CN109071438B - 用于制备非索非那定和其中使用的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于制备非索非那定和可用于制备非索非那定的相关中间体的新方法。

Description

用于制备非索非那定和其中使用的中间体的方法
本发明的背景
本发明涉及一种用于制备非索非那定(fexofenadine)或其药学上可接受的盐的化学方法，并且涉及制备在所述方法中需要的某些中间体。非索非那定为式I化合物
Figure BDA0001637339770000011
非索非那定为用于治疗过敏症状的抗组胺医疗用药并且它为支气管扩张药(US4,254,129,Richardson-Merrell Inc.)。
在以下方案A中显示了经由式II化合物合成非索非那定的已知的一般合成以及它们转化为非索非那定的方法。通过式IV化合物，其还被称为阿扎环醇(US 2,804,422,Merrel)，来烷基化式III的卤素化合物以生成式II的酮类化合物，然后还原该酮，并通过皂化/水解(R1＝羧酸酯、酰胺、腈)引入丙酸官能度或通过氧化(R1＝CH2OR2，R2为乙酰基、苯酰基或氢)或通过羰化(R1＝H)引入羰基基团，产生式I的非索非那定。还在文献中描述了用酸或路易斯酸将环丙基芳基酮V转化为要求的γ-卤代酮III。
Figure BDA0001637339770000021
在US 6,340,761(Merrel)中，在方案L和实施例43至60中描述了使用III的策略，其中X是氯代并且R1是酯或酰胺官能团。在实施例12的第49栏中描述了由相应的环状前体V与干燥氯化氢制备式III(X为氯代，R1为COOEt)的γ-卤代酮化合物。描述式V化合物并将其用作用于制备式III的化合物(例如方案H或I)的一种来源，其中R1是羧酸或羧酸酯。
在WO 2002/010115 A1(Texcontor)中报道了式III的类似化合物(X＝碘，并且R1＝腈)，其中描述了由环丙基前体与三甲基甲硅烷基碘制备它(第6页，实施例9)。
Wang等人(Org.Proc.Res.and Dev.2010,14,1464-68)也描述了该方法，其中描述了式III(R1是腈)的化合物，并且在变化的条件下(在Wang等人的表2中，化合物6a-d与7反应形成8，但也是8a)用各种离去基团X(X＝氯代、溴代或甲苯磺酸酯)进行其反应详细研究，产率约为30-60％。与所希望的烷基化化合物V竞争形成副产物。作为副产物获得的产物V(Wang等人中的化合物8a)解释了低产率，因为它在III与IV的烷基化的这些反应条件下不再反应(方案B)。该副产物V是化合物III的环化反应的结果，其同时与III和IV的所希望的双分子取代反应竞争。该环化反应不依赖于阿扎环醇IV的存在和浓度，并且作为III内的分子内酮烷基化发生，即使与如表2中所使用的弱碱如NaHCO3或Et3N也容易发生。已知这些反应非常迅速，反应速率太快而不易测量。
Figure BDA0001637339770000031
在由Wang描述的反应条件下，化合物V是死端产物(dead-end product)，其不与化合物IV进一步反应，并且因此不形成化合物II。事实上，本发明的发明人通过使化合物IV与其中R1为CN的式V化合物在Wang等人的表2中所述的多种反应条件下反应，证实了V与IV的进一步反应未发生(参见以下的参考实施例1)。在检测的限制内(<0.1％)，未观察到从V形成II。
因此，如方案A所示，通过V的环丙基开环并随后与阿扎环醇反应得到的式III的γ-卤素化合物都具有方案A和B所述的缺点，即容易发生的逆反应将死端环丙基酮V通过分子内酮烷基化重组。除了在烷基化步骤中的产率通常较低之外，针对式III化合物描述的合成涉及使用危险的、高毒性的和昂贵的试剂的长化学序列(4-5步骤)或遭受低产率和非选择性化学转化。
尽管仅有少量参考文献涉及使式V与IV的化合物直接反应以获得式II化合物的想法是有利的。WO 95/00482(Albany Mol.Research)或同族的US 5,750,703描述了使用式V化合物的基本上纯的区域异构体(R1为COOH或COOEt)来制备式III的化合物(X是氯代或碘代)和另外的式II化合物。此外，在第29页和第30页第1-14行中，V的这些纯的区域异构体与阿扎环醇的反应概况地描述为“在合适的溶剂中进行，优选在碱的存在下和任选地在路易斯酸如镁盐、铯盐或钙盐或三甲基甲硅烷基氯的存在下或在催化量的碘化钾的存在下，在温度......”(第30页第1行以下)进行约4至120小时。然而，没有给出该转换的例子。事实上，在本说明书中暗示再次在酸性条件下例如单独使用TMSCl或在路易斯酸和可能的碘化钾的存在下，环丙基酮V与亲核卤化物的合成当量开环，然后在如例如Huang所述的碱性条件下偶联得到的化合物III。因此，对于本领域技术人员非显而易见的是，选择哪种反应条件(如果有的话)，其会允许直接转化酸或酯前体V以获得化合物II。
WO 03/000658(Aurobindo Pharma)还要求在所谓的“有效形成哌啶衍生物化合物的条件”下，其在此称为XI(第5页)将称为式I化合物与阿扎环醇转化为II。
Figure BDA0001637339770000041
然而，在实践(实施例7)中，条件再次是首先将环丙基化合物I转化为式III的化合物的那些，如方案A所示(R1为COOH)，其在随后的步骤中与阿扎环醇偶联。
WO2006/034092(AMR技术)描述了以多种方式合成非索非那定。在方案4(第26页)中，显示了化合物10(相当于其中R1是COOMe的式V化合物)与阿扎环醇的反应，其中反应被描述为在TsOH的存在下进行。在方案3中，由Yovell等人(J.Org.Chem.42,850-855,1977)的发表参考了这些反应条件。然而，没有进行反应(用虚线箭头表示-参见第0046段/第20页的解释；没有给出实例)。Yovell等人的引用的参考文献本身研究了某些环丙基酮与仲胺如哌啶(表I)的直接偶联，其中反应由对甲苯磺酸(p-TsOH)催化。尽管环丙基酮和胺都是简单的结构，但与除哌啶结构之外还含有高度受阻的叔醇的阿扎环醇IV相比，对于所使用的三种胺，反应发生在总体中等产率(30-65％)，这倾向于通过SN1型机制排除水。
事实上，在Yovell等人使用的条件下进行反应(参见以下的参考实施例2a)导致IV和式V化合物(R1为CN)的缓慢转化以得到II。在回流20小时后，使用10mol％的pTsOH在二甲苯中得到约50％转化率。试图通过将催化剂的量增加至1当量的pTsOH来增加反应的速率导致了从IV完全和快速地排除水(参见以下的参考实施例2b)。因此，转化率和几种杂质的形成证明，WO2006/034092中提及的酸性偶联条件实际上不适用于II的商业制备，并且通过推论非索非那定。
很少有其他参考文献描述结构上不同于V的某些环丙基芳基酮与简单的胺直接反应以生成γ-氨基酮。首先由Pocar等人(Tetrahedron 1975,31,2427)报道了由环丙基芳基酮和仲胺通过四氯化钛催化作用以低产率(<20％)获得γ-氨基酮。使用相同的催化剂，Boger等人报道了γ-氨基酮的产率为28％(J.Med.Chem.2007,50,3359)。Shi等人报道了使用化学计量的路易斯酸催化剂Zr(OTf)4(Synlett 2004,1622)将环丙基芳基酮与磺酰胺进行转化。所有发表的程序对于目前的问题都没有实际效用，因为它们遭受低产量和昂贵的催化剂。
WO2007/135693(IND-SWIFT Laboratories)描述了通过直接偶联式V化合物的适当选择的衍生物合成非索非那定(I)，其中通过使用式VI化合物在环丙基酮上添加强极化和活化酯基克服了与阿扎环醇偶联中V的缺失反应性
Figure BDA0001637339770000051
其中R1是COO烷基。然后该活化使得能够与阿扎环醇直接反应以获得式VIII的化合物，
Figure BDA0001637339770000052
这在没有如上所述的这种活化的情况下是不可能的。
在第17和18页的实施例中，通过在氮气氛下在60-65摄氏度使乙酯与阿扎环醇在DMSO中反应48小时来描述反应。处理后，获得640g的式VIII的化合物的乙酯，当计算时其相当于约44％的产率。该低产率突出了直接用胺打开环丙基酮的挑战，即使当环丙基酮另外通过乙氧基羰基活化时也是如此。除了形成VIII的中等偶联产率之外，VI的制备需要几个额外的步骤，并且使得该方法不太有吸引力。
总之，通过式V化合物与阿扎环醇的直接偶联来制备非索非那定的方法在本领域中没有以如上所述的合适方式描述。现有技术没有描述或表明合适的实验条件，除了使用上面由AMR Technology描述的用于偶联V(R1为COOMe)或使用V的活化的酯衍生物(R1为COOEt)的酸之外，两者都具有有限的成功。
发明内容
本发明提供通过阿扎环醇与相应环丙基芳基酮的直接偶联获得可进一步转化为非索非那定的中间体来制备非索非那定的备选的方法。
具体实施方式
用于制备非索非那定的已知的合成方法，尽管有用并且在实践中应用，但是仍具有如前所述的一些缺点，如果克服这些缺点，会进一步改善合成。这对商业活动和对最小化实践化学的环境影响很重要。本发明通过提供用于直接偶联式V化合物与阿扎环醇IV的方法来解决该问题，这导致非索非那定的短期合成。令人惊奇地，目前发现了可实现式V和阿扎环醇的化合物之间的反应以生成式II化合物。
本发明的一方面涉及用于制备式II化合物的方法。
Figure BDA0001637339770000061
Figure BDA0001637339770000071
其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中R2为C1-4烷基，
所述方法包括使式V化合物
Figure BDA0001637339770000072
其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中，R2为C1-4烷基，
与式IV化合物
Figure BDA0001637339770000073
在80℃以上的温度而无需任何溶剂，或任选地在少量的溶剂的存在下，和，如果R1＝CN和CONH2，任选地在添加至反应混合物的合适的盐的存在下，或，
如果R1＝COOR2，在添加至反应混合物的合适的盐的存在下反应。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括将式II化合物转化为式I化合物
Figure BDA0001637339770000074
或其药学上可接受的盐。
因此，本发明还涉及用于制备式I化合物的方法
Figure BDA0001637339770000081
或其药学上可接受的盐，
其包括使式V化合物
Figure BDA0001637339770000082
其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中，R2为C1-4烷基，
与式IV化合物
Figure BDA0001637339770000083
