C10)烯基是指含有2～10个碳原子且还含有一个或多个双键的饱和直链或支链烷基链。说明性的非限制性实例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语(C2-C10)炔基是指含有2～20个碳原子且还含有一个或多个三键的饱和直链或支链烷基链。实例包括，尤其是乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基、4-戊炔基和1-己炔基。
术语(C1-C10)卤代烷基是指使用一个或多个，优选1～6个相同或者不同的卤原子取代(C1-C10)烷基中的一个或多个氢原子得到的基团。实例包括，尤其是三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基，1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。
术语“卤素”是指元素周期表中由五个化学相关元素组成的组：氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)。
术语“氨基酸”是指包含氨基和羧基的分子。除非另有明确说明，否则所述氨基酸可具有L-或D-构型。氨基酸可以通过侧链基团分类。基本上有四种由不同侧链确定的不同类别的氨基酸：(1)非极性，(2)极性和中性(不带电荷的极性)，(3)酸性和极性(下文中也称为“酸”或“酸性”氨基酸)，(4)碱性和极性(下文也称为“碱性”氨基酸)。
非极性氨基酸具有侧链，其为烃烷基(烷烃支链)或芳香族(苯环)或杂芳族(例如吲哚环)。常见的非极性氨基酸的说明性非限制性实例是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp、Gly、Phe和Met。
极性中性氨基酸的侧链在中性pH下具有极性但不带电荷的基团(例如羟基、酰胺或硫醇基团)。极性中性氨基酸的说明性非限制性实例是Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn和Gln。
在某些实施方案中，氨基酸是α氨基酸。合适的氨基酸包括但不限于天然α-氨基酸，例如20种常见天然存在的α-氨基酸的L-异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；天然β-氨基酸(例如β-丙氨酸)；和非天然氨基酸。
表1
表1(继续)
表2非天然氨基酸
Aad 2-氨基己二酸
bAad 3-氨基己二酸
bAla β-丙氨酸,β-氨基丙酸
Abu 2-氨基丁酸
4Abu 4-氨基丁酸，哌啶酸
Acp 6-氨基己酸
Ahe 2-氨基庚酸
Aib 2-氨基异丁酸
bAib 3-氨基异丁酸
Apm 2-氨基庚二酸
Dbu 2,4-二氨基丁酸
Des 锁链素
Dpm 2,2'-二氨基庚二酸
Dpr 2,3-二氨基丙酸
EtGly N-乙基甘氨酸
EtAsn N-乙基天冬酰胺
Hyl 羟赖氨酸
aHyl 异体羟赖氨酸
3Hyp 3-羟脯氨酸
4Hyp 4-羟脯氨酸
Ide 异锁链素
aIle 别异亮氨酸
MeGly N-甲基甘氨酸、肌氨酸
MeIle N-甲基异亮氨酸
MeLys 6-N甲基赖氨酸
MeVal N-甲基缬氨酸
Nva 正缬氨酸
Nle 正亮氨酸
Orn 鸟氨酸
用于构建本发明肽的氨基酸可以通过有机合成制备，或通过其他途径获得，例如，从天然来源降解或分离。
有许多已知的非天然氨基酸，其中任何一种都可包括在本发明的肽中(其中一些列于上表2中)。非天然氨基酸的一些实例是4-羟基脯氨酸、锁链素、γ-氨基丁酸、β-氰基丙氨酸、正缬氨酸、4-(E)-丁烯基-4(R)-甲基-N-甲基-L-苏氨酸、N-甲基-L-亮氨酸、1-氨基-环丙烷羧酸、1-氨基-2-苯基-环丙烷羧酸、1-氨基-环丁烷羧酸、4-氨基-环戊烯羧酸、3-氨基-环己烷羧酸、4-哌啶乙酸、4-氨基-1-甲基吡咯-2-羧酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基庚二酸、4-(氨甲基)苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻位、间位和对位取代(例如，被-C(＝O)C6H5、-CF3、-CN、-卤代、-NO2、-CH3取代)的苯丙氨酸、双取代的苯丙氨酸、取代的酪氨酸(例如，进一步被-C(＝O)C6H5、-CF3、-CN、-卤代、-NO2、-CH3取代)和抑胃酶氨酸。另外，适用于本发明的所述氨基酸可以衍生为，举几个例子，包括羟基化、磷酸化、磺化、酰化，脂化和糖基化的氨基酸残基。
本申请所用的术语“已知的”环系统是指化学上是可行的环系统，并且是本领域已知的，因此旨在排除那些化学上不可能的环系统。
根据本发明，当所述环系统由“分离的”环形成时，指的是所述的环系统由两个、三个或四个环形成，并且所述环通过键从一个环的原子结合到另一个环的原子。术语“分离的”还包括所述环系统仅具有一个环的实施例。已知的、由一个环组成的环系统的说明性非限制性实例是衍生自以下的那些：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、苯基和环庚烯基。
根据本发明，当所述环系统具有“完全稠合”的环时，指的是所述的环系统由两个、三个或四个环形成，其中两个相邻的环共用两个或多个原子。说明性的非限制性实例为1,2,3,4-四氢萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或菲基。
根据本发明，当所述环系统“部分稠合”时，指的是所述的环系统由三个或四个环形成，其中至少两个所述环完全稠合(即两个相邻的环共用两个或多个原子)，且剩余的环通过键从一个环的原子结合到另一个稠合的环的原子。
在本发明第一方面的一个实施方案中，所述的肽或其药学上可接受的盐中的v为1。
在本发明第一方面的另一实施方案中，所述的肽或药学上可接受的盐是这样一种，其中当v为1时，则：(a)所述肽的C末端基团对应–C(O)R15，其中R15为选自由-OR16、-NR17R18、O(C1-C20)烷基C(O)OR19、O(C1-C20)烷基C(O)R20、-O(C1-C20)烷基OR21以及-O(C1-C20)C(O)NR22R23构成的群组的自由基，或聚合物，例如多元醇，如聚乙二醇(PEG)，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23自由基选自由以氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基和包含3-14个碳原子的已知环系统组成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且(b)所述的N端基团选自-NR24R25、-NHC(O)R26和N-荧光团部分，其中，R24和R25独立地选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且R26为选自OR27、-(C1-C20)烷基C(O)OR28、-(C1-C20)烷基C(O)R29、-(C1-C20)烷基OR30和-O(C1-C20)CONR31R32的自由基，其中R27～R32为独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是单独的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。
在一个实施方案中，所述的C-末端基团为-COOH，且所述的N-末端基团为-NH2。在另一实施方案中，所述的C-末端基团为–CO-NH2，且所述的N-末端基团为–NHC(O)R26，R26如上所定义。在另一实施方案中，所述的C-末端基团为–CO-NH2，且所述的N-末端基团为–NHC(O)R26，R26为自由基-(C1-C20)烷基C(O)OR28。在另一实施方案中，所述的C-末端基团为–CO-NH2，且所述的N-末端基团为–NHC(O)R26，R26为自由基-(CH2)2C(O)OH(即琥珀酰基)。在一个实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-COOH，且所述的N-末端基团为-NH2。在另一实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-CO-NH2，且所述的N-末端基团为-NHC(O)R26，R26为如上所定义。在另一实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-CO-NH2，且所述的N-末端基团为NHC(O)R26，R26为自由基-(C1-C20)烷基C(O)OR28。在另一实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-CO-NH2，且所述的N-末端基团为NHC(O)R26，R26为自由基-(CH2)2C(O)OH(即琥珀酰基)。
因此，也作为本发明的一部分，本申请以下任何实施方案中的肽也具有游离氨基和/或羧基端基团，或可以如以上详细解释的那样对其进行衍生化。
在本发明第一方面的另一实施方案中，所述肽或所述药学上可接受的盐中的j为1且如式(Ibis1)所示：
在本发明第一方面的另一实施方案中，v和j为1，因此本发明第一方面的肽如式(Ibis2)所示：
在本发明第一方面的另一实施方案中，v和j为1，因此本发明第一方面的肽如式(Ibis3)所示：
在以上或者以下针对如式(I)的所示肽或其药学上可接受的盐所提供的所有实施方案也适用于如式(Ibis1)、(Ibis2)和(Ibis3)所示的那些。
在本发明第一方面的另一实施方案中，如式(I)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的“m”、“n”、“p”和“q”中的一个为1，且其他的为0，L和自由基X1～X6如以上或者以下所定义。
如上所述，本发明人惊奇地发现(1)在N-末端添加选自(a)Gln-Arg-Arg或(b)SEQID NO：20的序列，(2)使用另一个氨基酸改变一个氨基酸，和(3)加入L双自由基(订书钉基团)后，无活性的野生型序列SEQ ID NO：18成为效果显著的抗癌肽。
鉴于上述，在本发明第一方面的优选实施方案中，如式(I)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中的“m”、“n”和“q”中的一个为1。在本发明第一方面的另一实施方案中，如式(I)所示的所述肽或药物盐中的“m”、“n”、“p”和“q”中的一个为1，且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
以这种方式，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，当“m”为1时，不与所述肽的所述主链结合的X的双自由基是X2、X4、X5和X6，它们中的至少一个选自以下的组：X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。可选择地，在具有如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，当“n”为1时，不与所述肽的所述主链结合的X的双自由基是X1、X2、X4和X5，它们中的至少一个选自以下的组：X1代表谷氨酸以外的氨基酸、X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，以及X5代表丙氨酸以外的氨基酸。可选择地，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，当“p”为1时，不与所述肽的所述主链结合的X的双自由基是X1、X3、X5和X6，它们中的至少一个选自以下的组：X1代表谷氨酸以外的氨基酸、X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表除谷氨酰胺以外的氨基酸。可选择地，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，当“q”为1时，不与所述肽的所述主链结合的X的双自由基是X2、X3、X4和X6，它们中的至少一个选自以下的组：X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表谷氨酰胺以外氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，如式(I)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“m”、“n”和“q”中的一个为1。在本发明第一方面的另一实施方案中，如式(I)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“m”、“n”和“q”中的一个为1，且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为D-氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表D-谷氨酸以外的D-氨基酸，
X2代表D-赖氨酸以外的D-氨基酸，
X3代表D-丝氨酸以外的D-氨基酸，
X4代表D-苯丙氨酸以外的D-氨基酸，
X5代表D-丙氨酸以外的D-氨基酸，以及
X6代表D-谷氨酰胺以外的D-氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”中的一个为0。在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0。在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“c”由1～6组成。在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“c”为1。在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
且“c”为1。
在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于如式(II)所示的双自由基，其中P和Q相同或者不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的另一实施方案中，L对应于如式(II)所示的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
且P和Q相同或者不同，且代表(C1-C10)烷基。
在本发明第一方面的另一实施方案中，R2是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，R2为乙烯。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，且R2为乙烯。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或者不同，代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或者不同，代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或者不同，且代表(C1-C10)烷基；且
R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，R2为(C2-C10)烯基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，R2为乙烯；且当不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于如式(II)所示的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在具有式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯；且当所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或者不同，且代表(C1-C10)烷基；
R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，代表(C1-C10)烷基；
R2为(C2-C10)烯基；且
且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，代表(C1-C10)烷基；
R2为乙烯；且
且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，R2为(C2-C10)烯基；不结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1，R2为乙烯；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2乙烯；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基；
结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，代表(C1-C10)烷基；
R2为乙烯；
结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不结合于所述的“L”双自由基的如式(I)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：
“n”为1，且“m”、“p”和“q”为0；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，且
X1、X2和X5代表任何氨基酸；或者，可选择地，
“q”为1，且“m”、“n”和“p”为0；
X3代表丝氨酸以外的氨基酸；且
X2、X4和X6代表任何氨基酸；或者，可选择地，
“q”为1，且“n”、“m”和“p”为0；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸；且
X2、X3和X6代表任何氨基酸；或者，可选择地，
“q”为1，且“n”、“m”和“p”为0；
X3代表丝氨酸以外的氨基酸；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，且
X2和X6代表任何氨基酸。
在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，且“n”、“p”和“q”为0。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，且“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，且“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的一个实施方案中，“m”为1，且“n”、“p”和“q”为0；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，且“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1；R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，且“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在本发明第一方面的另一实施方案中，“m”为1，“n”、“p”和“q”为0；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；且“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，“m”为1，“n”、“p”和“q”为0；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；且“c”为1；R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1，“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在以上或以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案中，“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X1和X3相同。
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X1和X3相同；且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X1和X3相同；且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X1和X3相同；且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表甲基自由基：
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X2、X4、X5和X6为氨基酸，前提是X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，且X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸。在以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一个实施方案种，其中：“m”为1，并且“n”、“p”和“q”为0，X4为丙氨酸。在一个实施方案中，如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐，其如式(I1)(以下称为SEQ ID NO:1或“S02”)所示：
在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基，所述自由基为取代的或者非取代的。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或者不同，并代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的另一实施方案中，“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1；“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基，所述自由基为取代的或者非取代的。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q代表(C1-C10)烷基，且R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或者不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”为1；“n”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或者不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1；“m”、“p”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或者以下提供的任何实施方案结合，在其中的如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，且L对应于如式(VII)所示
