CN109071252A - 高度多孔的碳酸镁及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高度多孔的碳酸镁和其生产方法。根据本发明的方法提供了一种通过在基于溶胶‑凝胶的生产方法中的粉末形成步骤中控制CO2的聚集来控制所述高度多孔的碳酸镁的平均孔径的方式。所述方法使得有可能使所述平均孔径适应于待被负载到高度多孔的碳酸镁中的第二材料，例如药物化合物。根据本发明的高度多孔的碳酸镁包含具有10nm‑30nm范围内的平均尺寸的中孔。

Description

高度多孔的碳酸镁及其生产方法
技术领域
本发明涉及一种高度多孔的碳酸镁和其生产方法。所述方法使得有可能控制所述高度多孔的碳酸镁的平均孔径。所述方法还使得能够有可能使所述平均孔径适应于待被负载到所述高度多孔的碳酸镁中的第二材料，例如药物化合物。
背景技术
一类重要的纳米材料是由微孔材料和中孔材料构成的。最公知的微孔材料中的一些是沸石并且已经付出了很大的努力来开发这些用于气体分离和催化的结晶框架材料。特别是，发现一些沸石上的孔径是可调节的。孔径(或孔窗)可以通过进行不同类型的合成后处理，如阳离子交换、热/真空处理或脱水来控制。
虽然沸石的窄孔使得它们在与小分子相关的应用中是非常理想的，但是目前正在开发许多不同类型的中孔材料以用于涉及更大分子的应用，包括二氧化硅、氧化铝、二氧化钛以及碳。在这些当中，中孔二氧化硅材料是得到最充分研究的并且这样的材料的形成是被充分理解的并且就例如色谱法的工业实施来说，它们已经达到了最远。对反应机制和最终结构的很好理解对于中孔材料朝向工业应用的发展来说是必要的。中孔二氧化硅的合成涉及表面活性剂液晶结构的复制和二氧化硅前体的聚合。去除有机表面活性剂产生了由硬二氧化硅框架支撑的多孔结构。
由于中孔二氧化硅的大的变化能力，因此已经在许多应用中评价了中孔二氧化硅，所述应用从药物递送、骨组织再生以及作为疫苗佐剂到催化和作为吸附介质。它们还可以通过胺接枝来官能化，从而使得它们可能适合作为用于例如CO2分离的吸附剂。
关于中孔材料的实际有用性的一个重要的方面是根据具体应用精确地定制孔径的能力。控制中孔二氧化硅的孔径的不同的方法已经被开发。所述方法依赖于使用特别选择的有机模板/表面活性剂以及在合成时或合成后添加溶胀剂。到目前为止，中孔二氧化硅的准确孔径控制只能通过在合成期间使用另外的有机试剂来实现。
美国专利9,580,330公开了具有约5nm直径的平均孔径的中孔碳酸镁材料的无模板合成。进一步的研究更详细地公开了孔隙形成机制并且表明孔隙是在两步方法中形成的，所述两步方法包括通过溶剂蒸发和物理结合的二氧化碳的释放来形成微孔，继而当将所述材料在中等温度下储存在空气中时，由于孔壁表面上有机基团的部分分解而使微孔扩大到中孔。对于某些应用，如药物递送应用和其它功能剂如香料或营养素的递送，在例如平均孔径方面调控多孔碳酸镁的特性的可能性增加将是高度有利的。孔径控制有意义的其它应用包括以下各项中的分离工艺：例如生物技术工业或石油和天然气工业，其中例如需要从天然气中去除水分子以避免管线腐蚀；液体纯化，其中应当选择性地从液体中去除不同尺寸的实体，包括水纯化；以及色谱法。通过在这些应用中控制孔径，可以调控多孔碳酸镁的孔径以优化分离工艺或纯化工艺的选择性。同样，对于吸收由例如霉菌、抽吸尼古丁或火所引起的气味，预期调控多孔碳酸镁的特性对于相对于待由碳酸镁吸收的气味分子的尺寸来优化吸收特性是有利的。
对于某些应用，例如大分子化合物的药物递送，使用相对大的中孔是有利的。US9,580,330主要公开了具有远小于10nm的孔隙的材料，但是提供了具有约20nm的更大孔径的一些样品。该现有技术材料具有相对低的表面积和总孔体积低的缺点。
发明内容
在不使用添加的模板或表面活性剂的情况下生产中孔材料，其中不需要在高达制备中孔二氧化硅所需的那些温度下进行煅烧，这种可能性代表了一个重大突破并且对于许多应用中的中孔材料的未来可规模化的生产工艺可能具有高度的经济重要性。以下发现进一步强调这一点：对于使用这样的合成途径制备的高度多孔的碳酸镁，可以实现非常好的吸湿特性、生物相容性以及药物稳定特性。
本发明的目的是提供一种克服现有技术的缺点的生产方法和高度多孔的碳酸镁。这是通过如权利要求1中所限定的材料和如权利要求7中所限定的方法来实现的。所述方法使得能够控制高度多孔的碳酸镁的中孔的平均孔径并且使得有可能提供具有大中孔、高表面积以及高总孔体积的组合的材料。本发明还涉及一种负载并且适用于第二材料的高度多孔的碳酸镁。所述第二材料通常是但不仅仅是药物化合物。