在本申请进一步描述的条件下反应
以生成式II化合物
Figure BDA0001637339770000091
其中，R1为CN或CONH2或COOR2，其中R2为C1-4烷基，
并且将式II化合物转化为式I化合物或其药学上可接受的盐。
C1-C4烷基意指直链或支链的烃，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基-丙基。
在本发明的方法的一个实施方式中，R1为CN或CONH2。在进一步的实施方式中，R1为CN。在另一个实施方式中，R1为CONH2。在另一个实施方式中，R1为COOR2。在一个实施方式中，R2为甲基或乙基，优选为乙基。
现有技术中没有任何东西表明反应的化合物的高温和高浓度，即不在反应溶液中进行，会解决实现式V化合物与式IV化合物以有用的产率直接反应的问题，并且另外，以催化量添加合适的盐会进一步大大改善转化。
在本发明的方法的实施方式中，R1为腈。在该实施方式中，制备了式II-A的化合物
Figure BDA0001637339770000092
在本发明的另一个实施方式中，R1为酰胺。在该实施方式中，制备了式II-B的化合物
Figure BDA0001637339770000101
在本发明的方法的另一个实施方式中，R1为COOR2。在该实施方式中，制备了式II-C的化合物
Figure BDA0001637339770000102
式V化合物，其中R1为CN，相当于式V-A的化合物(2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈)，
Figure BDA0001637339770000103
根据本领域如US 6,340,761(例如实施例9)所述的方法，可获得该化合物。可将V-A进一步转化为式V-B的化合物(2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙酰胺)
Figure BDA0001637339770000104
Figure BDA0001637339770000111
可通过在本领域中已知的方法，如通过US 6,340,761 B1(实施例33)所述的在碱性介质中水解来进行将腈转化为酰胺。
式V化合物，其中R1为酯基COOR2，相当于式V-C的化合物。
Figure BDA0001637339770000112
其中，R2为C1-C4烷基。
这样的化合物是本领域中已知的。在WO 2006/034092(AMR Technology,
实施例1)中描述了该化合物，其中R2为甲基。在USP 6,340,761(实施例20,实施例34)中描述了该化合物，其中R2为乙基。对于甲基或乙基化合物可以类似于上述的程序来制备该化合物，其中R2不同于甲基或乙基。或者，通过进行本领域已知的简单的酯交换(BeyerWalter,Lehrbuch der Organischen Chemie,24edition,Hirzel Verlag,2004–Chapter2.28.4.6)由甲酯或乙酯轻易地制备它们。
已知式IV的二苯基(哌啶-4-基)甲醇(阿扎环醇，CAS：115-46-8)很长时间，并且根据本领域如US 2,804,422(Merrel)中所述的方法获得，或可从多种来源如Acros Organics或ABCR GmbH商购。
在没有任何溶剂或任选地在少量溶剂的存在下，进行根据本发明的方法的式V和IV的化合物的反应。在本发明的用于制备式II化合物的方法的一个实施方式中，并且最终，在没有任何溶剂(纯的)情况下，将化合物I、式V和IV的反应物混合在一起。例如，在式V-A的化合物的情况下，式II-A的化合物的69％(HPLC,AUC)的产率在160-180℃之间的温度和约7h的反应时间获得。
因为阿扎环醇倾向于在反应温度升华，任选地可添加少量溶剂防止升华并从倾向于收集它的反应容器的圆顶洗涤升华的材料。因此，在该方法的另一个实施方式中，式V和阿扎环醇(IV)的反应物与少量溶剂混合在一起。该溶剂主要用于促进实验室或工厂设备的实际实行。
可使用的溶剂为芳香溶剂，如但不限于二甲苯、甲苯、三甲苯或极性非质子溶剂，如DMF或NMP。优选的溶剂为甲苯。如果添加溶剂，则溶剂的量通常高达50wt％的化合物V和IV的重量的总和。在另一个实施方式中，该量高达20wt％。更优选的高达10wt％，尤其是1-10wt％。对于1-10wt％，这意味着，例如，将约10克至100克的溶剂如甲苯添加至1kg的式V化合物和化合物IV的混合物。
为了式V化合物与阿扎环醇的反应，必须加热反应混合物。温度的选择取决于希望的反应时间。较低温度需要较长反应时间(天)，而在较高温度(分钟至小时)获得快速转化。在本发明的方法的一个实施方式中，进行反应的温度在80℃以上，优选在100℃以上，更优选在130℃以上。高温方法因此很好地适用于流式反应器中的连续过程。
在实施方式中，其中R1在式V化合物和式II的产物中为COOR2，使用的温度优选不超过150℃，因为在该温度以上酯类脱羧。因此，对于这些化合物，使用的温度在80至150℃，优选在100至150℃，更优选在130至150℃的范围内。
在实施方式中，其中，R1在式V化合物和式II的产物中为CN或COONH2，它们更稳定，可使用高达350℃的较高温度。因此，对于这些化合物，使用的温度在80至350℃的范围内。在它们的一个实施方式中，可使用在80至190℃范围内的温度。在进一步的实施方式中，可使用100至190℃。在进一步的实施方式中，可使用130至190℃，更优选150至190℃。
反应的时间取决于R1的性质和使用的温度，并且通常在数个小时的范围内，如15h至24h，由此，酰胺倾向于比腈反应更快。反应时间还取决于添加的盐的种类和量，并且可通过技术人员按照本申请所述的测定和调节。
在反应步骤中，相对于化合物IV，每个组分可与1当量或过量例如1.0至1.2当量的式V化合物一起使用。例如，在160℃搅拌1当量的化合物V-A和1当量的化合物IV与9wt％的甲苯20h的情况下，以约72％的产率(HPLC，AUC)获得化合物II-A。
对在式IV(R1为COOR2)的化合物中的酯衍生物的反应，添加合适的盐，而对式IV(其中R1为CN或CONH2)的化合物的反应没有该要求。除了式V化合物与式IV(R1为CN或CONH2)的胺在没有添加任何另外的试剂的情况下良好并令人惊奇的偶联之外，发现随着催化剂的添加，可进一步强烈地改善式II化合物的转化。合适的催化剂为衍生自周期系的某些元素的盐。这些催化剂的添加进一步改善了方法，并且产生允许起始材料完全消耗与副产物形成减少的更快更清洁的转化。
因此，在本发明的方法的实施方式中，式V化合物，其中R1为CN或CONH2，和式IV化合物任选地在添加至反应混合物的合适的盐的存在下一起反应。这可通过任选地直接将合适的盐添加至反应物的没有溶剂的混合物中，或通过将其在少量溶剂中添加至混合物来进行，如上所述。因此，以下关于合适的盐的描述适用于式V化合物，其中R1为CN、CONH2或COOR2。
在本发明的方法的一个实施方式中，添加盐，其中，盐为选自第一族的化学元素的盐，并且为锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)或铯(Cs)盐，尤其为锂(Li)或钠(Na)盐；来自第二族的盐为镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)或钡(Ba)盐，尤其为镁(Mg)、钙(Ca)或钡(Ba)盐；来自第三族至第十二族的元素的盐选自来自钪(Sc)至锌(Zn)，尤其为钪(Sc)、锰(Mn)、铁(Fe)、铜(Cu)或锌(Zn)的周期系的第4周期内的元素，或钇(Y)至镉(Cd)，尤其为银(Ag)的周期系的第5周期内的元素；来自第13族的盐为硼(B)、铝(Al)、镓(Ga)、铟(In)或铊(Tl)盐，尤其为铝(Al)、镓(Ga)或铟(In)盐；来自镧系元素族的盐为铈(Ce)、铕(Eu)或镱(Yb)，或者为铋盐。
对于周期系，根据IUPAC命名对元素的表做出参考，截至2013年5月1日的表格版本；www.iupac.org。
在一个实施方式中，盐为锂、钠、钾、铷、铯、镁、钙、锶、钡、钪、锰、铁、铜、锌、银、硼、铝、镓、铟、铈、铕、镱或铋盐。
在另一个实施方式中，盐为锂、钠、镁、钙、钡、钪、锰、铁、铜、银、锌、铝、镓、铟、铈、铕、镱或铋盐。在另一个实施方式中，盐为锂、钠、钙、钡、锰、银、铕或铁盐。在进一步的实施方式中，盐为锂、钠、钙或钡盐。在进一步的实施方式中，盐为锂、钙或钡盐，优选为锂或钡盐，更优选为锂盐。
在上述元素的盐中，其中，盐是由阳离子和阴离子组成的离子化合物，上述元素是阳离子。选择相应盐的阴离子，以便盐在用于上述反应的反应介质系统中具有一定可溶性。盐中的可溶性阴离子选自氢卤酸如氯化物、溴化物、碘化物或高氯酸盐，选自硝酸(硝酸盐)，选自磺酸如三氟甲磺酸(三氟甲磺酸盐，也被称为三氟化物)或选自羧酸如三氟乙酸(三氟乙酸盐)。
在一个实施方式中，盐中的阴离子选自氯化物、溴化物、碘化物、高氯酸盐、硝酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐，优选地选自溴化物、碘化物、高氯酸盐、硝酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐，优选地选自高氯酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐，优选地选自高氯酸盐或三氟甲磺酸盐。在特定的实施方式中，阴离子为高氯酸盐。
在盐的一个实施方式中，盐选自高氯酸锂、三氟甲磺酸锂、溴化锂、三氟乙酸锂、硝酸锂、碘化锂、高氯酸钡、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸钙或三氟甲磺酸钠。在进一步的实施方式中，盐选自高氯酸锂、三氟甲磺酸锂、溴化锂、三氟乙酸锂、硝酸锂、高氯酸钡、三氟甲磺酸钡或三氟甲磺酸钙。在另一个实施方式中，盐选自高氯酸锂、三氟甲磺酸锂、溴化锂、三氟乙酸锂、高氯酸钡或三氟甲磺酸钙。在还另一个实施方式中，盐选自高氯酸锂、三氟甲磺酸锂、溴化锂、三氟乙酸锂或高氯酸钡。在进一步的实施方式中，盐选自高氯酸锂、三氟甲磺酸锂、溴化锂或高氯酸钡。在另一个实施方式中，盐选自高氯酸锂或高氯酸钡。