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-(VII)
其中x和y相同或者不同，且为选自1～10的整数。
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X3和X6相同。在一个所述方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X3和X6相同且对应于式(III)的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X3和X6相同，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X3和X6相同，其中R11代表甲基自由基：
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X1、X2、X4和X5为氨基酸，前提是X1代表谷氨酰胺以外的氨基酸、X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、且X5代表丙氨酸以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任一实施方案结合，在所述肽或药学上可接受的盐中“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X4代表D-苯丙氨酸以外的D-氨基酸。
如以下所显示，当第12位的天然氨基酸苯丙氨酸被具有直链烃侧链如丙氨酸的另一种非极性氨基酸取代时，野生型序列会发生令人惊讶的抗癌“活化”。对于具有直链烃侧链的其他非极性氨基酸，可以预期相同的令人惊讶的效果。因此，在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或者以下提供的任一实施方案结合，X4代表选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸的氨基酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或者以下提供的任一实施方案结合，“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0；X4代表选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸的氨基酸，X3和X6相同。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X4代表丙氨酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“n”为1，并且“m”、“p”和“q”为0，X1为酸性氨基酸；X2代表碱性氨基酸；X4代表选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸的氨基酸；X5代表非极性氨基酸；且X3和X6相同。
在另一个实施方案中，如式(I)所示的所述肽为如式(I2)、(I3)或者(I4)[以下分别称为SEQ ID NO:2(或“S04”)、3(或“S12”)和4(或“S13”)]所示的肽：
SEQ ID NO:2
SEQ ID NO:3
SEQ ID NO:4
在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的一个实施方案中，“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在本发明第一方面的另一个实施方案中，“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或者不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；且R2为乙烯。本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“p”为1；“m”、“n”和“q”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或者不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“p”为1，并且“m”、“n”和“q”为0，X2和X4相同。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“p”为1，X2和X4相同且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“p”为1，并且“m”、“n”和“q”为0，X2和X4相同且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“p”为1，并且“m”、“n”和“q”为0，X2和X4相同且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表甲基自由基。
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中：“p”为1，并且“m”、“n”和“q”为0，X1、X3、X5和X6为氨基酸，前提是X1代表谷氨酸以外的氨基酸、X3代表苯丙氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，且X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，如式(I)所示的所述肽为如式(I5)(以下称为SEQ ID NO:5或“S01”)所示的肽:
SEQ ID NO:5
在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，并且“m”、“n”和“p”为0。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，并且“m”、“n”和“p”为0；L对应于如式(II)所示的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，并且“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C1-C10)炔基自由基，实施的自由基为取代的或非取代的。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第一方面的一个实施方案中，“q”为1，并且“m”、“n”和“p”为0；且R2为选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，并且“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的一个实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，并且“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在本发明第一方面的另一实施方案中，“q”为1，“m”、“n”和“p”为0；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基，所述自由基为取代的或者非取代的。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”是1；R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q代表(C1-C10)烷基；且R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基，所述自由基为取代的或非取代的。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1；“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同且代表(C1-C10)烷基；R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同且代表(C1-C10)烷基；R2为(C2-C10)烯基。在本发明第一方面的另一实施方案中，“q”为1，“m”、“n”和“p”为0；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，“m”、“n”和“p”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同且代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同且代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或者以下提供的任何实施方案组合，在其中的如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“q”为1，“m”、“n”和“p”为0；且L对应于式(VII)
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-(VII)
其中，x和y相同或不同，且为选自1～10的整数。
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X1和X5相同。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X1和X5相同且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X1和X5相同且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X1和X5相同且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表甲基自由基：
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X2、X3、X4和X6为氨基酸，前提是X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、且X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，且“m”、“n”和“p”为0，X2、X3、X4和X6为氨基酸，前提是X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、且X2和X6可以为上述定义的任何氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，且“m”、“n”和“p”为0，X3为丝氨酸以外的D-氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，且“m”、“n”和“p”为0，X3为丙氨酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X4为苯丙氨酸以外的D-氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X3代表非极性氨基酸，且X4代表选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸的非极性氨基酸。在另一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X3和X4相同。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，且“m”、“n”和“p”为0，X4为丙氨酸。在另一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X3和X4代表丙氨酸。在另一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“q”为1，X2为碱性氨基酸，且X6为酸性氨基酸。
在另一实施方案中，如式(I)所示的所述肽为如式(I6)(以下也称为SEQ ID NO:6或“S03”)所示的肽：
SEQ ID NO:6
在另一实施方案中，本发明提供以下衍生自序列SEQ ID NO:6(“S03”)的代谢物：
S311(SEQ ID NO:29)：
S312(SEQ ID NO:30)：
S313(SEQ ID NO:31)：
如以下所显示，这些代谢物显示出抗癌活性。
在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X1～X6为氨基酸，前提是X1～X6中的至少三个选自：X1代表谷氨酸以外的氨基酸、X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q””为0，且X1～X6中的三个自由基选自：X1代表谷氨酸以外的氨基酸、X2代表赖氨酸以外的氨基酸、X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X3代表丝氨酸以外的氨基酸、X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X3代表丝氨酸以外的氨基酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X3代表丝氨酸以外的D-氨基酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X3为亮氨酸。在本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X5代表丙氨酸以外的D-氨基酸。本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X5为苏氨酸。本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X6代表谷氨酰胺以外的D-氨基酸。本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，在如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)的所述肽或其药学上可接受的盐中：“m”、“n”、“p”和“q”为0，且X6为异亮氨酸。本发明第一方面的另一实施方案中，任选地与以上或以下针对m、n、p和q等于0所提供的任何实施方案组合，其中的如式(I)、(Ibis1)、(Ibis2)或(Ibis3)所示的所述肽或其药学上可接受的盐如式(I7)(以下也称为SEQ ID NO:7或“L05”)所示：
HO(O)C-(CH2)2-C(O)NH-Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Leu Phe PheThr Leu Arg Asp Ile-NH2
在这个肽中，在N端(即精氨酸)的残基的氨基对应于-NH-琥珀酰基，在C端(即异亮氨酸)的残基的羧基对应于酰胺，-CO-NH2。
在本发明的第二方面，本发明提供一种如式(IV)所示的肽或其药学上可接受的盐。
在本发明第二方面的一个实施方案中，z为1，且所述的肽或其药学上可接受的盐如式(IV)所示。
在本发明第二方面的一个实施方案中，z为1，且所述的肽或其药学上可接受的盐如式(IVbis1)所示：
在本发明第二方面的另一实施方案中，z为1，且所述的肽或其药学上可接受的盐如式(IVbis2)所示：
在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或药学上可接受的盐中，当v为1时，则：(a)所述肽的所述C端基团对应–C(O)R15，其中R15为选自由-OR16、-NR17R18、-O(C1-C20)烷基C(O)OR19、-O(C1-C20)烷基C(O)R20、-O(C1-C20)烷基OR21、-O(C1-C20)C(O)NR22R23构成的群组的自由基，或聚合物，例如多元醇，如聚乙二醇(PEG)，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23自由基选自由以氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3-14个碳原子的已知环系统组成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且(b)所述的N端基团选自-NR24R25、-NHC(O)R26和N-荧光团部分，其中，R24和R25独立地选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且R26为选自OR27、-(C1-C20)烷基C(O)OR28、-(C1-C20)烷基C(O)R29、-(C1-C20)烷基OR30和-O(C1-C20)CONR31R32的自由基，其中R27～R32为独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。
在本发明第二方面的一个实施方案中，所述的C-末端基团为-COOH，且所述的N-末端基团为-NH2。在另一实施方案中，所述的C-末端基团为–CO-NH2，且所述的N-末端基团为–NHC(O)R26，R26如上所定义。在另一实施方案中，所述的C-末端基团为–CO-NH2，且所述的N-末端基团为–NHC(O)R26，R26为自由基-(C1-C20)烷基C(O)OR28。在另一实施方案中，所述的C-末端基团为–CO-NH2，且所述的N-末端基团为–NHC(O)R26，R26为自由基-(CH2)2C(O)OH(即琥珀酰基)。在一个实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-COOH，且所述的N-末端基团为-NH2。在另一实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-CO-NH2，且所述的N-末端基团为-NHC(O)R26，R26为如上所定义。在另一实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-CO-NH2，且所述的N-末端基团为NHC(O)R26，R26为自由基-(C1-C20)烷基C(O)OR28。在另一实施方案中，v为1，所述的C-末端基团为-CO-NH2，且所述的N-末端基团为NHC(O)R26，R26为自由基-(CH2)2C(O)OH(即琥珀酰基)。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”和“u”为1。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”和“u”为1，且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)或(IVbis)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少三个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
以这种方式，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，当“t”为1且“u”为0时，不与所述肽的所述主链结合的X的双自由基为X8、X10、X11和X12，X8和X10中的至少一个选自：X8代表亮氨酸以外的氨基酸，X10代表丙氨酸以外的氨基酸。可选择地，如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，当“u”为1且“t”为0时，不与所述肽的所述主链结合的X的双自由基为X7、X8、X9和X11，X7、X8和X9中的至少一个选自由以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”和“u”为1。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”和“u”为1，且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为D-氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少三个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的一个实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”或“b”为0。在本发明第二方面的另一实施方案中，“a”和“b”为0。在本发明第二方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“c”包括1～6。在本发明第二方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中“c”为1。在本发明第二方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；且
“c”为1。
在本发明第二方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。在本发明第二方面的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；且
P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。
在本发明第二方面的另一实施方案中，R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组。在本发明第二方面的另一实施方案中，R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，R2为乙烯。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”“b”为0，“c”为1；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0，“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0，“c”为1；且R2为乙烯。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；R2为(C2-C10)烯基；且当所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸时，不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；R2为乙烯；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；R2为(C2-C10)烯基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基，R2为乙烯；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；