根据本发明的高度多孔的碳酸镁包含具有10nm至30nm范围内的平均孔径的中孔，并且所述材料具有如通过将BET法应用于氮吸附等温线所确定的大于120m2/g的表面积以及如通过作为在～0.95的相对压力下的单点吸附的氮吸附等温线所确定的高于0.5cm3/g的总孔体积。所述表面积优选地大于150m2/g，并且甚至更优选地大于200m2/g。
根据本发明的一个方面，提供了一种组合的药物化合物或美容产品，其包含负载有所述药物或美容化合物的根据本发明的高度多孔的碳酸镁。所述高度多孔的碳酸镁特别适用于容纳难溶的药物化合物，如被分类在BSC第II类下的药物化合物。
根据本发明的一个方面，根据本发明的高度多孔的碳酸镁负载有伊曲康唑(itraconazole)。
根据本发明的一个方面，中孔已经被给予与待被负载到所述高度多孔的碳酸镁中的一种化合物或多种化合物的特征性的临界限制尺寸相关的特定平均孔径，所述临界限制尺寸经预先确定以减少所述一种化合物或多种化合物的无定形向结晶的转变。所述高度多孔的碳酸镁将不仅作为载体，而且还将防止结晶。
根据本发明的方法从氧化镁MgO产生高度多孔的碳酸镁，所述高度多孔的碳酸镁包含2nm至30nm范围内的中孔，所述方法包括以下主要步骤：
-溶胶-凝胶合成，包括在CO2压力下将氧化镁和甲醇混合，从而产生第一溶液；
-所述第一溶液的粉末形成，从而产生湿粉末；以及
-在非反应性气体的流动下将所述湿粉末脱气。
所述粉末形成的步骤包括基于在最终的高度多孔的碳酸镁中相应地需要大的还是小的平均孔体积来选择能量/功输入工艺路径，对于大的平均孔径，所述选择是低能量/功输入工艺路径，并且对于小平均孔径，所述选择是高能量/功输入工艺路径，并且
基于所述选择进行所述粉末形成，：
-如果选择低能量/功输入工艺路径，那么通过降低CO2从混合物中的蒸发速率来增强CO2分子形成气泡的过程；
-如果选择高能量/功输入工艺路径，那么通过增加CO2从混合物中的蒸发速率的手段来抑制CO2分子聚集成气泡。
低能量/功输入工艺路径代表产生包含10nm至30nm范围内的中孔的高度多孔的碳酸镁。高能量/功输入工艺路径代表产生包含2nm至10nm范围内的中孔的高度多孔的碳酸镁。
根据本发明的一个实施方式，通过从-20℃至80℃的范围选择用于粉末形成步骤的工艺温度来控制聚集。所选择的工艺温度与平均孔径具有预定的对应关系。与高工艺温度相比，低工艺温度对应于增强的聚集并且因此对应于更大的平均孔径。
根据另一个实施方式，通过提供机械上不受干扰的环境来增强聚集，并且通过使所述第一溶液经受机械功来抑制聚集。
由于根据本发明的方法，因此提供了一种高度多孔的碳酸镁，所述高度多孔的碳酸镁提供了相当大的平均孔径10nm-30nm以及如通过将BET法应用于氮吸附等温线所确定的高表面积>120m2/g。
本发明的一个优势是所述方法容易放大到工业过程并且不需要模板或添加剂来控制孔隙形成。
另一个优势是所述高度多孔的碳酸镁可以被调控以具有例如已知非常适合于容纳特定药物化合物的特定的和预定的平均孔径。所述高度多孔的碳酸镁可以用作药物载体并且通过阻碍结晶来增强药物的作用。
附图说明
根据以下结合附图对优选的实施方式的详细说明，对本发明的上述和其它特征和优势的更全面的理解将是显而易见的，在所述附图中：
图1是图示了根据本发明的方法的步骤的流程图；
图2是根据本发明的复合高度多孔碳酸镁的示意图；
图3是根据本发明的透明的高度多孔碳酸镁的热重曲线；
图4是示出了在离心和反应24小时之后通过动态光散射所检测的反应混合物中粒子的粒度的图表；
图5a-b是图表，所述图表示出了a)根据本发明的干燥的透明高度多孔碳酸镁的红外光谱以及b)在氮气气氛下加热到250℃的透明粉末的红外光谱；
图6示出了根据本发明的透明的高度多孔碳酸镁的Mg2p和O1s的XPS谱，其中在Mg2p谱中，碳酸镁拟合的蓝线被记录光谱的黑线完全覆盖，这表明了优异的拟合；
图7a-d是根据本发明的a)透明反应混合物；b)凝胶；c)湿粉末；以及d)干燥的透明的高度多孔碳酸镁的红外光谱；
图8a-i是根据本发明的高度多孔的碳酸镁的样品A-G的(左侧)N2吸附等温线和(右侧)DFT孔径分布和累积孔体积，所述样品描述于具体实施方式中的表2中；