在实施方式中，盐为锂盐。在它的一个实施方式中，锂盐为氯化锂、溴化锂、碘化锂、硝酸锂、高氯酸锂、三氟乙酸锂或三氟甲磺酸锂。在进一步的实施方式中，锂盐为溴化锂、硝酸锂、三氟乙酸锂、三氟甲磺酸锂或高氯酸锂。在进一步的实施方式中，锂盐为高氯酸锂(LiClO4)。在另一个实施方式中，盐为钠盐。在它的一个实施方式中，钠盐为高氯酸钠或三氟甲磺酸钠。在还另一个实施方式中，盐为钙盐。在它的一个实施方式中，钙盐为氯化钙、高氯酸钙或三氟甲磺酸钙。在进一步的实施方式中，盐为钡盐。在它的一个实施方式中，钡盐为高氯酸钡或三氟甲磺酸钡。在进一步的实施方式中，盐为镁盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸镁或三氟甲磺酸镁。在进一步的实施方式中，盐为钪盐。在它的实施方式中，盐为三氟甲磺酸钪。在进一步的实施方式中，盐为锰盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸猛。在进一步的实施方式中，盐为铁盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸铁。在进一步的实施方式中，盐为铜盐。在它的实施方式中，盐为三氟甲磺酸铜。在进一步的实施方式中，盐为锌盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸锌。在进一步的实施方式中，盐为银盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸银。在进一步的实施方式中，盐为铝盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸铝。在进一步的实施方式中，盐为镓盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸镓。在进一步的实施方式中，盐为铟盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸铟、氯化铟或三氟甲磺酸铟。在进一步的实施方式中，盐为铈盐。在它的实施方式中，盐为高氯酸铈或三氟甲磺酸铈。在进一步的实施方式中，盐为铕盐。在它的实施方式中，盐为三氟甲磺酸铕。在进一步的实施方式中，盐为镱盐。在它的实施方式中，盐为三氟甲磺酸镱。在还另一个实施方式中，盐为铋盐。在它的实施方式中，盐为三氟甲磺酸铋。
如实施例所示，添加的盐的量(当量)对进行反应并不重要。盐在反应中没有被消耗，而是提供改善反应时间和/或产率的催化活性。在一个实施方式中，该量在0.01至0.5当量的范围。使用的量取决于盐的催化活性。就时间和其他尤其是经济因素而言，可通过技术人员藉由制备与所述盐相应的实验来进行用于最有效进行反应的相应盐的合适量的测定。
例如，用0.01至0.2摩尔当量的LiClO4观察到强烈改善的转化。例如，在150℃搅拌1.2当量的化合物V-A、1.0当量的化合物IV、0.5当量的LiClO4和6wt％甲苯4h。从EtOH结晶后，II-A的分离产率为91％。
在本发明的方法的进一步的实施方式中，将根据上述多种实施方式制备的式II化合物
Figure BDA0001637339770000151
进一步转化为式I化合物
Figure BDA0001637339770000152
Figure BDA0001637339770000161
或其药学上可接受的盐。
式II化合物转化为式I化合物可以多种方式实现。在实施方式中，式II化合物通过随后或同时还原所述酮(以获得羟基)并水解式II化合物的R1中的腈或酰胺或酯(以获得羧酸基团)转化为式I化合物。
在随后转化的实施方式中，首先还原化合物II(R1为CONH2、CN或COOR2)以获得式VI化合物。
Figure BDA0001637339770000162
在它的一个实施方式中，在IV和V的偶联反应之后，酮的还原用式II化合物直接进行，而无需事先分离它。
因此，在该实施方式中，没有分离式II化合物，并且将其直接转化为式VI化合物。如果式VI化合物可以结晶形式分离，则该步骤是有利的。
在该转化的一个实施方式中，R1为CN，并且制备了式VI-A化合物。
Figure BDA0001637339770000163
在另一个实施方式中，R1为CONH2，并且制备了式VI-B化合物。
Figure BDA0001637339770000171
在另一个实施方式中，R1为COOR2，并且制备了式VI-C化合物。
Figure BDA0001637339770000172
还原式II化合物中的酮类基团，其中R1为CN或CONH2或COOR2，可通过使用合适的还原剂如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或四甲基硼氢化铵来进行。它在低级醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇或这样的醇的混合物与芳香溶剂如甲苯的存在下，任选地在一些水的存在下，在约0℃至溶剂的回流温度范围内的温度进行，并且反应时间从约30分钟变为8小时。其它合适的还原剂为，例如氢化三叔丁氧基铝锂和氢化二异丁基铝。这些还原反应在合适的溶剂如醚如二乙醚、四氢呋喃或二恶烷，或芳烃如甲苯、二甲苯或苯中，在约0℃至溶剂的回流温度范围内的温度进行，并且反应时间从约30分钟变为8小时。
催化反应还可用于在低级醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇或乙酸或它们的含水混合物中，在合适的同源或异源催化剂如阮内镍或钯、铂或铑基催化剂的存在下，使用氢气，或通过在异丙醇中使用异丙醇铝，制备式II化合物，其中R1为CN或CONH2或COOR2。
作为实例，在175℃搅拌式V-B的化合物和式IV的胺以及5wt％三甲苯16h通过HPLC产生80％的II-B。在冷却后，并且无需分离的情况下，在丁醇/MeOH/水中用硼氢化钠还原化合物II-B以在结晶后产生70％的化合物VI-B。
在下一步中，式VI化合物可通过水解CN或酰胺基或酯基转化为式I化合物以获得游离酸。可通过已知的方法如酸或碱水解进行水解。例如，可以通过使用合适的碱例如本领域已知的甲醇中的氢氧化钠来实现酰胺官能团的水解。结构VI-A的化合物的腈官能团也被转化为相应的羧基以获得式I化合物。例如，可通过使用合适的酸如本领域已知的浓缩的盐酸来实现水解。酯官能团可通过简单的水解优选地在碱性条件下转化为酸。
或者，R1中的腈或酰胺或酯的水解还可在第一步中通过上述方法来完成以得到式VII的化合物
Figure BDA0001637339770000181
然后根据上述方法将酮还原成羟基以生成式I化合物。
在本发明的方法的另一个实施方式中，式II化合物，其中R1为CONH2或CN或COOR2，通过同时还原酮并水解腈或酰胺或酯转化为式I化合物。
这可例如通过使用由Wang等人(Org.Proc.Res.and Dev.2010,14,1464-68)描述的试剂混合物KOH/硼氢化钠来完成。在进一步的实施方式中，可通过用相同的试剂同时进行还原和水解来完成直接转化。Zuidema(Synth.Comm.2010,1187)描述了通过使用氢氧化钠和异丙醇将酮还原成仲醇。发现可非常有效地使用用于同时进行酮的还原和腈或酰胺或酯的水解的这种试剂。因此，在实施方式中，还原/水解可在醇溶剂，优选仲醇(如异丙醇或异丁醇)中用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)完成。例如，1当量的化合物II-A和2当量的氢氧化钠在2-丁醇/MeOH中在100℃加热8h和在130℃加热20h以通过HPLC以97％纯度产生式I化合物的粗制钠盐。
在本发明的方法的另一个实施方式中，可能没有分离式II化合物和任何另外的中间体如VI或VII，并通过本申请先前描述的多种实施方式直接转化为式I化合物。
在一个实施方式中，可通过相应地调节溶液的pH作为游离碱和游离酸分离式I化合物。在另一个实施方式中，将式I化合物转化为药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐用任何合适的无机酸或有机酸形成。合适的无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括羧酸如乙酸或丙酸，用无机碱或有机碱形成的式I化合物的盐也是可能的，并且包括，例如碱金属如钠、钾和锂或碱土金属例如钙和镁的那些。
通过常规方法例如通过用合适的酸或碱处理式I化合物来制备盐。在一个实施方式中，制备了式I化合物的盐酸(HCl)盐。
缩写:
℃ 摄氏度
AcOEt 乙酸乙酯
AUC 曲线下的面积
Bu 丁基
BuOH 丁醇
ca. 大约
d 双重峰
DIPA 二异丙胺
DMF 二甲基甲酰胺
Et 乙基
Eq. 当量
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱-质谱
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
NMR 核磁共振
rt 室温
Rt 滞留时间
s 单峰
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
实施例
通过以下实施例更详细地描述了本发明。指定这些实施例用于说明本发明，但是不限制其范围。本发明所述的方法的每个步骤可以按比这里描述的更大的量进行扩展。
基于如本领域技术人员所做的一维1H NMR谱的分析，NMR分配仅用作说明。该谱的更详细的分析可导致一些NMR峰的轻微的重新分配，其明显不改变全部分配。在室温下在500MHz仪器上记录所有1H NMR谱。位移是相对于TMS的[ppm]；溶剂总是DMSO-d6。
参考实施例1
根据Wang等人(Org.Proc.Res.and Dev.2010,14,1464-68)的表2中描述的偶联条件使阿扎环醇(二苯基(哌啶-4-基)甲醇,CAS:115-46-8)(IV)与2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈反应。
以下描绘的表格列出了Wang等人的表2中列出的反应条件(溶剂、碱、温度)。用于使阿扎环醇与式III的化合物(X为Br、Cl、OTs；R1为腈)反应，以得到式II-A的化合物和作为副产物的式V-A的化合物。如果在Wang所述的反应条件下测试腈副产物，其不与阿扎环醇反应以化合II-A，如下对每个条目更详细地描述。
Figure BDA0001637339770000201
Figure BDA0001637339770000211
*检测限制为0、1mol％
条目1
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml THF，在60℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和Na2CO3(1,06g；10.0mmol；1.0当量)。
通过稀释以标准方式从反应混合物中取得的等分试样来进行该测定。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,57min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
条目2
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml THF，在60℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和NaHCO3(0.84g；10.0mmol；1.0当量)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,57min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