R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；
R2为(C2-C10)烯基；且
不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；
R2为乙烯；且
不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；R2为(C2-C10)烯基；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；R2为乙烯；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；R2为(C2-C10)烯基；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；R2为乙烯；结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；
R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；
R2为(C2-C10)烯基；
结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的双自由基，其中：
“a”和“b”为0；
“c”为1；
P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；
R2为乙烯；
结合于所述“L”双自由基的所述X双自由基为如式(III)所示的化合物，其中R11为(C1-C10)烷基；且不与所述的“L”双自由基结合、如式(IV)所示的主链肽序列的所述的X双自由基为氨基酸，前提是所述X双自由基中的至少一个选自以下构成的群组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述肽或其药学上可接受的盐中，“e”和“f”为1。
在本发明第二方面的一个实施方案中，在所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，且“u”为0。在本发明第二方面的另一实施方案中，所述肽或其药学上可接受的盐如式(IVbis3)所示：
在本发明第二方面的另一实施方案中，所述肽或其药学上可接受的盐如式(IVbis4)所示：
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，且“e”和“f”为1。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，且L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，“e”和“f”为0，且L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，且L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基为取代的或非取代的。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，且L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，“e”和“f”为1，且L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基自由基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，“e”和“f”为1，且L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1，“u”为0，“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；且P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为0；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；且“e”和“f”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。
在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；L对应于式(II)的双自由基其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；L对应于式(II)的双自由基其中：P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基其中：P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；L对应于式(II)的双自由基其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；L对应于式(II)的双自由基其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烯基；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烯基；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烯基；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烯基；且R2为乙烯。本发明第二方面的另一实施方案中，在如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)的所述肽或其药学上可接受的盐中，“t”为1；“u”为0；“e”和“f”为1；且“L”双自由基如式(VII)所示：
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-
其中x和y相同或不同，且为选自1～10的整数。
在以上或以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任一实施例中，“t”为1，“u”为0，X7和X9可以是相同的。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1；且“u”为0；X7和X9可以是相同的。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0；X7和X9可以是相同的，且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0；X7和X9可以是相同的，且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0；X7和X9可以是相同的，且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表甲基自由基：
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，当X8和X10中的至少一个选自：X8代表亮氨酸以外的氨基酸，X10代表丙氨酸以外的氨基酸时，X8、X10、X11和X12为氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，当X8代表亮氨酸以外的氨基酸时，X8、X10、X11和X12为氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，X8代表亮氨酸以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，当X8代表亮氨酸以外的D-氨基酸时，X8、X10、X11和X12为氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，且X8代表亮氨酸以外的D-氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)或(IVbis2)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，X8、X10、X11和X12为氨基酸，前提是X8代表D-苯丙氨酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，且X8代表D-苯丙氨酸。
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，“e”为1且X11代表非极性氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)所示的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，“f”为1且X12代表极性氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对如式(IV)、(IVbis1)、(IVbis2)、(IVbis3)或(IVbis4)的所述肽或其药学上可接受的盐所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，“e”和“f”为1，X11代表非极性氨基酸，且X12代表极性氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面所述的肽所提供的任何实施方案组合，其中“t”为1且“u”为0，“e”和“f”为1，X11代表亮氨酸，且X12代表丝氨酸。
在另一个实施方案中，本发明第二方面的所述肽为具有SEQ ID NO:8(以下也称为“S09”)和SEQ ID NO:9的肽(以下也称为“S14”)：
SEQ ID NO:8
SEQ ID NO:9
在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；L对应于如式(II)所示的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1，“e”和“f”为1；L对应于如式(II)所示的双自由基，其中P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；L对应于(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；L对应于(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；L对应于(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；L对应于(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；L对应于(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；L对应于(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；L对应于(II)的双自由基，其中“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；L对应于(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；L对应于(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在本发明第二方面的另一实施方案中，在所述的肽或其药学上可接受的盐中：“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；X10和X12相同。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；且X10和X12相同，并对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；且X10和X12相同，并对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；且X10和X12相同，并对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表甲基自由基：
在一个实施方案中，本发明第二方面的所述肽如式(IV3)(以下也称为SEQ ID NO:10或“S08”)所示：
SEQ ID NO:10
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；且X7、X8、X9、X11和X12为氨基酸，前提是X7、X8和X9中的至少一个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、且X9代表苏氨酸以外的氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”为0；“u”为1；“e”和“f”为1；X7、X8、X9和X11为氨基酸，前提是X7、X8和X9中的至少一个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的D-氨基酸、X8代表亮氨酸以外的D-氨基酸、且X9代表苏氨酸以外的D-氨基酸。
在本发明第二方面的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“t”和“u”为0，X7～X12相同或不同，且代表氨基酸，前提是自由基X7～X10中的至少三个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“t”和“u”为0，“e”和“f”为0，X7～X12相同或不同，且代表氨基酸，前提是自由基X7～X10中的至少三个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“t”和“u”为0，且X7～X12为氨基酸，前提是自由基X7～X10中的三个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“t”和“u”为0，“e”和“f”为0，且X7～X12为氨基酸，前提是自由基X7～X10中的三个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸。在本发明第二方面的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“t”和“u”为0，且X7～X12为氨基酸，其中：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10～X12代表任何氨基酸。在本发明第二方面的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“t”和“u”为0，“e”和“f”为0，且X7～X12为氨基酸，前提是X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表任意氨基酸。
在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”和“u”为0，X7代表缬氨酸以外的D-氨基酸、X8代表亮氨酸以外的D-氨基酸、且X9代表苏氨酸以外的D-氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”和“u”为0，X7为缬氨酸，X8代表亮氨酸以外的D-氨基酸，且X9代表苏氨酸以外的D-氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”和“u”为0，X7为缬氨酸以外的氨基酸，X8代表亮氨酸以外的D-氨基酸，且X9代表苏氨酸以外的D-氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”和“u”为0，X7为缬氨酸以外的氨基酸，X8为苯丙氨酸或丝氨酸，且X9代表苏氨酸以外的氨基酸。在另一实施方案中，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”和“u”为0，X7为缬氨酸以外的氨基酸，X8代表亮氨酸以外的氨基酸，且X9代表苏氨酸以外的D-氨基酸。在本发明的一个方面，任选地与以上或者以下针对本发明第二方面的所述肽提供的任何实施方案结合，其中“t”和“u”为0，X7为缬氨酸以外的氨基酸，X8代表亮氨酸以外的氨基酸，且X9为亮氨酸。
在本发明第二方面的一个实施方案中，所述第二方面的所述肽为如式IV5的肽(以下也称为SEQ ID NO:11或“L15”)：
SEQ ID NO:11Succ-Ala-Pro-Lys-Ile-Val-Ile-Phe-Lys-Lys-Ala-Leu-Ala-Tyr-Ile-NH2。
在这个肽中，在N端(即丙氨酸)的残基的氨基对应于-NH-琥珀酰基，在C端(即异亮氨酸)的残基的羧基对应于酰胺，-CO-NH2。
在另一个方面，本发明提供了一种如式(VIII)所示的肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，“e”和“f”为1。在另一实施方案的如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1。在另一实施方案中，在具有(VIII)的所述肽或其药学上可接受的盐中，L对应于式(II)的自由基，其中：“a”和“b”为0；且“c”为1。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基为取代的或者否非取代的。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1，且L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基自由基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1，且L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0，“c”为1；且P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1，“a”和“b”为0，“c”为1；且P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0，且“c”为1；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0，且“c”为1；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。
在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基，R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基构成的群组。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；R2选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基构成的群组。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为(C2-C10)烯基。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1，R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基，其中：“a”和“b”为0；“c”为1；且R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；L对应于式(II)的双自由基，其中P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所X8X13述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；“a”和“b”为0；“c”为1；P和Q相同或不同，并代表(C1-C10)烷基；且R2为乙烯。在如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，“e”和“f”为1；且“L”双自由基如式(VII)所示：
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-
其中x和y相同或不同，且为选自1～10的整数。
在以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽提供的任一实施方案中，X8和X13可以是相同的。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽提供的任一实施方案结合，X8和X13是相同的。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐提供的任一实施方案结合，X8和X13是相同的，且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐提供的任一实施方案结合，X8和X13是相同的，且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表(C1-C10)烷基或被一个或多个卤素自由基取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐提供的任一实施方案结合，X8和X13是相同的，且对应于如式(III)所示的化合物，其中R11代表甲基自由基：
在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐提供的任一实施方案结合，X7为缬氨酸以外的非极性氨基酸。在另一个实施方案中，X7为异亮氨酸。
在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽或其药学上可接受的盐提供的任一实施方案结合，X9为苏氨酸以外的非极性氨基酸。在另一个实施方案中，X9为亮氨酸。
在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽提供的任一实施方案结合，“e”为1，且X11代表非极性氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽提供的任一实施方案结合，“f”为1，且X12代表极性中性氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽提供的任一实施方案结合，“e”和“f”为1，X11代表非极性氨基酸且X12代表非带电极性氨基酸。在一个实施方案中，任选地与以上或以下针对如式(VIII)所示的所述肽提供的任一实施方案结合，“e”和“f”为1，X11代表亮氨酸且X12代表丝氨酸。