条目3
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml THF，在25℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和NEt3(1.39ml；10.0mmol；1.0当量)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,55min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
条目4
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml THF，在25℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和NEt3(1.39ml；10.0mmol；1.0当量)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,56min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
条目5
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml THF，在25℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和DIPA(1.4ml；10.0mmol；1.0当量)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,61min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
条目6
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml丙酮，在55℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和NaHCO3(0.84g；10.0mmol；1.0当量)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,61min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
条目7
将式V-A(2.13g,10.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈溶解于9.4ml丙酮，在55℃搅拌混合物8小时之前添加阿扎环醇(3.21g,12.0mmol,1.2当量)和NEt3(1.39ml；10.0mmol；1.0当量)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内20->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt(标准II-A)＝3,61min
没有检测到产物II-A。将相当于0.1％的II-A的等分试样添加至稀释的反应混合物产生可检测的峰，这显示出在反应中形成少于0.1％。
参考实施例2
根据Yovell等人(J.Org.Chem.42,850-855,1977,page 855)描述的偶联条件使阿扎环醇(二苯基(哌啶-4-基)甲醇,CAS:115-46-8)(IV)与2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(V-A)反应以获得式II-A(如WO2006/034092/AMR Techn.所述)的化合物。
a)根据Yovell的反应
将式V-A(1.07g,5.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈和阿扎环醇(1.34g,5.0mmol,1.0当量)以及2.4ml邻二甲苯添加至25ml三颈瓶。添加一水合对甲苯磺酸(95mg,0.5mmol 0.1当量,CAS:6192-52-5)并将混合物加热以回流(水浴温度约150℃)。
通过HPLC监测反应在两小时后显示出约7％产物II-A并且在20小时后显示出约46％。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm Rt＝4.11min
b)使用增加的量的pTsOH
将式V-A(1.07g,5.0mmol)的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈和阿扎环醇(1.34g,5.0mmol,1.0当量)以及2,4ml邻二甲苯添加至25ml三颈瓶。添加一水合对甲苯磺酸(950mg,5.0mmol,1当量,CAS:6192-52-5)并将混合物加热以回流(水浴温度约150℃)。
通过HPLC和LC-MS监测转化(参见下文)。
仅可检测到小痕量的II-A。
具有49％(通过HPLC)的主要产物是通过HPLC与真实材料和LC-MS4-(二苯基亚甲基)哌啶的比较，其由排除叔醇中的水引起。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm)Rt＝3.14min
LC-MS:(YMC J`sphere ODS H 80x20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％->95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)Rt＝1.21min,MH+250。
实施例1
催化剂评价基于一般程序，其使用式IV的阿扎环醇(二苯基(哌啶-4-基)甲醇,CAS:115-46-8)、式V-A的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈和不同盐作为催化剂制备式II-A的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙腈(480.7g/mol)，部分另外是具有不同量的盐：
将阿扎环醇(2.67g,10.0mmol)和式V-A的2-[4-(环丙羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(2.13g,10mmol)置于25ml三颈瓶中。添加甲苯(0.3ml,5wt％)和以下在单个实验中指定的催化剂，并且将混合物加热至150℃并搅拌20h。转化后进行HPLC和LC-MS(参见下文)。在2h和20h后，在150℃取样。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm)。
分离：将混合物冷却至110℃，小心添加EtOH(17ml)，并且允许混合物随着搅拌冷却至室温。过滤固体，并且使用冷EtOH洗涤滤饼以生成标题化合物II-A，为白色固体。通过HPLC(参见上文)和LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)表征产物。
实施例a
实施例a1：如一般程序所述的进行反应，而无需催化剂(参考实施例)。2小时后的产率为18％(通过HPLC)和20小时后(通过HPLC)为62％，并且根据一般程序最终分离(2.55g,53％)标题化合物。简言之，经由HPLC测定产率如下汇总，并且该描述还用于以下实施例：HPLC(2h):18％产物产率(AUC)；HPLC(20h):62％产物产率(AUC),Rt＝4.20min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例a2：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的0.21g(5.0mmol,0.5当量)氯化锂(CAS:7447-41-8)产生3.42g(71％)的标题化合物。HPLC(2h):38％产物产率(AUC)；HPLC(20h):77％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例a3：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的85mg(2.0mmol,0.2当量)氯化锂(CAS:7447-41-8)产生3.32g(69％)的标题化合物。HPLC(2h):36％产物产率(AUC)；HPLC(20h):76％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.21min,MH+481。
实施例a4：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的42mg(1.0mmol,0.1当量)氯化锂(CAS:7447-41-8)产生2.99g(62％)的标题化合物。HPLC(2h):33％产物产率(AUC)；HPLC(20h):71％产物产率(AUC),Rt＝4.20min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例a5：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的0.21g(5.0mmol,0.5当量)氯化锂(CAS:7447-41-8)产生3.04g(63％)的标题化合物。HPLC(2h):29％产物产率(AUC)；HPLC(20h):68％产物产率(AUC),Rt＝4.21min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例a6：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的0.60g(5.0mmol,0.5当量)三氟乙酸锂(CAS:2923-17-3)产生3.76g(78％)的标题化合物。HPLC(2h):77％产物产率(AUC)；HPLC(20h):91％产物产率(AUC),Rt＝4.17min；LC-MS:Rt＝1.21min,MH+481。
实施例a7：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的0.24g(2.0mmol,0.2当量)三氟乙酸锂(CAS:2923-17-3)产生3.92g(82％)的标题化合物。HPLC(2h):70％产物产率(AUC)；HPLC(20h):91％产物产率(AUC),Rt＝4.22min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例a8：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的0.34g(5.0mmol,0.5当量)硝酸锂(CAS:7790-69-4)产生3.66g(76％)的标题化合物。HPLC(2h):55％产物产率(AUC),HPLC(20h):84％产物产率(AUC),Rt＝4.22min；LC-MS:Rt＝1.21min,MH+481。
实施例a9：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的0.56g(5.0mmol,0.5当量)氯化钙(CAS:10043-52-4)产生3.10g(65％)的标题化合物。HPLC(2h):30％产物产率(AUC)；HPLC(20h):73％产物产率(AUC),Rt＝4.22min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例a10：如一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的21mg(0.2mmol,0.02当量)高氯酸锂(CAS:7791-03-9)而无需分离标题化合物。HPLC(2h):57％产物产率(AUC)；HPLC(20h):84％产物产率(AUC),Rt＝4.22min；LC-MS:Rt＝1.21min,MH+481。
实施例b
在以下实施例中，通过固定催化剂的量并仅在2小时后进行产率测量来稍微修改如一般程序所述的实验：使用5.00mmol的化合物IV(1.34g)、5.00mmol的化合物V-A(1.07g)和常量的0.2当量(1.0mmol)的所述催化剂和0.1ml(3wt％)甲苯。仅在150℃在2h搅拌后测量转化率，并且没有分离产物。不要求如以上实施例所示的产率随时间增加，进行反应直到结束。2小时后转化率的参考值是在2小时后在实施例(a1)测量的转化率(18％)。
实施例b1：如修改的一般程序所述的使用来自Acros的106mg(1.00mmol,0.2当量)高氯酸锂(CAS:7791-03-9)。HPLC(2h):82％产物产率(AUC),Rt＝4.27min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b2：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的120mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸锂(CAS:33454-82-9)。HPLC(2h):90％产物产率(AUC),Rt＝4.27min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b3：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的87mg(1.00mmol,0.2当量)溴化锂(CAS:7550-35-8)。HPLC(2h):80％产物产率(AUC),Rt＝4.27min；LC-MS:Rt＝1.21min,MH+481
实施例b4：如修改的一般程序所述的使用来自Acros的134mg(1.00mmol,0.2当量)碘化锂(CAS:10377-51-2)。HPLC(2h):40％产物产率(AUC),Rt＝4.32min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b5：如修改的一般程序所述的使用来自Acros的172mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸钠(CAS:2926-30-9)。HPLC(2h):48％产物产率(AUC),Rt＝4.15min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b6：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的122mg(1.00mmol,0.2当量)高氯酸钠(CAS:7601-89-0)。HPLC(2h):28％产物产率(AUC),Rt＝4.16min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b7：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的136mg(1.00mmol,0.2当量)三氟乙酸钠(CAS:2923-18-4)。HPLC(2h):32％产物产率(AUC),Rt＝4.16min；LC-MS:Rt＝1.25min,MH+481。
实施例b8：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的150mg(1.00mmol,0.2当量)碘化钠(CAS:7681-82-5)。HPLC(2h):33％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b9：如修改的一般程序所述的使用来自Acros的322mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸镁(CAS:10377-51-2)。HPLC(2h):67％产物产率(AUC),Rt＝4.31min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b10：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的223mg(1.00mmol,0.2当量)高氯酸镁(CAS:10034-81-8)。HPLC(2h):55％产物产率(AUC),Rt＝4.15min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b11：如修改的一般程序所述的使用来自Acros的311mg(1.00mmol,0.2当量)四水合高氯酸钙(CAS:15627-86-8)。HPLC(2h):38％产物产率(AUC),Rt＝4.29min；LC-MS:Rt＝1.21min,MH+481。
实施例b12：如修改的一般程序所述的使用来自ABCR的336mg(1.00mmol,0.2当量)高氯酸钡(CAS:13465-95-7)。HPLC(2h):87％产物产率(AUC),Rt＝4.14min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b13：如修改的一般程序所述使用来自ABCR的436mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸钡(CAS:2794-60-7)。HPLC(2h):52％产物产率(AUC),Rt＝4.16min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b14：如修改的一般程序所述的使用来自ABCR的487mg(1.00mmol,0.2当量)九水合高氯酸铝(CAS:81029-06-3)。HPLC(2h):28％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b15：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的368mg(1.00mmol,0.2当量)水合高氯酸镓(CAS:81029-07-4)。HPLC(2h):29％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.25min,MH+481。
实施例b16：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的413mg(1.00mmol,0.2当量)水合高氯酸铟(CAS:314041-16-2)。HPLC(2h):38％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b17：如修改的一般程序所述的使用来自Strem Chemicals的221mg(1.00mmol,0.2当量)氯化铟(CAS:10025-82-8)。HPLC(2h):29％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b18：如修改的一般程序所述的使用来自Strem Chemicals的562mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸铟(CAS:128008-30-0)。HPLC(2h):38％产物产率(AUC),Rt＝4.17min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b19：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的492mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸钪(CAS:144026-79-9)。HPLC(2h):53％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b20：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的620mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸镱(CAS:54761-04-5)。HPLC(2h):56％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.22min,MH+481。
实施例b21：如修改的一般程序所述的使用来自ABCR的225mg(1.00mmol,0.2当量)高氯酸银(CAS:14242-05-8)。HPLC(2h):48％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b22：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的254mg(1.00mmol,0.2当量)水合高氯酸锰(II)(CAS:698999-57-4)。HPLC(2h):42％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b23：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的255mg(1.00mmol,0.2当量)水合高氯酸铁(II)(CAS:335159-18-7)。HPLC(2h):41％产物产率(AUC),Rt＝4.20min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b24：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的354mg(1.00mmol,0.2当量)六水合高氯酸铁(III)(CAS:15201-61-3)。HPLC(2h):35％产物产率(AUC),Rt＝4.20min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b25：如修改的一般程序所述的使用来自Fluka的362mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸铜(II)(CAS:34946-82-2)。HPLC(2h):41％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b26：如修改的一般程序所述的使用来自ABCR的372mg(1.00mmol,0.2当量)六水合高氯酸锌(CAS:10025-64-6)。HPLC(2h):35％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.25min,MH+481。