在一个实施方案中，所述的肽或其药学上可接受的盐为如序列SEQ ID NO:28所示的肽或其药学上可接受的盐(以下也称为“S25”)：
在一个实施方案中，如在本发明前述任一方面中所定义的肽或其药学上可接受的盐，或者可选择地为，
一种包含序列SEQ ID NO:12的肽：
Ala-Pro-Lys-Val-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Thr-Ala-Tyr-Ile
或者与SEQ ID NO：12具有至少85％的同一性的其变体或其药学上可接受的盐，其偶联于标签。
在本发明中，术语“同一性”是指当序列最佳对齐时，两个序列中相同的残基或碱基的百分比。如果在最佳对齐中，在第一序列中的一个位置被第二序列中与之相应的位置的相同氨基酸残基或核苷酸占据，则序列表现出相对于该位置的同一性。两个序列之间的同一性水平(或“序列同一性百分比”)被测量为序列共有的相同位置数相对于序列大小的比率(即，序列同一性百分比＝(相同位置的数目)/总位置数)×100)。
用于快速获得最佳对齐并计算两个或更多个序列之间的同一性的许多数学算法是已知的，并且被结合到许多可用的软件程序中。这些程序的实例包括，尤其是，用于氨基酸序列分析的MATCH-BOX、MULTAIN、GCG、FASTA和ROBUST程序等。优选的软件分析程序包括ALIGN、CLUSTAL W和BLAST程序(例如，BLAST 2.1，BL2SEQ及其更新版本)。对于氨基酸序列分析，重量矩阵、例如BLOSUM矩阵(如BLOSUM45、BLOSUM50、BLOSUM62和BLOSUM80矩阵)，Gonnet矩阵或PAM矩阵(如PAM30、PAM70、PAM120、PAM160、PAM250和PAM350矩阵)用于确定同一性。
BLAST程序提供至少两个氨基酸序列的分析，或者通过将所选序列与数据库(例如GenSeq)中的多个序列比对、或者使用BL2SEQ在两个选择的序列之间进行比对。BLAST程序优选地通过低复杂度过滤程序诸如DUST或SEG程序来修改，这些程序优选地被集成到BLAST程序操作中。如果使用空位存在罚分(或空位评分)，则空位存在罚分优选地设定在约-5和-15之间。类似的空位参数可以适当地与其他程序一起使用。BLAST程序及其基础原理进一步描述于，例如Altschul等人的“Basic local alignment search tool”,1990,J.Mol.Biol,v.215,pages 403-410。
对于多序列分析，可以使用CLUSTAL W程序。较佳地，CLUSTAL W程序使用“动态”(相对于“快速”)设置运行。根据序列之间的同一性水平，使用一组可变的BLOSUM矩阵评估氨基酸序列。CLUSTAL W程序和基本操作原理进一步描述于，例如Higgins等人的“CLUSTALV:improved software for multiple sequence alignment”,1992,CABIOS,8(2),pages189-191。
如本申请所用的“标记”是可以通过多种方法包括荧光、电导率、放射性以及大小等检测到的分子或化合物。所述的标签可能本身可以发射信号，例如荧光标记，其在被另一较低的特征波长的光激发之后发射特定波长的光。或者，标记可能本身不发射信号，但可以被发射信号的另一种化合物结合。后一种情况的一个例子是诸如生物素的标记，其本身不发射信号但是当与标记的抗生物素蛋白或链霉亲和素分子结合时可以被检测到。后一种标记的其他实例是与特定受体特异性结合的配体。使可检测标记的受体与配体标记的单位特异性标记结合，以使这些标记可视化。
根据本发明可使用的标记包括但不限于电子自旋共振分子、荧光分子、化学发光分子、放射性同位素、酶底物、酶、生物素分子、抗生物素蛋白分子、电荷转移分子、半导体纳米晶体、半导体纳米粒子、胶体金纳米晶体、配体、微珠、磁珠、顺磁分子、量子点、发色底物、亲和分子、蛋白质、肽、核酸、碳水化合物、半抗原、抗原、抗体、抗体片段和脂质。
可以用膜或电荷耦合装置(CCD)检测放射性同位素，可以通过结合具有荧光、化学发光或酶标签的受体来检测配体，并且可以使用电子或原子力显微镜检测微珠。
可以按照本领域技术人员熟知的常规方案进行标记与肽的偶联。
在一个实施方案中，如在前述任一方面所定义的肽或其药学上可接受的盐，或者可选择地为，
一种包含序列SEQ ID NO:12的肽：
Ala-Pro-Lys-Val-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Thr-Ala-Tyr-Ile
或者与SEQ ID NO：12具有至少85％的同一性的其变体或其药学上可接受的盐，其偶联于细胞穿膜肽。
在本发明中，术语“细胞穿透肽”(cell penetrating peptide，“CPP”)是指促进各种分子货物(从纳米尺寸颗粒到小化学分子和DNA的大片段)的细胞摄取的短肽。所述“货物”通过C端末端或N端末端与肽建立联系，或者通过共价键的化学连接或通过非共价相互作用。所述CPP的功能是将货物输送到细胞中，这一过程通常通过内吞作用发生，将货物输送到输送载体以用于研究和医学。目前的使用受限于CPP介导的货物递送中缺乏细胞特异性以及对其摄取模式的理解不足。CPP通常具有氨基酸组合物，其含有高相对丰度的带正电荷的氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸，或者具有含有极性/带电荷氨基酸和非极性疏水氨基酸的交替模式的序列。这两种类型的结构分别称为聚阳离子或两亲性。第三类CPP是仅含有非极性残基的疏水性肽，具有低的净电荷或具有对细胞摄取至关重要的疏水性氨基酸基团。CPP与本发明提供的肽的偶联可以按照公知的常规方案进行，例如固相合成或溶液选择性加帽(参见Copolovici D.M.et al.,“Cell-Penetrating Peptides:Design,Synthesis,and Applications”,2014,ACS Nano,2014,8(3),pp 1972–1994)。
在一个实施方案中，偶联于CPP的本发明的所述肽选自由以下构成的群组：
SEQ ID NO:13
HO(O)C-(CH2)2C(O)NH-Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Lys Val ValIle Leu Lys Lys Ala Thr Ala Tyr-IleNH2
SEQ ID NO:14
HO(O)C-(CH2)2C(O)NH-Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Lys Ile ValIle Ser Lys Lys Ala Leu Ala Tyr IleNH2
SEQ ID NO:15
HO(O)C-(CH2)2C(O)NH-Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Lys Ile ValIle Phe Lys Lys Ala Leu Ala Tyr IleNH2
SEQ ID NO:16
HO(O)C-(CH2)2C(O)NH-Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg MetLys Trp Lys Lys Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Ala Tyr IleNH2
SEQ ID NO:17
HO(O)C-(CH2)2C(O)NH-Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg MetLys Trp Lys Lys Ala Pro Lys Ile Val Ile Phe Lys Lys Ala Leu Ala Tyr IleNH2。
在这些肽中，在N端(即丙氨酸)的残基的氨基对应于-NH-琥珀酰基，在C端(异亮氨酸)的残基的羧基对应于酰胺，-CO-NH2。
在制备根据本发明的肽的过程中：
(1)当所述肽或其药学上可接受的盐如式(I)所示且“m”、“n”、“p”和“q”为0时，或所述肽或其药学上可接受的盐如式(IV)所示且“t”和“u”为0，所述过程包括通过缩合将一个氨基酸的羧基或C-末端与另一个氨基酸的氨基或N-末端偶联，该偶联反应重复多次，直到获得所需的肽；或者，可选择地，
(2)当所述肽或其药学上可接受的盐如式(I)所示，其中“m”、“n”、“p”和“q”为1，或所述肽或其药学上可接受的盐如式(IV)所示，其中“t“和”u“为1，或如式(VIII)所示，所述的过程包括：
(2.a)通过缩合将所述肽的相应氨基酸与式(Va)化合物和式(Vb)化合物偶联，这些化合物经历随后的环化步骤(因此，有助于产生“L双自由基”)：
其中R11如以上所定义，Z1和Z2选自由–SH、-NHR33、-OH、(C2-C10)烷基-SH、(C1-C10)烷基-OH、(C1-C10)烷基-NHR34、C(＝O)OH、(C1-C10)C(＝O)OH、C(＝O)NHR35、(C1-C10)烷基C(＝O)NHR36、C(＝O)SH和(C1-C10)C(＝O)SH构成的群组，其中R33、R34、R35和R36为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单自由基；以及
(2.b)包括在Z1、Z2自由基和如通式(VI)
S-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-T(VI)
所示的连接子之间的亲核反应的环化步骤，其中：
R1、R2、R3和“c”如以上所限定，“a”和“b”为1，且S和T为相同或不同的自由基，选自由以下构成的群组：卤素、OS(＝O)2R37、OR38、ON(＝O)2、C(＝O)-卤素、C(＝O)-OS(＝O)2R39和C(＝O)-OR40，其中R37、R38、R39和R40为独立地选自由(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基，所述系统包含1～3个环，其中：每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；所述的环是分离的，部分或完全稠合的；形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；或者，可选择地，
(3)当所述肽或其药学上可接受的盐如式(I)所示，其中“m”、“n”、“p”和“q”为1，或所述肽或其药学上可接受的盐如式(IV)所示，其中“t”和“u”为1，所述的过程包括：
(3.a)通过缩合将所述肽的相应氨基酸与式(Va)化合物和式(Vb)化合物偶联，这些化合物经历随后的环化步骤(因此，有助于产生“L双自由基”)：
其中R11如以上所定义，Z1或Z2中一个为(C2-C10)炔基，且另一个为(C2-C10)烷基N3；且
(3.b)包括缩合R12和R’12自由基的环化步骤，所述的缩合通过已知的方案例如Cu(I)介导的Huisgen 1,3-偶极环加成反应(也就是“点击”反应)来产生1,4-取代的1,2,3-三唑桥(参照Kolb H.C.et al.,“The growing impact of click chemistry on drugdiscovery.”,2003,Drug Discov Today,8(24):1128–1137)；或者，可选择地，
(4)当所述肽为如式(I)所示的一种，其中“m”、“n”、“p”和“q”中的一个为1，或者所述肽为如式(IV)所示的一种，其中“t”和“u”为1时，所述的过程包括：
(4.a)通过缩合，将所述肽的相应氨基酸与式(Va)化合物和式(Vb)化合物偶联，这些化合物经历随后的环化步骤(因此，有助于产生“L双自由基”)：
其中R11如以上所定义，Z1和Z2相同或不同，且代表(C2-C10)烯基；且
(4.b)在含有Grubbs(I或II代)催化剂的溶液中进行包括R12和R’12闭环复分解(参见Kim Young-Woo et al.,“Synthesis of all-hydrocarbon stapled a-helicalpeptides by ring-closing olefin metathesis”,Nature Protocols,2011,6(6),p.761-771；Scott J.M.et al.,“Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesisof Rigidified Amino Acids and Peptides”,J.Am.Chem.Soc.,1996,v.118(40),pp9606–9614)的环化步骤。
式(Va)和(Vb)化合物可商购获得，并通过缩合与已形成的肽序列部分偶联。这些式(Va)和(Vb)化合物可带有用于肽的适当固相合成的珠子，以及羧基、氨基或侧链的保护基团。式(Va)和(Vb)化合物的说明性非限制性实例是：2-(2'-丙烯基)丙氨酸、2-(3'-丁烯基)甘氨酸、2-(4'-戊烯基)丙氨酸、2-(6'-庚烯基)丙氨酸，2-(7'-辛烯基)丙氨酸、烯丙基-甘氨酸等。
所述过程的步骤(a)可以按照方案“脱保护-洗涤-偶联-洗涤”在固相中进行，但是使用如上定义的氨基酸以及式(Va)和(Vb)的α-α双取代的氨基酸按照感兴趣的顺序来获得所需的肽。
通过一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸残基的氨基缩合的氨基酸偶联可以在固相中(即在树脂上)进行。
固相肽合成的一般原理是脱保护-洗涤-偶联-洗涤的重复循环之一。固相连接肽的游离N-末端胺与单个N-保护的氨基酸单元偶联。然后将所述单元脱保护，暴露新的、可以连接另外的氨基酸的N-末端胺。氨基酸在N-和C-末端具有反应性部分，这有利于合成期间的氨基酸偶联。许多氨基酸也具有反应性侧链官能团，其在合成和肽延伸期间可与游离末端或其他侧链基团相互作用，并对产率和纯度产生负面影响。为了以最小的侧链反应性促进适当的氨基酸合成，已经开发了化学基团以结合特定氨基酸官能团，并阻断或保护官能团免受非特异性反应。虽然这些保护基团性质广泛，但可分为如下三组：N-末端保护基团、C-末端保护基团(主要用于液相合成)和侧链保护基团。
为了偶联所述肽，通常活化羧基。这对加速反应很重要。活化基团有两种主要类型：碳二亚胺和三唑醇。然而，使用五氟苯酯(FDPP，PFPOH)和BOP-Cl可用于肽的环化。
在合成之前，纯化的单个氨基酸与这些保护基团反应，然后在肽合成的特定步骤中选择性地除去。
可用于本发明的示例性树脂包括但不限于：(1)烯基树脂(例如REM树脂、乙烯基砜聚合物结合树脂、乙烯基聚苯乙烯树脂)；(2)胺官能化树脂(例如脒树脂、聚合物结合的N-(4-苄氧苄基)羟胺、(氨甲基)聚苯乙烯、聚合物结合的(R)-(+)-α-甲基苄胺2-氯三苯甲基树脂、2-N-Fmoc-氨基-二苯并环庚-1,4-二烯聚合物结合树脂、4-[4-(1-Fmoc-氨乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酰氨甲基-聚苯乙烯树脂、聚合物结合的4-苄氧苄胺、聚合物结合的4-羧基苯磺酰胺、聚合物结合的双(叔丁氧基羰基)硫代葡萄糖苷、二甲基氨基甲基聚苯乙烯、聚合物结合的Fmoc-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸、N-甲基氨甲基化聚苯乙烯、PAL树脂、Sieber酰胺树脂、聚合物结合的叔丁基N-(2-巯基乙基)氨基甲酸酯、聚合物结合的三苯基氯甲烷-4-甲酰胺)；(3)二苯甲胺(BHA)树脂(例如，聚合物结合的2-氯苯甲酰氯、聚合物结合的HMPB-二苯甲基胺、聚合物结合的4-甲基苄醇、聚合物结合的苯甲酰氯、聚合物结合的二苯甲胺)；(4)溴官能化树脂(例如，聚合物结合的4-(苄氧基)苄基溴、4-溴代聚苯乙烯溴化PPOA树脂、溴化王氏树脂、聚合物结合的溴缩醛、溴代聚苯乙烯、200Br、用于肽合成的聚苯乙烯A-Br、聚合物结合的溴化硒、TentaGel HL-Br、TentaGel MB-Br、TentaGel S-Br、TentaGel S-Br)；(5)氯甲基树脂(例如聚合物结合的5-[4-(氯甲基)苯基]戊基]苯乙烯、聚合物结合的4-(苄氧基)苄基氯、聚合物结合的4-甲氧基苯甲酰氯)；(6)CHO官能化树脂(例如，(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯、(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯、聚合物结合的3-苄氧基苯甲醛、聚合物结合的4-苄氧基-2,6-二甲氧基苯甲醛、甲酰基聚苯乙烯、200CHO、吲哚树脂、聚苯乙烯A-CH(OEt)2、TentaGelHL-CH(OEt)2)；(7)氯官能化树脂(例如，聚合物结合的苯甲酰氯、(氯甲基)聚苯乙烯、Merrifield树脂)；N(8)CO2H官能化树脂(例如，羧乙基聚苯乙烯、200COOH、聚苯乙烯AM-COOH、TentaGel HL-COOH、TentaGel MB-COOH、TentaGel S-COOH)；(9)Hypo-Gel树脂(例如，200FMP、200PHB、200Trt-OH、200HMB)；(10)碘官能化树脂(例如，聚合物结合的4-碘苯酚、碘聚苯乙烯)；Janda-JelsTM(JandaJel-Rink酰胺、JandaJel-NH2、JandaJel-Cl、JandaJel-4-巯基苯酚、JandaJel-OH，JandaJel-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、JandaJel-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶基[1,2-a]嘧啶、JandaJel-吗啉、JandaJel-多吡啶、JandaJel-三苯基膦、JandaJel-Wang)；(11)MBHA树脂(3[4'-(羟甲基)苯氧基]丙酸-4-甲基二苯甲胺树脂、4-(羟甲基)苯氧基乙酸聚合物结合至MBHA的树脂、HMBA-4-甲基二苯甲胺聚合物结合、4-甲基二苯甲基胺盐酸盐聚合物结合能力(胺))；(12)NH2官能化树脂((氨甲基)聚苯乙烯、(氨甲基)聚苯乙烯、HypoGel 200NH2、聚苯乙烯AM-NH2、聚苯乙烯微球2-氨基乙基化、聚苯乙烯微球2-溴乙基化、聚苯乙烯微球2-羟乙基化、TentaGel HL-NH2、Tentagel M Br、Tentagel M NH2、Tentagel M OH、TentaGel MB-NH2、TentaGel S-NH2、TentaGel S-NH2)；(13)OH-官能化树脂(例如聚合物结合的4-羟甲基苯甲酸、羟甲基树脂、OH-官能化的Wang树脂)；(14)肟树脂(例如，聚合物结合的4-氯二苯甲酮肟、聚合物结合的二苯甲酮肟、聚合物结合的4-甲氧基二苯甲酮肟)；(15)PEG树脂(例如，乙二醇聚合物结合)；(16)Boc-/Blz肽合成树脂(例如，Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Cys(Acm)-b-Ala-O-PAM树脂、Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]-b-Ala-O-Pam树脂、Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys{Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-b-Ala-O-PAM树脂、Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]-Lys[Boc-Lys(Fmoc)-Lys{Boc-Lys(Fmoc)]}-b-Ala-O-PAM树脂、Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys{Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-Cys(Acm)-b-Ala-O-PAM树脂、预装PAM树脂)；(17)Fmoc-/t-Bu肽合成树脂(例如，Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]-b-Ala-O-王氏树脂、Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]-Lys{Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]}-b-Ala-O-王氏树脂、预装S三苯甲基树脂、预装树脂、预装三苯甲基树脂、预装王氏树脂、预装氨基醇的三苯甲基树脂)；(19)硫醇官能化树脂(例如，200S-Trt、聚苯乙烯AM-S-三苯甲基、TentaGel HL-S-三苯甲基、TentaGel MB-S-三苯甲基、TentaGel S-S-三苯甲基)；和(20)王氏树脂(例如，Fmoc-Ala-王氏树脂、Fmoc-Arg(Pbf)-王氏树脂、Fmoc-Arg(Pmc)-王氏树脂、Fmoc-Asn(Trt)-王氏树脂、Fmoc-Asp(OtBu)-王氏树脂、Fmoc-Cys(Acm)-王氏树脂、Fmoc-Cys(StBu)-王氏树脂、Fmoc-Cys(Trt)王氏树脂、Fmoc-Gln(Trt)-王氏树脂、Fmoc-Glu(OtBu)-王氏树脂、Fmoc-Gly-王氏树脂、Fmoc-His(Trt)-王氏树脂，Fmoc-Ile-王氏树脂、Fmoc-Leu-王氏树脂、Fmoc-Lys(Boc)-王氏树脂，Fmoc-Met-王氏树脂，Fmoc-D-Met-王氏树脂，Fmoc-Phe-王氏树脂，Fmoc-Pro-王氏树脂，Fmoc-Ser(tBu)-王氏树脂，Fmoc-Ser(Trt)-王氏树脂、Fmoc-Thr(tBu)-王氏树脂、Fmoc-Trp(Boc)王氏树脂、Fmoc-Trp-王氏树脂、Fmoc-Tyr(tBu)-王氏树脂、Fmoc-Val-王氏树脂)。
“保护基团”(PG)是指当与分子中的反应性基团连接时掩蔽、降低或防止该反应性的一组原子。