实施例b27：如修改的一般程序所述的使用来自Alfa Aesar的550mg(1.00mmol,0.2当量)六水合物高氯酸铈(III)(CAS:14017-47-1)。HPLC(2h):29％产物产率(AUC),Rt＝4.19min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例b28：如修改的一般程序所述的使用来自ABCR的590mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸铈(III)(CAS:76089-77-55)。HPLC(2h):56％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b29：如修改的一般程序所述的使用来自ABCR的600mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸铕(III)(CAS:52093-25-1)。HPLC(2h):69％产物产率(AUC),Rt＝4.17min；LC-MS:Rt＝1.23min,MH+481。
实施例b30：如修改的一般程序所述的使用来自Sigma Aldrich的656mg(1.00mmol,0.2当量)三氟甲磺酸铋(CAS:88189-03-1)。HPLC(2h):42％产物产率(AUC),Rt＝4.18min；LC-MS:Rt＝1.24min,MH+481。
实施例2
使用高氯酸锂作为催化剂的式II-A的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙腈
在150℃搅拌阿扎环醇(10.8g,40.0mmol)、式V-A的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(10.2g,48.0mmol,1.2当量)和LiClO4(213mg,2.00mmol,0.05当量)和1.5ml(6wt％)甲苯4h。将混合物冷却至110℃。小心添加EtOH(77ml)，并且随着搅拌允许将混合物缓慢冷却下来至室温。过滤固体，并且用冷EtOH洗涤滤饼以生成17.5g(36.4mmol,91％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝4.30min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.23min,MH+481；NMR(400MHz):1.15-1.26(m,2H),1.33-1.48(m,2H),1.71(s,6H,2xCH3),1.74(q,2H),1.80-1.91(m,2H),2.21-2.32(m,2H),2.37-2.49(m,1H),2.76-2.86(m,2H),2.99(t,2H),5.17(s,1H,OH),7.08-7.15(m,2H,Ar-H),7.21-7.28(m,4H,Ar-H),7.46-7.53(m,4H,Ar-H),7.62-7.68(m,2H,Ar-H),7.95-8.02(m,2H,Ar-H)；mp:136℃(EtOH)。
实施例3
使用LiCl作为催化剂的式II-A的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙腈
温热阿扎环醇(118g,440mmol)、式V-A的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(94.4g,443mmol,)和LiCl(9.28g,220mmol,0.5当量)和180ml甲苯以回流，并且由反应混合物蒸馏得来溶剂直到反应温度为150℃(剩余溶剂约5ml(2wt％))。在150℃搅拌混合物20h。将混合物冷却至110℃，小心添加EtOH(740ml)，并且随着搅拌允许将混合物缓慢冷却下来至室温。过滤固体，并且用冷EtOH洗涤滤饼以生成157g(327mmol,74％)的标题化合物，为白色固体。
LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.23min,MH+481。
实施例4
使用三氟乙酸锂作为催化剂的式II-A的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙腈
在145℃搅拌阿扎环醇(21.5g,80.0mmol)、式V-A的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(17.9g,84.0mmol,1.05当量)和三氟乙酸锂(0.96g,8.0mmol,0.1当量)和2ml(4wt％)甲苯17h。将混合物冷却至110℃。小心添加EtOH(154ml)，并且随着搅拌允许将混合物缓慢冷却下来至室温。过滤固体，并且用冷EtOH洗涤滤饼以生成32.7g(68.0mmol,85％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC:Rt＝4.28min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.23min,MH+481。
实施例5
使用LiBr作为催化剂的式II-A的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙腈
在150℃搅拌阿扎环醇(10.8g,40.0mmol)、式V-A的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙腈(8.96g,42.0mmol,1.05当量)和LiBr(695mg,8.0mmol,0.2当量)和1ml(4wt％)甲苯6h。将混合物冷却至110℃，小心添加EtOH(67ml)，并且随着搅拌允许将混合物缓慢冷却下来至室温。过滤固体，并且用冷EtOH洗涤滤饼以生成16.6g(34.5mmol,86％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC:Rt＝4.27min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.23min,MH+481。
实施例6a
无任何催化剂和溶剂的式II-B的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙酰胺
在175℃搅拌500mg(2.16mmol,1.2当量)式V-B的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙酰胺和480mg(1.80mmol,1.0当量)阿扎环醇7h。通过HPLC进行的分析显示形成69％的标题化合物而无未反应的起始材料。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.18min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.09min,MH+499。
实施例6b
具有CaCl2作为催化剂的式II-B的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙酰胺
在145℃搅拌1.00g(4.33mmol,1.05当量)式V-B的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙酰胺和1.10g(4.12mmol,1.0当量)阿扎环醇和氯化钙(46mg,0.41mmol,0.1当量)11h。添加对二甲苯(8ml)，立刻回流混合物，然后在冷却至室温后将其过滤以生成1.50g(3.00mmol,73％)的标题化合物，为棕色固体。HPLC(AUC,Merck Chromolith PerformanceRP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.00min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.11min,MH+499；NMR(400MHz):1.15-1.26(m,2H),1.36-1.50(m,2H),1.45(s,6H,2xCH3),1.73(q,2H),1.80-1.92(m,2H),2.21-2.30(m,2H),2.39-2.50(m,1H),2.78-2.87(m,2H),2.96(t,2H),5.12(s,1H,OH),6.94(bs,2H,NH2),7.08-7.14(m,2H,Ar-H),7.21-7.29(m,4H,Ar-H),7.42-7.47(m,2H,Ar-H),7.47-7.54(m,4H,Ar-H),7.85-7.92(m,2H,Ar-H)；mp:176-178℃(BuOH/MeOH/水)。
实施例7
在偶联后无任何催化剂并原位还原的式VI-B的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-异丁酰胺
在175℃搅拌4.01g(17.3mmol,1.1当量)式V-B的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙酰胺、4.21g(15.8mmol,1.0当量)阿扎环醇和0.5ml(5wt％)三甲苯16h。将混合物冷却至120℃，并添加BuOH(6ml)。然后将该混合物冷却至60℃，并添加2ml水，并且将该混合物冷却至室温。分批添加硼氢化钠(328mg,8.63mmol,0.5当量)，并且在室温搅拌该混合物2h。从60ml MeOH/水3:2结晶形成的固体以生成5.51g(11.0mmol,70％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝2.71min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.02min,MH+501；NMR(400MHz):1.15-1.26(m,2H),1.29-1.61(m,6H),1.41(s,6H,2xCH3),1.76-1.89(m,2H),2.12-2.26(m,2H),2.39-2.50(m,1H),2.73-2.87(m,2H),4.41-4.51(m,1H,CHOH),5.20(s,1H,OH),5.34(d,1H,CHOH),6.82(bs,2H,NH2),7.08-7.15(m,2H,Ar-H),7.19-7.29(m,8H,Ar-H),7.46-7.53(m,4H,Ar-H)；mp:194℃(MeOH/水)。