合适的氨基保护基团包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)氨基甲酸乙酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基羧酰胺基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基氨基甲酸苄酯(Moz)、对硝基氨基甲酸苄酯、对溴氨基甲酸苄酯、对氯氨基甲酸苄酯、2,4-二氯氨基甲酸苄酯、4-甲基磺酰基氨基甲酸苄酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-)二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、间氯代对酰氧氨基甲酸苄酯、对(二羟基硼基)氨基甲酸苄酯、5-苯并恶唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮亚甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基氨基甲酸苄酯、邻硝基氨基甲酸苄酯、3,4-二甲氧基-6-硝基氨基甲酸苄酯、苯基(o-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N'-对甲苯磺酰氨基羰基衍生物、N'-苯基氨基硫代羰基衍生物、t-氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基氨基甲酸苄酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基氨基甲酸苄酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)氨基甲酸苄酯、1,1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰氨基甲酸酯、对(对-甲氧基苯基偶氮)氨基甲酸苄酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯氨基甲酸酯、对(苯偶氮基)氨基甲酸苄酯、2,4,6-三叔丁基苯氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)氨基甲酸苄酯、2,4,6-三甲基氨基甲酸苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰苯基丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅氧烷偶氮环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并苯甲酰胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基氟胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-氟代亚甲基胺、N-二茂铁甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代甲基胺、N-苄叉胺、N-对甲氧基苄叉胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲基]亚甲基胺、N-(N'，N'-二甲基氨基甲基)胺、N，N'-异丙基二胺、N-对硝基苄叉胺、N-亚水杨胺、N-5-氯亚水杨胺、N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基胺、N-环己基二胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、二烷基磷酰胺、二苄基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)、对甲苯次磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基铬-6-磺酰胺(Pmc)、甲基磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。
适当保护的羧酸的实例还包括但不限于甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳基烷基-保护的羧酸。合适的甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的实例包括烯丙基。合适的芳基的实例包括任选取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳烷基的实例包括任意取代的苄基(例如，对甲氧苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基)以及2-和4-甲基吡啶。
当对于式(I)的肽，“m”、“n”、“p”和“q”为0，或对于式(IV)的肽，“t”和“u”为0时，所述的肽根据如上所述以固相合成。
本发明还提供了包含本申请提供的任何肽的融合蛋白。所述的融合蛋白将表现出上文的任何方面和实施方案提供的所述肽所显示的活性。存在将本发明的肽融合至另一种目的肽的常规技术。
在本发明的第四方面，提供一种药物或兽医用组合物。
本申请所用的表述“治疗有效量”是指化合物的量，当给药时，足以预防所述疾病的一种或多种症状的发展，或一定程度地缓解所述疾病的一种或多种症状。根据本发明施用的化合物的具体剂量当然将由围绕该病例的特定情况确定，包括施用的化合物、施用途径、所治疗的具体病症和类似的注意事项。
表述“药学上可接受的赋形剂或载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体。在与药物组合物的其他成分相容的意义上，每种组分必须是药学上可接受的。它还必须适合用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或与合理的益处/风险比相称的其他问题或并发症。同样地，术语“兽医可接受的”意指适合用于与非人类动物接触。合适的药学上可接受的赋形剂的实例是溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规赋形剂介质与物质或其衍生物不相容，例如通过产生任何不需要的生物效应或以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则其用途被认为是在本发明的范围。
本申请所述药物组合物的制剂可通过药理学领域已知或以后开发的任何方法制备。通常，这种制备方法包括使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其它辅助成分结合的步骤，然后，如果必要和/或需要，将产品成型和/或包装成所需的单一或多剂量单位。
本发明的药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量大量制备、包装和/或销售。如本申请所用，“单位剂量”是离散量的、包含预定量活性成分的药物组合物。所述活性成分的量通常等于给予受试者的活性成分的剂量和/或这种剂量的适当部分，例如，这种剂量的一半或三分之一。
本发明药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况而变化，并且还取决于施用所述组合物的途径。
在制造药物组合物中使用的药物或兽医可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。这种赋形剂可任选地包含在本发明制剂中。根据配方设计师的判断，组合物中可以存在辅料如可可脂和栓剂蜡、着色剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂和香料剂。
示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、粉状糖及其组合。
示例性的造粒和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、黏土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁、十二烷基硫酸钠、季铵化合物及其组合。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如，阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如膨润土[硅酸铝]和硅酸镁铝)、长链氨基酸衍生物、高分子醇(例如，硬脂醇、十六醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇双硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉末纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨醇酐脂肪酸酯{例如，聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨醇酐[吐温60]、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨醇酐单棕榈酸酯[司盘40]、山梨醇酐单硬脂酸酯[司盘60]、山梨醇酐三硬脂酸酯[司盘65]、甘油酯单油酸酯、山梨醇酐单油酸酯[司盘80]、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙基蓖麻油(Cremophor))、聚氧乙烯醚，(例如，聚氧乙烯月桂基醚[Brij30])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、Pluronic F 68、泊洛沙姆188、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠等，和/或它们的组合。
示例性粘合剂包括但不限于淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成胶(例如，阿拉伯树胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔(panwar)胶、印度树胶、车前子壳胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇，及其组合。
示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、酒精防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄醇、溴硝醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、双辛氢啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的酒精防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟苯酸酯和苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸氢钾、嘉兰丹复配物(Glydant Plus)、菲尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、加马奥115(Germall 115)、加玛本II(Germaben II)、、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)及玉柯西(Euxyl)。在某些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。
示例性的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、三碱式磷酸钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇及其组合。
示例性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其组合。
示例性的油包括但不限于杏仁油、杏桃仁油、鳄梨油、巴巴苏仁油、香柠檬油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、加拿大低酸菜油、香菜油、巴西棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷胡桃油、熏衣类油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、大西洋胄胸鲷油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂栗籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝蔴油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿花油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环状聚甲基硅氧烷(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、二甲基硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二醇、油醇、硅酮油及其组合。
口服和肠外给药的液体剂型包括但不限于药学或兽医学可接受的脂质体乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，所述的液体剂型还可包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。在用于肠外给药的某些实施方案中，本发明的所述偶联物与增溶剂，例如聚乙氧基化蓖麻油(如，CREMOPHORTM)、乙醇、油、改性油、乙二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其组合混合。
可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性的或油性悬浮的。所述无菌的可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如在1,3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。可选择地，所述制剂可以是脂质体的形式。
所述的可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或者通过加入无菌固体组合物形式的消毒剂以进行灭菌，这些消毒剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
为了延长药物的效果，通常希望减缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非结晶材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。可选择地，肠外给药的药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油载体中实现的。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，所述活性成分与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包括缓冲剂。
使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的相似类型的固体组合物可以用作软胶囊和硬胶囊的填料。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和在药物制剂领域中众所周知的其他包衣。它们可以任选地包括遮光剂，并且可以包含仅仅释放活性成分的组合物，或优选地，在肠道的某个部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的相似类型的固体组合物可以用作软胶囊和硬胶囊的填料。
本发明的所述肽可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。在一个实施方案中，将本发明的所述肽配制在脂质体中。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下，这些剂型可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以为仅仅释放活性成分的组合物，或优选地，在肠道的某个部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
应当理解，本发明的肽和药物组合物可以用于联合疗法。在联合方案中采用的治疗(治疗学或步骤)的特定组合将考虑所需治疗学和/或步骤的兼容性以及所要达到的所需治疗效果。应当理解，所采用的治疗可以达到用于相同目的(例如，用于检测肿瘤的本发明的偶联物可以与用于检测肿瘤的另一种试剂同时施用)的预期效果，或者它们可以达到不同的效果(例如，任何副作用的控制)。
本发明的药物组合物可以单独施用，也可以与一种或多种其他治疗剂联合施用。“与……组合”并不意味着必须同时给药和/或配制制剂一起给药，尽管这些给药方法在本发明的范围内。所述组合物可与一种或多种其它所期望的治疗或医疗步骤同时给药、在其之前给药或随后给药。通常，每种试剂将以针对该药剂确定的剂量和/或时间表施用。另外，本发明包括将本发明药物组合物与可改善其生物利用度、减少和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在体内分布的试剂的组合递送。
在联合方案中使用的特定治疗的组合将考虑所需治疗剂和/或步骤的相容性和/或要实现的所需治疗效果。应当理解，所采用的疗法可以对相同的病症(例如，本发明的肽可以与用于治疗相同病症的另一种生物活性剂同时施用)达到期望的效果，和/或它们可以实现不同的效果(例如，任何不利影响的控制)。还应理解，在该组合中使用的生物活性剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中单独施用。
表述“与......组合”还包括将本发明的肽与以上和以下提及的任何其他可以是治疗剂或用于改善所述肽的特征(例如生物利用度)的药剂偶联(通过化学-物理相互作用)的可能性。
在一个实施方案中，本发明的所述肽与一种或多种抗癌试剂组合施用。抗癌试剂可以为，例如氨甲喋呤、长春新碱、阿霉素、顺铂、不含糖的氯乙基亚硝基脲、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博来霉素、阿霉素、达卡巴嗪、紫杉醇、弗雷吉林(fragyline)、N-甲基-葡糖胺(Meglamine)GLA、戊柔比星、卡莫司汀和聚苯丙生、MMI270、BAY 12-9566、RAS法尼基转移酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MMP、MTA/LY231514、LY264618/洛美曲索(Lometexol)、格拉莫莱克(Glamolec)、CI-994、TNP-470、和美新/拓扑替康、PKC412、伐司扑达/PSC833、诺消灵/米托蒽醌、Metaret/苏拉明、巴马司他、E7070、BCH-4556、CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、Incel/VX-710、VX-853、ZD0101、ISI641、ODN 698、TA 2516/马米司他(Marmistat)、BB2516/马米司他、CDP 845、D2163、PD183805、DX895if、柠檬醛DP 2202、FK 317、溶链菌(Picibanil)/OK-432、AD 32/戊柔比星、氯化锶/锶衍生物、泰道(Temodal)/替莫唑胺、Evacet/脂质体阿霉素、Yewtaxan/紫杉醇、泰素(Taxol)/紫杉醇、西洛达(Xeload)/卡培他滨、氟铁龙/去氧氟尿苷、Cyclopax/口服紫杉醇、口服紫杉烷、SPU-077/顺铂、HMR 1275/夫拉平度、CP-358(774)/EGFR、CP-609(754)/RAS致癌基因抑制剂、BMS-182751/口服铂、UFT(喃氟啶/尿嘧啶)、Ergamisol/左旋咪唑、恩尿嘧啶/776C85/5FU增强剂、Campto/左旋咪唑、Camptosar/伊立替康、Tumodex/雷替曲塞(Ralitrexed)、Leustatin/克拉屈滨、Paxex/紫杉醇、Doxil/脂质体多柔比星、Caelyx/脂质体多柔比星、Fludara/氟达拉滨、Pharmarubicin/表柔比星、脂质体阿糖胞苷注射剂(DepoCyt)、ZD1839、Lu 79553/双萘胺酰亚胺、LU103793/多拉斯坦、Caetyx/脂质体多柔比星、Gemzar/吉西他滨、ZD 0473/Anormed、YM 116、碘粒子、CDK4和CDK2抑制剂、PARP抑制剂、D4809/右旋去甲酰胺、Ifes/美司钠/异环磷酰胺、卫萌/替尼泊苷、铂尔定/卡铂、Plantinol/顺铂、Vepeside/依托泊苷、ZD 9331、泰素帝/多西他赛、鸟嘌呤阿糖胞苷的前药、紫杉烷类似物、亚硝基脲、烷化剂如美法仑和环磷酰胺、氨鲁米特、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、盐酸阿糖胞苷、放线菌素D、盐酸柔红霉素、雌莫司汀磷酸钠、依托泊苷(VP16-213)、脱氧氟尿甙、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲(羟基尿素)、异环磷酰胺、干扰素α-2a、α-2b、醋酸亮丙瑞林(LHRH释放因子类似物)、洛莫司汀(CCNU)、氮芥盐酸盐(氮芥)、巯基嘌呤、美司钠、米托坦(o.p-DDD)、盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸丙卡巴肼、链脲霉素、柠檬酸他莫昔芬、硫鸟嘌呤、噻替派、硫酸长春新碱、安沙吖啶(m-AMSA)、阿扎胞苷、促红细胞生成素、六甲基三聚氰胺(HMM)、白细胞介素2、米托瓜腙(甲基GAG、甲基乙二醛双丙脒腙、MGBG)、喷司他丁(2′-脱氧柯福霉素)、司莫司丁(甲基CCNU)、替尼泊苷(VM-26)或硫酸长春地辛、信号转导抑制剂(如MEK、BRAF、AKT、her2、mTOR和PI3K抑制剂)，但不仅限于此。
如以下所示，本发明的所述肽可用于治疗选自以下群组的癌症：白血病、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤和淋巴瘤。
在整个说明书和权利要求书中，“包含”一词及其变体，并不打算排除其他技术特征、添加剂、组件或步骤。此外，“包含”一词包含“构成”的情况。本领域技术人员在审查了说明书之后，本发明的附加目的、优势和特征对于将变得明显，或者可以通过本发明的实践来学习。下面的实施例以说明的方式提供，并且它们不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖了本申请描述的特定和优选实施例的所有可能的组合。
实施例
1、材料和方法
合成的一般步骤
化合物IDP-L05、IDP-L06、IDP-L08、IDP-L09、IDP-L10、IDP-L11、IDP-L12、IDP- L13、IDP-L14a、IDP-L15、IDP-L16、IDP-L17
材料按如下购买：Fmoc保护的α-氨基酸(---)、Rinkamide MBHA树脂(天津南开和成科技有限公司)、HBTU((2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)，GLBiochem)、N-甲基吗啉(国药化学试剂有限公司)、琥珀酐(阿拉丁)、乙腈(XingkeChemical)、茚三酮(国药化学试剂有限公司)、哌啶(Vertellus)、二甲基甲酰胺、DMF(浙江江山化工有限公司)、三氟乙酸、TFA(三氟乙酸，Solvay)、TIS(茴香硫醚，Solvay)
简而言之，使用基于Fmoc的SPPS(固相肽合成)在作为载体的Rink酰胺MBHA树脂上人工合成线性肽。
使用以下方案：
1.用DMF中的20％哌啶除去Fmoc保护基团。
2.用DMF洗涤树脂五次。
3.使用Fmoc-AA(3当量)、HBTU(3当量)和N-甲基吗啉(6当量)将随后的Fmoc保护的氨基酸偶联45分钟。
4.用DMF洗涤树脂五次。通过茚三酮试验检查偶联。
5.从步骤1开始重复。
6.通过与琥珀酸酐(10当量)和N-甲基吗啉(10当量)反应使N-末端封端。
将所述肽从树脂上切下并通过暴露于溶液F(95％TFA、2.5％水、2.5％TIS)脱保护，然后冻干。
使用C18柱通过反相HPLC纯化冻干的肽(详见化合物表征)。通过LC-MS-ESI鉴定得到的肽。所有化合物的所有质谱数据如下表3所示。
化合物IDP-S01、IDP-S02、IDP-S03、IDP-S04、IDP-S08、IDP-S09、IDP-S12、IDP- S13、IDP-S14、IDP-S311、IDP-S-312以及IDP-S313
材料按如下购买：Fmoc保护的α-氨基酸(包括烯基氨基酸Fmoc-[(S)-2-(4戊烯基)丙氨酸]OH、Fmoc-[(R)-2-(4戊烯基)丙氨酸]OH、Fmoc-[(S)-2-(7辛烯基)丙氨酸]OH、Fmoc-[(R)-2-(4戊烯基)丙氨酸]OH、2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-六氟磷酸四甲基铵(TBTU)、树脂、二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三氟乙酸(TFA)、1,2-二氯乙烷(DCE)、Grubbs Ru(IV)催化剂和哌啶购自不同的供应商。
简而言之，使用Fmoc固相肽化学法用自动合成仪合成线性肽。在从反应器容器中除去树脂后，如前一部分所公开的，仅与烯基氨基酸的偶联是手动进行的。
如Scott J.M.及其同事所公开的，在从树脂上切割线性肽之后，用第一代Grubbs催化剂在溶液中进行闭环复分解反应(Scott J.M.et al.,“Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides”,1996,J.Am.Chem.Soc.,1996,118(40),pp 9606–9614)。
脱保护的肽在4℃下用甲基叔丁基醚沉淀并冻干。
使用C18柱通过反相HPLC纯化冻干的肽(详见化合物表征)。通过LC-MS-ESI鉴定肽。所有化合物的所有质谱数据如下表3所示。
HPLC条件：
IDP-L05。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度20％-40％的B在20分钟内(R.T.＝8,84)纯化化合物。HPLC纯度等级为96.67％；
IDP-L06。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度18％-38％的B在30分钟内(R.T.＝21,35)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.62％；
IDP-L08。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度22％-42％的B在30分钟内(R.T.＝22,43)纯化化合物。HPLC纯度等级为98.66％；
IDP-L09。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度22％-42％的B在20分钟内(R.T.＝13,07)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.4％；
IDP-L10。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度18％-38％的B在30分钟内(R.T.＝23,35)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.62％；
IDP-L11。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度18％-38％的B在30分钟内(R.T.＝21,35)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.62％；
IDP-L12。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度18％-38％的B在30分钟内(R.T.＝21,35)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.62％；
IDP-L13。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度18％-38％的B在30分钟内(R.T.＝8,84)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.62％；
IDP-L14a。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度23％-33％的B在20分钟内(R.T.＝5,97)纯化化合物。HPLC纯度等级为96.49％；
IDP-L15。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度24％-34％的B在20分钟内(R.T.＝14,52)纯化化合物。HPLC纯度等级为99.75％；
IDP-L16。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度25％-35％的B在20分钟内(R.T.＝8,02)纯化化合物。HPLC纯度等级为99.03％；
IDP-L17。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度25％-35％的B在20分钟内(R.T.＝13,68)纯化化合物。HPLC纯度等级为98.14％；
IDP-S01。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在8分钟内(R.T.＝5,01)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.41％；
IDP-S02。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度0％-100％的B在20分钟内(R.T.＝11,48)纯化化合物。HPLC纯度等级为94.9％；
IDP-S03。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在8分钟内(R.T.＝5,62)纯化化合物。HPLC纯度等级为94.56％；
IDP-S04。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-100％的B在20分钟内(R.T.＝11,08)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.5％；
IDP-S08。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在8分钟内(R.T.＝5,57)纯化化合物。HPLC纯度等级为96.66％；
IDP-S09。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内(R.T.＝6,55)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.05％；
IDP-S12。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内R.T.＝7,18)纯化化合物(。HPLC纯度等级为95.32％；
IDP-S14。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内(R.T.＝7,63)纯化化合物。HPLC纯度等级为96.67％；
IDP-S04。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-100％的B在20分钟内(R.T.＝11,08)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.5％；
IDP-S311。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内(R.T.＝6,58)纯化化合物。HPLC纯度等级为96.48％；
IDP-S312。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内(R.T.＝6,81)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.6％；以及
IDP-S313。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度36％-46％的B在20分钟内(R.T.＝9,98)纯化化合物。HPLC纯度等级为98.20％。
表3质量表征
细胞系：
A549，上皮细胞(肺癌)，ATCC：CCL-185
HL-60，早幼粒细胞(急性髓细胞白血病，AML)，ECACC：98070106
MCF-7，上皮细胞(乳腺癌)，ECACC：86012803
MM.1S，B淋巴母细胞(多发性骨髓瘤)，ATCC：CRL-2974
RAMOS，B淋巴细胞(伯基特氏淋巴瘤)，ATCC：CRL-1596
BJ，成纤维细胞(正常皮肤)，CRL-2522TM
细胞培养
在CO2(6％)培养箱中、37℃条件下用含有10％胎牛血清灭活(FBS)(Gibco-BRL10106-169)的DMEM高葡萄糖(Dulbecco改良Eagle溶液，Gibco-BRL 31966-21)培养基培养细胞系A549、MCF-7和RAMOS。在37℃的培养箱中用含有10％胎牛血清灭活(FBS)和2mM谷氨酰胺(Sigma G7513)的RPMI-1640(Sigma R8758)培养基培养细胞系HL-60和MM.1S中。在CO2(6％)培养箱中、37℃条件下用含有10％胎牛血清灭活(FBS)(Gibco-BRL 10106-169)的Eagle's最低必需培养基(Sigma，M-2279)培养细胞系BJ。
在扩增步骤和测定期间，用DPBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，Sigma D1283)冲洗贴壁细胞三次，然后于37℃下在DPBS溶液中用胰蛋白酶([0.5g/ml]/EDTA[0.2g/ml](Gibco-BRL，15400054)处理5分钟。一旦细胞分离，将其转移到培养基中。将无粘附细胞离心并转移到培养基中。用台盼蓝标记细胞后，在Neubauer细胞计数板中计数每个测定。测定仅在存活率大于90％时进行。
活力测定
将A549、MCF-7和JB细胞以5000个细胞/孔的密度接种，HL-60、MM.1S和Ramos以10000个细胞/孔接种于96孔板中100μl的培养基中。24小时后，加入待测化合物，以计算起始浓度为100μM连续稀释(1：1)的剂量/响应曲线。对照是未处理的细胞。每个实验重复三次。
将细胞在CO2环境下于37℃在培养箱中培养72小时。按照制造商的说明，依次通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑的溴盐)测定、Alamar(阿尔玛蓝，Biosource DAL1100)和己糖胺酶活性测试测量细胞活力。
测定按照如下进行：
MTT：1.MTT(475989Calbiochem)的储备溶液为5mg/ml，溶于1×PBS。作为阴性对照(实验噪音)，用20μl/孔的10％的SDS水溶液处理3个孔。Alamar Blue/己糖胺酶使用相同的对照。加入10μl/孔的MTT溶液，将板温育3-4小时。弃去培养基，向各孔中加入100μl提取缓冲液(1×PBS，15％SDS，50％Na N,N-二甲基甲酰胺，pH4,7)。将板在室温下在定轨振荡孵育16小时。最后测量570nm处的吸光度。
阿尔玛蓝：向每个孔中加入10μl阿尔玛蓝溶液，将板在培养箱中孵育4小时。在Cytofluor(Millipore)荧光计中测量535/590(激发/发射)的荧光比。在加入阿尔玛蓝溶液之前，通过用2％的Triton X100裂解未处理的细胞来测定空白对照。
己糖胺酶活性测试：在阿尔玛蓝测试后，弃去培养基，并用PBS冲洗平板一次。向每个孔中加入60μl己糖胺酶底物(对硝基苯酚-N-乙酰基-β-D-葡糖酰胺7.5mM[Sigma N-9376]；柠檬酸钠0.1M，pH 5.0,0.25％Triton X-100)，并且根据细胞类型(己糖胺酶活性根据细胞类型而变化)，将平板在37℃下孵育2-5小时。孵育时间后，向每个孔中加入90μl暴露溶液(甘氨酸50mM，pH 10.4；EDTA 5mM)，并测量410nM的吸光度。空白对照与之前描述的相同。
统计
进行数据分析，计算归一化的细胞活力与阴性对照的百分比，阴性对照被认为等于100％。剂量/响应曲线通过反曲方程(sigmoidal equation)剂量响应(可变斜率)拟合，EC50值按如下计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^{[(LogEC50-X)*HillSlope]}，
其中：X是化合物浓度(对数标尺)，Y是响应。
使用GraphPad Prism(Prism 6for Windows)进行计算和绘图。
作用机制-APO-半胱天冬酶3/7
使用Promega Apo-均质半胱天冬酶-3/7检测试剂盒。将细胞系HL-60、MM.1S以15000个细胞/孔的密度接种在具有透明底部的96孔不透明黑色板中的50μl培养基中。24小时后，将表4中记录的浓度的化合物加入孔中。
表4
μM
HL60 MM.1S
IL09 20 33
S04 26 18
S09 4.4 18
未处理的细胞用作阴性对照，用星孢菌素(1μM)处理的细胞用作阳性对照。空白是带有不含细胞的细胞培养基的半胱天冬酶-3/7试剂。每个实验重复三次。
将细胞在培养箱中于CO2环境中37℃温育4小时、8小时和16小时。然后加入半胱天冬酶-3/7试剂[罗丹明110、双-(N-CBZ-L-天冬氨酰-L-谷氨酰基-L-缬氨酰-L-天冬氨酸酰胺、Z-DEVD-R110]。使用平板振荡器以300-500rpm温和混合样品直至读取时间。平板孵育并分析1小时至24小时，以确定最佳孵育期。测量每个孔的荧光(激发/发射，499nm/521nm)。
统计
报告的数据代表每种条件的三次实验的平均值。误差线表示标准偏差。使用GraphPad Prism(Windows版Prism 6)应用未配对双尾学生t检验来评估数据集之间的显著差异(p值)。
通过流式细胞术进行膜联蛋白V测定
使用Miltenyi Biotec Annexin V-FITC试剂盒。为了检测早期细胞凋亡，使用膜联蛋白V通过钙依赖性反应测定了血浆膜定位中的磷脂酰丝氨酸。用不同的荧光团(FITC)标记膜联蛋白V分子的并通过FACS分析。为了检测晚期的细胞凋亡，使用DNA嵌入剂，例如碘化丙啶(PI)。
将细胞以150000-30000个细胞/孔的密度接种在12孔板中，并在37℃CO2环境的培养箱中孵育。24小时后，在第4小时、8小时、18小时、48小时和72小时，在IC30和/或IC80用化合物IDP-S09和IL-09对细胞系A549、HL-60和MM.1S进行处理，用化合物处理IDP-S04处理细胞系HL-60和MM.1S，以及用化合物IDP-S02和IDP-S03处理细胞系A549。星孢菌素和化合物100258-F4(Sigma)分别用作阳性对照和参照化合物。
稳定性试验
试剂：ACN LC-MS(Scharlab AC03712500)；MeOH LC-MS(Scharlab ME03262500)；IPA LC-MS(Scharlab ALO3262500)；HCOOH(Carlo Erba 405792)；DPBS(Lonza BE17-512F)；含EDTAK2抗凝剂的人血浆由位于巴塞罗那08025，帕韦罗·圣·弗雷德里克(PavellóSant Frederic)，圣·安东尼·玛丽亚·克拉雷(Sant Antoni Maria Claret)167，圣十字圣保罗医院的药物研究中心提供。2015年2月1日，从健康的患者中提取血浆。将其保持在-20℃直至实验日。
对于S09，在5～100μM的浓度区间制备八个非零浓度水平(从P1至P8)的校准曲线。还包括一个DPBS空白样品。所有校准样品重复两次分析。通过将30μL每种校准溶液(P1～P8和空白)添加至270μL人血浆来制备校准标准样品。添加15μL 1mM S09溶液至135μL人血浆(终浓度100μM)来制备用于温育的样品。制备15个样品。将样品在37℃下孵育0、0.5、2、6和24小时(对于每个孵育时间制备三个重复)。
使用SiroccoTM蛋白沉淀板(Waters)处理等份的125μL人血浆样品(空白、校准标准品和孵育样品)。向Sirocco板的每个孔中加入375μL ACN。然后在真空(8-10mm Hg)下过滤样品约5分钟。在稳定的氮气流(40℃)下蒸发滤液，并用150μL的MeOH：H2O 0.1％HCOOH重构用于分析。通过UPLC(ACQUITY Ultra Performance LC-MS/MS(API 3000))分析样品。
UPLC条件(X-Bridge C18柱；泵A：H2O，含0.1％甲酸；泵B：乙腈，含0.1％甲酸)，使用线性梯度5％-95％B，8分钟(RT＝5,95)。在下面的表11中记录了对应于S09峰值在不同时间的归一化百分比积分面积的平均值(在3个实验中)。
2.结果
2.1功效结果
实验数据总结在下表5和表6中：
表5-1：式(I)的肽的数据
表5-1(续)
表5 bis
表6式(IV)肽的数据
参考化合物：Int-HI-S6A-F8抑制剂，作为阳性对照(化合物购自EnzoTechnology)；10058-F4作为活性参照化合物(购自Sigma)。
正如从这些数据中得到的，本发明的肽显示出更好的特异性和灵敏度。
除上述之外，还发现肽L10(SEQ ID NO：18)、L11(SEQ ID NO：33)、L12(SEQ ID NO：19)、L13(SEQ ID NO：32)和S13(SEQ ID NO：4)无活性。然而，当合成S04时，包含L12的精确突变和与S13中位置相同的订书钉基团，所得肽针对几种肿瘤细胞系具有出人预料的活性：
表6 bis式(I)肽的比较数据
2.2半胱天冬酶3/7结果
区域A和B：HL60和MM.1S细胞以对应于化合物IDP-SO04和IDP-S09的IC80的浓度孵育，如下表7所示：
表7
在三个孵育时间(4小时、8小时和16小时)测量反应。最佳条件为第8小时的测量结果。IDP-S04诱导两种细胞系的细胞凋亡，而IDP-S09在MM.1S中显示出显著的作用，如图1所示。
2.3膜联蛋白V的FACS结果
在HL-60(参见表8)和MM.1S(参见表9)细胞系中测试IDP-S04。在48小时和72小时后，在两种细胞系中观察到细胞凋亡的诱导。由于细胞凋亡是在较低浓度下诱导的(IC30)，HL-60更敏感。在较高浓度的MM.1S中，所述诱导更快(4-8h)。
在HL-60(表8)、MM.1S(表9)和A459(表10)细胞系中测试了IDP-L09。根据细胞系，IDP-L09具有不同的表现。在HL-60中，在低浓度(IC30)时48h和72h后细胞凋亡诱导显著，而在MM.1S中，在低浓度(IC30)时8h、48h和72h以及高浓度(IC80)时8h诱导凋亡。在A549中观察到快速诱导(4h)，以及在16h观察到快速诱导。
在HL-60(表8)、MM.1S(表9)和A459(表10)细胞系中测试了IDP-S09。在HL-60中，低浓度(IC30)时48h和72h后细胞凋亡诱导显著，而在MM.1S中，IDP-S09低浓度(IC30)时在48h和72h以及高浓度(IC80)时4h和8h诱导凋亡。最后，在A549中观察到快速诱导(4h)，并且在测试的两种浓度下在16h、48h和72h保持高水平。
还在A549细胞系中测试了IDP-SO2和IDP-SO3。在这种情况下，在IC30和IC80 4小时后检测凋亡诱导。
表8：用所述化合物处理后HL-60门控细胞(对膜联蛋白V呈阳性)的百分比
对照 IS04(EC30) L09(EC30) S09(EC30)
HL60 48h 100％ 600％ 590％ 300％
HL60 72h 100％ 430％ 230％ 180％
表9：用化合物处理后MM.1S门控细胞(对膜联蛋白V呈阳性)的百分比
表10：用化合物处理后A549门控细胞(对Annexin V呈阳性)的百分比
这里记录的结果表明，负责本发明肽活性的主要机制是诱导凋亡过程。在某些实验条件下快速和高度激活细胞凋亡并不排除第二种机制，例如在MM.1S细胞系中伴随有放大反应。
2.4稳定性结果
表11
从以上数据可以得出结论，本发明的肽在血浆中具有高半衰期和稳定性。
3.对比试验表明，订书钉基团的特定位置对式(IV)的肽的活性至关重要
为了证明式(IVbis3)的肽中订书钉基团的特定位置对于活性是至关重要的，本发明人将肽S09(SEQ ID NO：8)及与之订书钉基团中的位置不同的对应肽的活性进行了比较。
为了比较，表12列出了合成的肽：
表12-1
名称 序列
SEQ ID NO.22(IDP-S19) AXKVVILKXATAYILS
SEQ ID NO.23(IDP-S21) APKVXILKKATXYILS
SEQ ID NO.24(IDP-S22) APKVVXLKKATAXILS
SEQ ID NO.25(IDP-S23) APKVVILKXATAYILXV
SEQ ID NO.26(IDP-S17) APKVVIXKKATAYXLS
SEQ ID NO.27(IDP-S18) APKVVILXKATAYIXS
在所有情况中，所述的X双自由基代表下式化合物：
且对应于-(CH2)6-CH＝CH-(CH2)3-的L双自由基在每个序列中连接两个X自由基。
所遵循的方案与以上已经公开的方案基本相同。
HPLC条件：
IDP-S19。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度45％-57％的B在20分钟内(R.T.＝8,59)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.11％；
IDP-S20。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度53％-63％的B在20分钟内(R.T.＝11,75)纯化化合物。HPLC纯度等级为97.56％；
IDP-S21。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度35％-47％的B在20分钟内(R.T.＝12,04)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.12％；