实施例8
具有CaCl2作为催化剂和随后的还原的式VI-B的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-异丁酰胺
在145℃在2ml(8wt％)对二甲苯中搅拌9.99g(43.2mmol,1.1当量)式V-B的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙酰胺、10.5g(39.3mmol,1.0当量)阿扎环醇和氯化钙(870mg,7.85mmol,0.2当量)17h。将混合物冷却至110℃，并添加甲苯(120ml)、EtOH(60ml)和水(8ml)。然后将该混合物冷却至室温，并分批添加硼氢化钠(817mg,21.6mmol,0.55当量)，并且将该混合物在室温搅拌1h。将该混合物加热至70℃，过滤该混合物，并通过蒸馏除去乙醇。在冷却至室温后，过滤形成的固体以生成16.4g(32.7mmol,83％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝2.68min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.01min,MH+501。
实施例9
具有LiCl作为催化剂和随后的还原的式VI-B的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-异丁酰胺
在145℃在1ml(10wt％)对二甲苯中搅拌3.96g(17.1mmol,1.1当量)式V-B的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙酰胺、4.16g(15.6mmol,1.0当量)阿扎环醇和氯化锂(200mg,4.67mmol,0.3当量)18h。将混合物冷却至110℃，并添加甲苯(20ml)、EtOH(10ml)和水(3ml)。然后将该混合物冷却至室温，并分批添加硼氢化钠(324mg,8.56mmol,0.55当量)，并且将该混合物在室温搅拌1h。将该混合物加热至70℃，过滤该混合物，并通过蒸馏除去乙醇。在冷却至室温后，过滤形成的固体以生成6.64g(13.3mmol,85％)的标题化合物，为白色固体。分析数据与实施例7和8中获得的那些相同。
实施例10
通过还原式II-A的化合物的式VI-A的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-2-甲基-丙腈
将化合物II-A(4.00g,8.32mmol)溶解于30ml BuOH和2ml水。分批添加NaBH4(126mg,3.33mmol,0.4当量)，并将混合物加热至70℃4h。用水(2x 10ml)提取该混合物，并缓慢冷却至室温。在0℃过滤固体，用冷BuOH洗涤，并且获得标题化合物，为白色固体(3.67g,7.57mmol,91％)。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,6min内25->50％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.30min；LC-MS:(WatersUPLC BEH C18 50x2.1mm,1.7μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN/0.035％TFA,2min内5％→95％B,0.9ml/min,55℃,UV:220nm；MS:ES):Rt＝1.55min,M+482；NMR(400MHz):1.16-1.26(m,2H),1.29-1.60(m,6H),1.66(s,6H,2xCH3),1.76-1.89(m,2H),2.20(t,2H),2.38-2.49(m,1H),2.75-2.85(m,2H),4.46-4.55(m,1H),5.20(s,1H,OH),5.47(d,1H,OH),7.08-7.15(m,2H,Ar-H),7.31-7.37(m,2H,Ar-H),7.40-7.46(m,2H,Ar-H),7.47-7.53(m,4H,Ar-H)；mp:179℃BuOH/水)。
实施例11
通过偶联化合物V-A与式IV化合物并原位还原的II-A的化合物的式VI-A的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-2-甲基-丙腈
在150℃搅拌阿扎环醇(5.34g,20.0mmol)、式V-A(4.69g,22.0mmol,1.1当量)的2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈和氯化锂(0.42g,10mmol,0.5当量)和1ml(8wt％)对二甲苯22h。将混合物冷却至110℃，用30ml甲苯将其稀释，并用10ml水/2％AcOH将其提取。在添加甲苯(20ml)、EtOH(30ml)和水(4ml)后，添加NaBH4(460mg,12mmol,0.6当量)。然后搅拌混合物80min，添加20ml甲苯，并且过滤并干燥固体以生成6.90g(14.3mmol,72％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,6min内25->50％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.31min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.18min,MH+483.；mp:178℃(EtOH/甲苯/水)。
实施例12
通过水解式VI-A化合物的式I化合物的非索非那定钠盐
回流式VI-A(6.00g,12.4mmol)的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-2-甲基-丙腈和2ml水和16ml丁醇中的NaOH(3.48g,87.0mmol,7当量)10h。将混合物冷却至100℃，并使用10ml水和10ml水性NaHCO3将其提取。在冷却至室温后添加乙酸丁酯(30ml)，并蒸馏(75毫巴/50℃)混合物。收集沉淀以生成标题化合物(6.6g,其中有一些碳酸钠)，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.57min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,3.8min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.19min,MH+502；mp:217-219℃(BuOH/乙酸丁酯)
实施例13
来自非索非那定钠盐的非索非那定盐酸盐
非索非那定钠盐(2.00g,3.82mmol)混悬于5.5ml MeOH和5.5ml水。添加浓缩的HCl直到约2的pH。将混合物冷却至0℃，并且在40℃过滤并真空干燥固体。获得1.79g(3.21mmol,84％)的标题化合物，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.78min；LC-MS:(WatersUPLC BEH C18 50x2.1mm,1.7μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN/0.035％TFA,2min内5％→95％B,0.9ml/min,55℃,UV:220nm；MS:ES):Rt＝1.50min,M+501；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H8020x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,3.8min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.11min,MH+502；
NMR(400MHz):1.36-1.52(m,2H),1.45(s,6H,2xCH3),1.53-1.83(m,6H),2.76-3.03(m,5H),3.36-3.47(m,2H),4.48-4.57(m,1H,CHOH),5.25-5.33(m,1H,OH),5.63(s,1H,OH),7.11-7.20(m,2H,Ar-H),7.24-7.35(m,8H,Ar-H),7.45-7.57(m,4H,Ar-H),9.40(bs,1H),12.3(bs,1H)；mp:
实施例14
通过水解式VI-B化合物和形成盐酸盐的式I的非索非那定
向15ml丁醇中的NaOH(360mg,8.99mmol)添加式VI-B(1.50g,3.00mmol)的2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-异丁酰胺。回流混合物20h。冷却后，用32％水性HCl调节pH至约7，添加乙酸乙酯(15ml)，并过滤固体以生成标题化合物(1.12g,2.23mmol,75％产率)，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.05min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.63min,MH+502。
实施例15
通过直接还原/腈水解式II-A的化合物和形成盐酸盐的式I的非索非那定
向4ml水和100ml 2-丁醇中的NaOH(4.16g,104mmol)添加式II-A(25.0g,52.0mmol)的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙腈。回流混合物8h。添加2-BuOH(25ml)和MeOH(25ml)，并在130℃在压力下将混合物加热20h。HPLC分析显示形成97％产物。取1/5等分试样的溶液，并用32％水性HCl处理直到pH 2。添加水(20ml)，并将混合物冷却至0℃。过滤并真空干燥固体以生成盐酸非索非那定(4.62g,8.60mmol,83％产率)，为白色固体。
HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A.H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内10->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm):Rt＝3.78min；LC-MS:(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％→95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI):Rt＝1.12min,MH+502
实施例16
通过偶联式V-C(R1为COOEt)的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯与阿扎环醇后水解酯的式VII的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]2-甲基-丙酸作为钠盐
使用阿扎环醇(二苯基(哌啶-4-基)甲醇，CAS：115-46-8)、式V-C的2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯和不同盐作为催化剂制备式VII的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]2-甲基-丙酸钠盐以获得式II-C(R1为乙基)的化合物2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]2-甲基-丙酸乙酯后水解以获得式VII的2-[4-[4-[4-[羟基(二苯基)甲基]-1-哌啶基]丁酰基]苯基]2-甲基-丙酸作为钠盐的一般程序：
偶联：将阿扎环醇(2.67g，10.0mmol)和2-[4-(环丙烷羰基-)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.6g，10.0mmol)置于25ml三颈瓶中。添加如下所述的甲苯(0.2ml，3wt％)和催化剂，并将混合物加热至140℃，并如单个实验所述的搅拌。通过HPLC监测转化直到几乎完成。HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内25->50％B,从7min至9min的50->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm)。
水解成钠盐：将混合物冷却至110℃，小心添加EtOH(20ml)和水(4ml)，并且随着搅拌将混合物冷却至约25℃。随着冷却添加1.89ml 32％水性NaOH(2当量)，并且将混合物加热至50℃并搅拌6小时。通过HPLC(AUC)监测酯的水解。水解后取样。将该混合物冷却至约25℃，并且添加水(5ml)。通过蒸馏去除乙醇。剩余的水性溶液用正丁醇(30ml)提取，分离各相，用10ml水性NaHCO3提取两次和用5ml水提取一次有机相。添加乙酸正丁酯(30ml)并蒸馏混合物(75豪巴/50℃)。过滤固体，并用乙酸正丁酯洗涤以生成标题化合物VII的钠盐，为白色固体。通过HPLC(AUC,Merck Chromolith Performance RP18e,A:H2O/0.05％TFA,B:MeCN/0.05％TFA,7min内25->50％B,从7min至9min的50->70％B,4ml/min,40℃,UV:210nm)和LC-MS:(YMC J`sphere ODS H 80x20x2.1mm,4μm,A:H2O+0.05％TFA,B:MeCN,2min内4％->95％B,1ml/min,30℃,UV:220nm；MS:ESI)来表征产物。
实施例a):
如一般程序所述的在140℃用来自Sigma Aldrich的0.21g(2.0mmol,0.2当量)高氯酸锂(CAS:7791-03-9)进行反应6h。在水解后，根据一般程序分离化合物VII(4.24g；纯度85％；69％产率)。
通过HPLC(如上所述的方法,Rt＝2,92min)和LC-MS:Rt＝1.41min,MH+500来表征分离的固体。
实施例b):
如一般程序所述的在140℃用来自ABCR的0.54g(2.0mmol,0.2当量)高氯酸钡(CAS:13465-95-7)进行反应6h。在水解后，根据一般程序分离化合物VII以生成3.3g(纯度92％；58％产率)。
通过HPLC(如上所述的方法,Rt＝2,92min)和LC-MS:Rt＝1.41min,MH+500来表征分离的固体。
实施例c):
如一般程序所述的在140℃用来自Sigma Aldrich的0.31g(2.0mmol,0.2当量)三氟甲磺酸锂(CAS:33454-82-9)进行反应6h。在水解后，根据一般程序分离化合物VII以生成4.06g(纯度89％；69％产率)。
通过HPLC(如上所述的方法,Rt＝2,92min)和LC-MS:Rt＝1.41min,MH+500来表征分离的固体。

Claims (17)

1.一种用于制备式II化合物的方法
Figure FDA0003926389340000011
其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中R2为C1-4烷基，
所述方法包括使式V化合物
Figure FDA0003926389340000012
其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中，R2为C1-4烷基，
与式IV化合物
Figure FDA0003926389340000013
在80℃以上的温度且溶剂的量为0-50wt％的所述式V和IV化合物的重量的总和的存在下，
和在添加至反应混合物的合适的盐的存在下反应，
其中，所述盐为锂、钠、钾、铷、铯、镁、钙、锶、钡、钪、锰、铁、铜、锌、银、硼、铝、镓、铟、铈、铕、镱或铋盐。
2.根据权利要求1的方法，其中，溶剂的量为0-20 wt％的所述式V和IV化合物的重量的总和。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中，如果R1为COOR2，所述温度在80至150℃的范围内。
4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中，如果R1为CN或CONH2，所述温度在80至350℃的范围内。
5.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中，所述盐为锂、钠、镁、钙、钡、钪、锰、铁、铜、银、锌、铝、镓、铟、铈、铕、镱或铋盐。
6.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中，所述盐为锂、钠、钙、钡、镁、银、铕或铁盐。
7.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中，所述盐为锂盐。
8.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中，所述盐中的阴离子选自下组：氯离子、溴离子、碘离子、高氯酸根、硝酸根、三氟甲磺酸根和三氟乙酸根。
9.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中，所述盐选自下组：高氯酸锂、三氟甲磺酸锂、溴化锂、三氟乙酸锂、硝酸锂、碘化锂、高氯酸钡、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸钙和三氟甲磺酸钠。
10.一种用于制备式I化合物的方法，
Figure FDA0003926389340000021
Figure FDA0003926389340000022
或其药学上可接受的盐，
所述方法包括：
根据权利要求1至9中任一项所述的方法制备式II化合物，和
将所述式II化合物转化为式I化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的方法，其中，所述式II化合物通过以下方式转化为所述式I化合物：随后或同时还原酮并且水解所述式II化合物的R1中的腈或
酰胺或酯。
12.根据权利要求11的方法，其中，将所述式II化合物首先还原成式VI化合物
Figure FDA0003926389340000031
13.根据权利要求11或12的方法，其中，制备的式II化合物没有被分离，并且被直接转化为所述式VI化合物。
14.根据权利要求11的方法，其中，所述式II化合物通过同时还原酮和水解腈或酰胺或酯来转化为所述式I化合物。
15.根据权利要求11至12中任一项的方法，其中，将所述式I化合物转化为药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1-2和11-12中任一项的方法，其中，R1为CN。
17.根据权利要求1的方法，其中所述盐为高氯酸锂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
DE69433346T2 (de) 1993-06-24 2004-09-09 Albany Molecular Research, Inc. Herstellung von Verbindungen, die in der Produktion von Piperidin-Derivaten nützlich sind
AU699559B2 (en) 1993-06-25 1998-12-10 Aventisub Ii Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6743941B2 (en) 2001-06-15 2004-06-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the production of piperidine derivatives
SK712003A3 (en) 2001-06-25 2003-12-02 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of 4-(cyclopropylcarbonyl)-alpha, alpha-dimethylphenylacetic acid
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
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DK3247699T3 (da) * 2015-01-22 2019-08-12 Sanofi Aventis Deutschland Proces til produktion of 2-[4-(cyclopropancarbonyl)phenyl]-2-methyl-propannitril

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