IDP-S22。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度40％-50％的B在20分钟内(R.T.＝14,11)纯化化合物。HPLC纯度等级为95.09％；
IDP-S23。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度50％-60％的B在20分钟内(R.T.＝8,80)纯化化合物。HPLC纯度等级为98.60％；
IDP-S17。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内(R.T.＝7,01)纯化化合物。HPLC纯度等级为99.11％；以及
IDP-S18。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度5％-60％的B在12分钟内(R.T.＝8,2)纯化化合物。HPLC纯度等级为97.8％。
表12-2质量表征
遵循与前几个部分中公开的方案相同的方案，获得以下活性数据：
表13
出人意料地，只有当序列的第3和第10位之间制作了一个订书钉基团时，野生型序列变得非常活跃，而在不同的位置制作订书钉基团的其他版本，没有赋予序列使其成为用作合适的抗癌试剂候选的显著活性。这是令人意外的，因为迄今为止，订书钉基团已经被公开能提供肽的稳定性。现有技术中没有提示订书钉基团在激活野生型肽序列SEQ ID NO：21中可能的作用，该序列最初是无活性的。
4.式(III)的抗癌肽
类似于以上公开的方案合成序列SEQ ID NO：28的肽(S25)。通过HPLC-RP(C-18柱；泵A：含有0.1％TFA的H2O；泵B含有0.1％TFA的乙腈)、使用线性梯度45％-55％的B，在20分钟内(R.T.＝8,39)纯化化合物。HPLC纯度等级为96.04％。HPLC纯度等级为96.04％。质量表征：发现904.8(M+2H+)，603.8(M+3H+)，(计算值1807,39)。
针对几种癌细胞系(与前面部分中使用的相同并使用相同的方案)测试了该肽。
结果总结在表14中：
表14
细胞系 EC50
IDP-S25
MM.1S ≈8
HL-60 ≈8
A549 ≈15
MCF7 ≈30
5.体内研究
动物：
将6-7周龄的CB17-SCID免疫抑制小鼠(雌性)在无病原体区域圈养并处理。小鼠购自Janvier实验室。所有实验均在萨拉曼卡大学的设施内进行。
分组研究：
对照：培养基(PBS)，周一至周五期间，每12小时腹膜腔内注射一次。
S03，周一至周五期间，每12小时腹膜腔内注射一次(溶于PBS中直至终点)。
S04，周一至周五期间，每12小时15mg/kg腹膜腔内注射一次(溶于PBS中直至终点)。
S09，周一至周五期间，每12小时5mg/kg腹膜腔内注射一次(溶于PBS中直至终点)。
研究的方法以及后续研究：
皮下异种移植模型：将小鼠右侧剃毛并通过吸入麻醉以降低其活动性，并用50μlRPMI-1640培养基和50μl基底膜基质中的3×106MM1S细胞进行皮下接种。当肿瘤变得可触知时(30天)，根据肿瘤体积将小鼠随机分入不同组(对照组中5只小鼠和其余组中4只小鼠)。这是通过测径规测量两个肿瘤直径的厚度，并使用以下球体的公式来估计的：V＝(a·b^2·π)/6，其中a和b分别对应于最长和最短直径。每周监测肿瘤体积三次。
生存评估：当肿瘤直径达到2cm时处死小鼠。从治疗开始那天估计达到最终标准的时间。使用Kaplan-Meier曲线通过对数秩检验评估统计学差异。使用SPSS-17.0程序进行统计学分析。
从表15中可以看出，相对于对照，S03、S04和S09显著降低了肿瘤生长。特别地，在结束时(当对照被处死时)S03和S04组的肿瘤减少为50％，并且S09组为70％。
表15
比较未治疗小鼠(对照)和用S03、S04和S09治疗的小鼠之间的肿瘤体积和肿瘤体积白分比。
关于存活率，表16和17显示了存活率均值，以及不同组之间的比较。可以观察到，存活率的差异为：S03为9,5、S04为5,5、S09为10,5，S03和S09相比于对照具有统计学显著性。
表16：用S03、S04和S09处理的小鼠的平均存活率(95％Cl)
表17：分析治疗组与对照的统计学差异(Log-Rank)
*卡方＝统计分布，df＝自由度；sig＝统计显著性(p<0,1)
本申请中引用的文献
Altschul et al.,“Basic local alignment search tool”,1990,J.Mol.Biol,v.215,pages 403-410；
Copolovici D.M.et al.,“Cell-Penetrating Peptides:Design,Synthesis,andApplications”,2014,ACS Nano,2014,8(3),pp 1972–1994)；
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Kolb H.C.et al.,“The growing impact of click chemistry on drugdiscovery.”,2003,Drug Discov Today,8(24):1128–1137)；and
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条款
出于完整性的原因，本发明的各个方面在以下编号的条款中列出：
条款1.一种包含如式(I)
所示的序列的肽或其药学上可接受的盐；
其中，m、n、p和q为0或1，
j为0或1，且
v包括1～10，并且
其中，当“m”、“n”、“p”和“q”中的一个为1时，则其他为0，且L对应于式(II)的自由基
-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)
“a”和“b”相同或不同，且为0或1；“c”包括1～10；
R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由O、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
P和Q是相同或者不同的双自由基，前提是：“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0，则P和Q具有与R2自由基不同的含义，所述P和Q双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地：
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
当“a”和“b”为1时，则P和Q选自由S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X1和X3双自由基；或者可选择地，通过X1和X5双自由基；或者可选择地，通过X2和X4双自由基；或者可选择地，通过X3和X6双自由基与如式(I)所示的肽序列的主链结合；
所述X双自由基与具有相同或者不同含义且如式(III)所示的L双自由基结合；
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与式(III)的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且不与所述的“L”双自由基结合、如式(I)所示的主链肽序列的其他X双自由基是相同或不同的且代表氨基酸；
或者，可选择地，
当m、n、p和q为0，则X1～X6相同或不同，并代表氨基酸，其中，自由基X1～X6中的至少三个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸。
其中：
所述的(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基是非取代的或取代的，
“取代的(C1-C10)烷基”是指所述的(C1-C10)烷基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；
“取代的(C2-C10)烯基”是指所述的(C2-C10)烯基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
“取代的(C2-C10)炔基”是指所述的(C2-C10)炔基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组。
条款2.一种包含如式(IV)：
所示的序列的肽或其药学上可接受的盐，其中“t”和“u”为0或1，“e”和“f”由0～10组成，且Z包括1～10；且
其中，当“t”和“u”中的一个为1时，则其他为0，且L对应于式(II)的自由基
-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)
“a”和“b”相同或不同，且为0或1；“c”包括1～10；
R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由O、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
当“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0，则P和Q具有与R2自由基不同的含义，所述P和Q双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地：
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；或者，可选择地，
当“a”和“b”为1时，则P和Q选自由S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X7和X9双自由基与式(IV)的肽序列的主链结合，或者，可选择地通过X10和X12双自由基；
所述X双自由基与具有相同或者不同含义且如式(III)所示的L双自由基结合；
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与式(III)的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
且如式(I)所示的主链肽序列的其他X双自由基是相同或不同的，并且代表氨基酸，不与所述的“L”双自由基结合；
或者，可选择地，
当“t”和“u”为0，且当自由基X7～X12中的至少三个选自由以下构成的组：X7代表缬氨酸以外的氨基酸、X8代表亮氨酸以外的氨基酸、X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及X10代表丙氨酸以外的氨基酸时，X7～X12相同或不同，且代表氨基酸；
其中：
所述的(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基是非取代的或取代的，
“取代的(C1-C10)烷基”是指所述的(C1-C10)烷基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；
“取代的(C2-C10)烯基”是指所述的(C2-C10)烯基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
“取代的(C2-C10)炔基”是指所述的(C2-C10)炔基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组。
条款3.根据前述任一条款所述的肽，其中，当所述肽如式(I)所示，则“m”、“n”、“p”和“q”中的一个为1，且不与所述“L”双自由基结合的所述X双自由基的至少一个选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸；或者，可选择地，
当所述肽如式(IV)所示，则“t”和“u”中的一个为1，且不与所述“L”双自由基结合的所述X双自由基的至少一个选自由以下构成的群组：
X7代表缬氨酸以外的氨基酸，
X8代表亮氨酸以外的氨基酸，
X9代表苏氨酸以外的氨基酸，以及
X10代表丙氨酸以外的氨基酸。
条款4.如条款1～2中任一条款所述定义的肽，其中，如式(I)所示的所述肽为“m”、“n”、“p”和“q”为0的一种肽，或者，可选择地，如式(IV)所示的所述肽为“t”和“u”为0的一种肽。
条款5.如前述任一条款所定义的肽，其中，在如式(IV)所示的所述的肽中，v为1，或者，可选择地，在如式(IV)所示的肽中，z为1。
条款6.如前述任一条款所定义的肽，其中，L为如式(II)所示的双自由基，“a”和“b”为0，“c”为1，且R2为(C2-C10)烯基。
条款7.如前述任一条款所定义的肽，其中，L为双自由基，P和Q相同或不同，且代表(C1-C10)烷基。
条款8.如前述任一条款所定义的肽，其中，R11为(C1-C10)烷基。
条款9.如前述条款1～8任一条款所定义的肽或其药学上可接受的盐，或者，可选择地，包含序列SEQ ID NO:12：
Ala-Pro-Lys-Val-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Thr-Ala-Tyr-Ile的肽，
或者与SEQ ID NO：12具有至少85％的同一性的其变体或其药学上可接受的盐，其偶联于标签。
条款10.如前述任一条款所述的肽，其选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17构成的群组。
条款11.一种兽医用或药物组合物，其包含治疗有效量的如条款1～10任一款所定义的肽或其药学上可接受的盐，以及可接受的兽医或药物赋形剂和/或载体。
条款12.如条款1～10任一条款所定义的肽或其药学上可接受的盐在药物中的应用。
条款13.如条款1～10任一条款所定义的肽或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的应用。
条款14.如条款13所述的肽或者其药学上可接受的盐的应用，所述癌症选自由白血病、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤和淋巴瘤构成的群组。
SEQUENCE LISTING
<110> IDP研发制药有限公司
<120> 具有抗癌活性的肽
<130> P181116142WP
<150> EP16382114.3
<151> 2016-03-16
<160> 33
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)2
-CH=CH-(CH2)3-结合于第10位的X残基
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 1
Arg Gln Arg Arg Asn Xaa Leu Lys Arg Xaa Phe Ala Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Gln
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第17位的X残基
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 2
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Xaa Phe Ala Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Xaa
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第17位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 3
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Xaa Phe Phe Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Xaa
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第13位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 4
Asn Glu Leu Lys Arg Xaa Phe Phe Ala Leu Arg Asp Xaa
1 5 10
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第13位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 5
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Xaa Arg Ala Phe Xaa Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Gln
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第13位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 6
Arg Gln Arg Arg Asn Xaa Leu Lys Arg Ala Phe Ala Xaa Leu Arg Asp
1 5 10 15
Gln
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端为HOC(O)(CH2)2C(O)NH- 且C末端为-CONH2
<400> 7
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Leu Phe Phe Thr Leu Arg Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第11位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 8
Ala Pro Lys Xaa Val Ile Leu Lys Lys Ala Xaa Ala Tyr Ile Leu Ser
1 5 10 15
<210> 9
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第11位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 9
Ala Pro Lys Xaa Val Ile Phe Lys Lys Ala Xaa Ala Tyr Ile Leu Ser
1 5 10 15
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)3
-CH=CH-(CH2)3-结合于第16位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 10
Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Xaa Tyr Ile Leu Xaa
1 5 10 15
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端为HOC(O)(CH2)2C(O)NH-且C末端为 -CONH2
<400> 11
Ala Pro Lys Ile Val Ile Phe Lys Lys Ala Leu Ala Tyr Ile
1 5 10
<210> 12
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 12
Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Ala Tyr Ile
1 5 10
<210> 13
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端为 HOC(O)(CH2)2C(O)NH- 且C末端为 -CONH2
<400> 13
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys
1 5 10 15
Ala Thr Ala Tyr Ile
20
<210> 14
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端为HOC(O)(CH2)2C(O)NH- 且C末端为-CONH2
<400> 14
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Lys Ile Val Ile Ser Lys Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Tyr Ile
20
<210> 15
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N末端为HOC(O)(CH2)2C(O)NH-且C末端为-CONH2
<400> 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Lys Ile Val Ile Phe Lys Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Tyr Ile
20
<210> 16
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端为HOC(O)(CH2)2C(O)NH-且C末端为-CONH2
<400> 16
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Ala Tyr Ile
20 25 30
<210> 17
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端为HOC(O)(CH2)2C(O)NH-且C末端为-CONH2
<400> 17
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
Ala Pro Lys Ile Val Ile Phe Lys Lys Ala Leu Ala Tyr Ile
20 25 30
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 18
Asn Glu Leu Lys Arg Ser Phe Phe Ala Leu Arg Asp Gln
1 5 10
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 19
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Ser Phe Ala Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Gln
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 20
Arg Gln Arg Arg
1
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 21
Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Ala Tyr Ile
1 5 10
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 22
Ala Xaa Lys Val Val Ile Leu Lys Xaa Ala Thr Ala Tyr Ile Leu Ser
1 5 10 15
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 23
Ala Pro Lys Val Xaa Ile Leu Lys Lys Ala Thr Xaa Tyr Ile Leu Ser
1 5 10 15
<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 24
Ala Pro Lys Val Val Xaa Leu Lys Lys Ala Thr Ala Xaa Ile Leu Ser
1 5 10 15
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 25
Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Xaa Ala Thr Ala Tyr Ile Leu Xaa
1 5 10 15
Val
<210> 26
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 26
Ala Pro Lys Val Val Ile Xaa Lys Lys Ala Thr Ala Tyr Xaa Leu Ser
1 5 10 15
<210> 27
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 27
Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Xaa Lys Ala Thr Ala Tyr Ile Xaa Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 28
Ala Pro Lys Ile Val Ile Xaa Lys Lys Ala Leu Ala Tyr Xaa Leu Ser
1 5 10 15
<210> 29
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 29
Arg Gln Arg Arg Asn Xaa Leu Lys Arg Ala Phe Ala Xaa Leu Arg Asp
1 5 10 15
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<400> 30
Gln Arg Arg Asn Xaa Leu Lys Arg Ala Phe Ala Xaa Leu Arg Asp
1 5 10 15
<210> 31
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3；且X残基通过L双自由基-(CH2)6
-CH=CH-(CH2)3-结合于第9位的X残基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 其对应式（III）化合物，其中R11为-CH3
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> X氨基酸可为任何自然生成的氨基酸
<400> 31
Gln Arg Arg Asn Xaa Leu Lys Arg Ala Phe Ala Xaa Leu Arg Asp Gln
1 5 10 15
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 32
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Ala Phe Ala Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Gln
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 多肽
<400> 33
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Ser Phe Phe Ala Leu Arg Asp
1 5 10 15
Gln

Claims (53)

1.一种如式(IVbis3)：
所示的肽或其药学上可接受的盐或其活性代谢物；
其中，“e”和“f”为1、z包括1～10，且L对应于式(II)的双自由基：-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)；
其中，“a”和“b”相同或不同，为0或者1，“c”包括1～10；R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由O、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
当“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0时，则“P”和“Q”具有与R2自由基不同的含义，所述“P”和“Q”双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地，
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则“P”和“Q”为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；或者，可选择地，
当“a”和“b”均为1时，则“P”和“Q”选自由S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X7和X9双自由基与式(IV)的肽序列的主链结合，与L双自由基结合的所述X双自由基具有相同或者不同含义且如式(III)所示；
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与式(III)的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不与所述的“L”双自由基结合的如式(I)的主链肽序列的其他X双自由基是相同或不同的，并且代表氨基酸；所述的(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基是非取代的或取代的，
“取代的(C1-C10)烷基”是指所述的(C1-C10)烷基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；
“取代的(C2-C10)烯基”是指所述的(C2-C10)烯基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
“取代的(C2-C10)炔基”是指所述的(C2-C10)炔基被一个或多个选自由卤素、OR'11、-NO2、NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
所述的活性代谢物的特征在于在N末端区域缺少1个氨基酸，和/或C末端区域缺少1～3个氨基酸。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于，“Z”为1，且如式(IVbis4)所示：
其中，L、X7、X8、X9、X11和X12如权利要求1中所限定。
3.如权利要求1～2任一项所述的肽，其特征在于，“a”和“b”为0，且“c”为1。
4.如权利要求1～3任一项所述的肽，其特征在于，P和Q相同或者不同，且代表一(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基是取代的或非取代的。
5.如权利要求1～4任一项所述的肽，其特征在于，P和Q代表(C1-C10)烷基。
6.如权利要求1～5任一项所述的肽，其特征在于，R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基是取代的或者非取代的。
7.如权利要求1～6任一项所述的肽，其特征在于，R2代表(C2-C10)烯基自由基。
8.如权利要求1～7任一项所述的肽，其特征在于，“L”双自由基如式(VII)
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-
所示，其中，x和y相同或者不同，且为选自1～10之间的整数。
9.如权利要求1～8任一项所述的肽，其特征在于，X7和X9是相同的。
10.如权利要求1～9任一项所述的肽，其特征在于，X7和X9具有权利要求1中所限定的式(III)，且R11代表(C1-C10)烷基自由基。
11.如权利要求1～10任一项所述的肽，其特征在于，X7和X9具有权利要求1中所限定的(III)，且R11代表甲基自由基。
12.如权利要求1～11任一项所述的肽，其特征在于，X11代表非极性氨基酸。
13.如权利要求1～12任一项所述的肽，其特征在于，X12代表极性中性氨基酸。
14.如权利要求1～13任一项所述的肽，其包括如序列SEQ ID NO:8所示的肽。
15.如权利要求14所述的肽，其为如序列SEQ ID NO:8所示的肽。
16.一种如式(I)
所示的肽或其药学上可接受的盐或其活性代谢物；
其中，m、n、p和q中的一个为1且其他为0，
j为1，且v包含1～10，且
L对应于式(II)的双自由基：
-P-[(R1)a-(R2)-(R3)b]c-Q-(II)
其中，“a”和“b”相同或不同，为0或者1，“c”包含1～10；R1和R3是独立地选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基与(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基构成的群组的双自由基；
R2是选自由-O-、C(＝O)、C(＝O)R4、C(＝O)NR5、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的双自由基，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组的单个自由基；
P和Q是相同或者不同的双自由基，前提是：当“a”和“b”为0，或者可选择地，“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q具有与R2自由基不同的含义，所述“P”和“Q”双自由基选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基构成的群组；或者，可选择地，
当“a”和“b”为0，或者可选择地“a”和“b”中的一个为0时，则P和Q为C(＝O)，且R2选自由：-O-、S(R6)、N(R7)、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、NR13R14、-NH-NH-、-N＝N-、-S-S-和包含3～14个碳原子的已知环系统，所述系统包含1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-，-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；
当“a”和“b”均为1时，则P和Q选自由-S-、(C1-C10)烷基-S-、-NR'10-、(C1-C10)烷基-NR'10、-O-、(C1-C10)-烷基-O-、-C(＝O)、(C1-C10)烷基-C(＝O)-、-C(＝O)O、(C1-C10)烷基C(＝O)O-、C(＝O)N-、(C1-C10)烷基C(＝O)-、C(＝O)S-和(C1-C10)烷基-C(＝O)S-构成的群组，R'10为选自由氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组的自由基；
所述L双自由基通过X1和X3双自由基；或者可选择地，通过X1和X5双自由基；或者可选择地，通过X2和X4双自由基；或者可选择地，通过X3和X6双自由基与如式(I)所示的肽序列的主链结合；
与L双自由基结合的所述X双自由基与具有相同或者不同含义且如式(III)所示；
其中：
所述的L双自由基通过α碳原子与式(III)的X双自由基结合；
R11是选自由(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-C(O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-C(O)-NR8-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-SR9-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)2-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-S(＝O)-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-O-S(＝O)2-O-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-NR10-(C1-C10)烷基和包含3～14个碳原子的已知环系统构成的群组的单自由基；所述的系统包括1～3个环，其中：
每个所述的环都是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；
所述的环是分离的，部分或完全稠合的；
形成所述已知环系统的每个成员选自由：-CH-、-CH2-、-NH-、-N-、-SH-、-S-和-O-构成的群组；且
所述的环系统任选地被一个或多个独立地选自由卤素、-OH、-NO2、(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代；且不与所述的“L”双自由基结合的如式(I)的主链肽序列的其他X双自由基是相同或不同的且为氨基酸，前提是不与所述“L”双自由基结合的至少一个所述X双自由基选自由以下构成的群组：
X1代表谷氨酸以外的氨基酸，
X2代表赖氨酸以外的氨基酸，
X3代表丝氨酸以外的氨基酸，
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，
X5代表丙氨酸以外的氨基酸，以及
X6代表谷氨酰胺以外的氨基酸；
其中：
所述的(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或者(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基是非取代的或取代的；
“取代的(C1-C10)烷基”是指所述的(C1-C10)烷基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；
“取代的(C2-C10)烯基”是指所述的(C2-C10)烯基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
“取代的(C2-C10)炔基”是指所述的(C2-C10)炔基被一个或多个选自由卤素、-OR'11、-NO2、-NR'11R12、-SR'11、-SO2R'11、-CO2R'11和(C1-C10)烷基-O-构成的群组的自由基取代，R'11和R12相同或不同，且选自由-H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和(C1-C10)炔基构成的群组；以及
所述的活性代谢物的特征在于在N末端区域缺少1个氨基酸，和/或C末端区域缺少1～3个氨基酸。
17.如权利要求16所述的肽，其特征在于，“v”为1，且为如式(Ibis3)所示：
其中，L、m、n、p、q和X6如以上所限定。
18.如权利要求16～17任一项所述的肽，其特征在于：
“n”为1，且“m”、“n”和“q”为0；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，且
X1、X2和X5代表任何氨基酸；或者，可选择地，
“q”为1，且“m”、“n”和“p”为0；
X3代表丝氨酸以外的氨基酸；且
X2、X4和X6代表任何氨基酸；或者，可选择地，
“q”为1，且“n”、“m”和“p”为0；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸；且
X2、X3和X6代表任何氨基酸；或者，可选择地，
“q”为1，且“n”、“m”和“p”为0；
X3代表丝氨酸以外的氨基酸；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，且
X2和X6代表任何氨基酸。
19.如权利要求16～18任一项所述的肽，其特征在于：
“n”为1，且“m”、“p”和“q”为0；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸；
X1、X2和X5代表任何氨基酸；且
X3和X6是相同的。
20.如权利要求19所述的肽，其特征在于，X4代表选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸的非极性氨基酸。
21.如权利要求20所述的肽，其特征在于，X4代表丙氨酸。
22.如权利要求17～21任一项所述的肽，其特征在于，X1为酸性氨基酸，X2代表碱性氨基酸，且X5代表非极性氨基酸。
23.如权利要求17～22任一项所述的肽，其特征在于，X3和X6为如权利要求16中所限定的式(III)所示，且R11代表(C1-C10)烷基自由基。
24.如权利要求17～23任一项所述的肽，其特征在于，R11代表甲基自由基。
25.如权利要求17～24任一项所述的肽，其特征在于，“a”和“b”为0，且“c”为1。
26.如权利要求17～25任一项所述的肽，其特征在于，P和Q相同或不同且代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基，或者(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基为取代的或非取代的。
27.如权利要求17～26任一项所述的肽，其特征在于，P和Q代表(C1-C10)烷基。
28.如权利要求17～27任一项所述的肽，其特征在于，R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基，或者(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基为取代的或非取代的。
29.如权利要求17～28任一项所述的肽，其特征在于，R2代表(C2-C10)烯基自由基。
30.如权利要求17～29任一项所述的肽，其特征在于，“L”双自由基如式(VII)所示
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-
其中，x和y相同或者不同，且为选自1～10的整数。
31.如权利要求17～30任一项所述的肽，其包括如序列SEQ ID NO:2所示的肽。
32.如权利要求31所述的肽，其为如序列SEQ ID NO:2所示的肽。
33.如权利要求16～17任一项所述的肽，其特征在于：
“q”为1，且“n”、“m”和“p”为0；
X3代表丝氨酸以外的氨基酸；
X4代表苯丙氨酸以外的氨基酸，且
X2和X6代表任何氨基酸。
34.如权利要求33所述的肽，其特征在于，X3代表非极性氨基酸，且X4代表选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸的非极性氨基酸。
35.如权利要求33～34任一项所述的肽，其特征在于，X3和X4是相同的。
36.如权利要求35所述的肽，其特征在于，X3和X4代表丙氨酸。
37.如权利要求33～36任一项所述的肽，其特征在于，X2为碱性氨基酸，且X6为酸性氨基酸。
38.如权利要求33～37任一项所述的肽，其特征在于，X1和X5为权利要求16中所限定的式(III)，且R11代表(C1-C10)烷基自由基。
39.如权利要求33～38任一项所述的肽，其特征在于，R11代表甲基自由基。
40.如权利要求33～39任一项所述的肽，其特征在于，“a”和“b”为0，且“c”为1。
41.如权利要求33～40任一项所述的肽，其特征在于，P和Q相同或者不同，且代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基，或者(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基为取代的或非取代的。
42.如权利要求33～41任一项所述的肽，其特征在于，P和Q代表(C1-C10)烷基自由基。
43.如权利要求33～42任一项所述的肽，其特征在于，R2代表(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基，或者(C2-C10)炔基自由基，所述的自由基为取代的或非取代的。
44.如权利要求33～43任一项所述的肽，其特征在于，R2代表(C2-C10)烯基自由基。
45.如权利要求33～44任一项所述的肽，其特征在于，“L”双自由基如式(VII)所示
-(CH2)x-CH＝CH-(CH2)y-
其中，x和y相同或者不同，且为选自1～10的整数。
46.如权利要求33～45任一项所述的肽，其包括如序列SEQ ID NO:6所示的肽。
47.如权利要求33～36任一项所述的肽，其为如序列SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:29、SEQID NO:30和SEQ ID NO:31所示的肽。
48.如权利要求1～47任一项所述的肽或其药学上可接受的盐，或者可选择地，
包括如序列SEQ ID NO:12：Ala-Pro-Lys-Val-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Thr-Ala-Tyr-Ile所示的肽，或者与SEQ ID NO：12具有至少85％的同一性的其变体或其药学上可接受的盐，其偶联于标签。
49.一种包含如权利要求1～48任一项所述的肽的融合蛋白。
50.一种兽医用或药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1～48任一项所述的肽或其药学上可接受的盐，或如权利要求49所述的融合蛋白，以及可接受的兽医用或药物赋形剂和/或载体。
51.如权利要求1～48任一项所述的肽或其药学上可接受的盐或如权利要求49所述的融合蛋白用于药物。
52.如权利要求1～48任一项所述的肽或其药学上可接受的盐或如权利要求49所述的融合蛋白用于治疗癌症。
53.所述的肽或者其药学上可接受的盐用于如权利要求52所限定的，其特征在于，所述癌症选自由白血病、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤和淋巴瘤构成的群组。
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