图9是根据本发明的方法中所利用的孔隙形成机制的示意图；
图10a-c是根据本发明的负载ITZ的透明的高度多孔碳酸镁以及纯药物的DSC曲线，其中将三个不同浓度的药物负载到具有不同平均孔径的根据本发明的高度多孔碳酸镁的样品中；
图11是示出了负载到具有20nm(顶部曲线)、13nm(中间曲线)以及5.1nm(较低曲线)的平均孔径的根据本发明的高度多孔碳酸镁中的伊曲康唑(ITZ)在人工胃液中的时间分辨释放以及纯结晶药物的溶解(底部曲线)的图表；
图12a-b是图示了无定形材料在某些情况下如何可以塌陷成无孔材料的SEM图像，其中b)是a)的放大图。
具体实施方式
根据本发明的高度多孔的碳酸镁是一种复合材料，所述复合材料包含由无定形MgCO3包围的纳米尺寸的MgO部分。所述无定形MgCO3包含～2nm至～30nm范围内的平均孔径的中孔。根据本发明的方法提供了一种通过在合成高度多孔的碳酸镁的粉末形成步骤中控制凝胶/粉末形成速率来控制中孔的平均尺寸的方式。
根据本发明的高度多孔的碳酸镁是使用上文论述的参考文献中所公开的溶胶-凝胶合成方法的优化型式合成的。所述方法包括以下主要步骤：i)溶胶-凝胶合成，从而产生溶胶，可以通过离心从所述溶胶中去除多余的MgO粒子；ii)粉末形成，通常涉及搅拌，其启动胶凝化和后续的湿粉末产生；以及最终的iii)在氮气流下脱气，从而产生光学透明的粉末粒子，所述光学透明的粉末粒子被称为透明的高度多孔碳酸镁。将参考图1中描绘的流程图来描述所述方法：
10.溶胶-凝胶合成，其包括以下步骤：
10.1：将氧化镁和甲醇或乙醇或其它醇在CO2压力下混合。所述CO2压力应当高于大气压并且优选地是1巴-5巴。
10.2：搅拌所述混合物直到可以观测到粘度变化为止。如本领域技术人员所认识到的那样，可以使所述混合物经受其它类型的机械功，如振荡、翻滚以及混合。该步骤的典型处理时间是在室温下约1小时至10小时的量级。
10.3：释放CO2压力，从而获得浑浊的黄色溶液。
10.4：任选地例如通过以5000rpm(4696g)离心60分钟来分离多余的MgO粒子以获得光学澄清的灰白色的液体并且弃去固体粒子。本领域技术人员可以应用其它分离方法。
20.粉末形成：
应当以这样的一种方式选择控制CO2分子在上述获得的溶液中聚集成气泡，该方式使得如果与可实现的中孔范围相比，所得的高度多孔的碳酸镁的中孔的平均尺寸应当小，那么抑制聚集，并且如果与可实现的中孔范围相比，所述中孔的平均尺寸应当大，那么增强聚集，所述可实现的中孔范围是～2nm-～30nm。通过增加CO2从混合物中的蒸发速率的任何手段，例如升高混合物的温度或通过使混合物经受机械功，诸如但不限于搅拌、翻滚或振荡，来抑制CO2分子聚集成气泡。通过降低CO2从混合物中的蒸发速率的任何手段，例如降低混合物的温度或通过提供机械上不受干扰的环境来增强CO2分子聚集成气泡。在该步骤中有用的温度范围是-20℃至80℃。
首先将所述溶液增稠成凝胶(醇凝胶)，之后分解成小的湿粉末状的碎片，所述碎片被称为湿粉末，这被用作所述步骤完成的指示。
粉末形成，包括以下步骤：
20:1基于在最终的高度多孔的碳酸镁中相应地需要大的还是小的平均孔径，选择能量/功输入工艺路径。对于大的平均孔径(孔径是10nm-30nm)，所述选择是低能量/功输入工艺路径，并且对于小的平均孔径(2nm-10nm)，所述选择是高能量/功输入工艺路径。
20:2如果选择低能量/功输入工艺路径：那么通过降低CO2从混合物中的蒸发速率，例如降低混合物的温度和/或通过提供机械上不受干扰的环境来增强CO2分子形成气泡的过程。
20:3如果选择高能量/功输入工艺路径：那么通过增加CO2从混合物中的蒸发速率的手段，例如升高混合物的温度和/或通过使混合物经受机械功，诸如但不限于搅拌、翻滚或振荡，来抑制CO2分子聚集成气泡。
30.脱气，包括以下步骤：
需要以受控方式对湿粉末进行脱气或干燥以保持碳酸镁的高度多孔的结构。举例来说，在通常高于150℃的高温下直接加热将会破坏多孔结构并且产生无孔碳酸镁。优选地逐步进行脱气，其中逐步升高温度并且在每一个温度下进行脱气直到实现就气体放出而论的稳定状态为止。所述稳定状态可以通过监测湿粉末的重量并且不升高温度直到重量减轻消失为止、观测气体放出的速率或通过分析所得的碳酸镁测试出适当的干燥方案来确定。可选地，在连续升高足够谨慎的情况下，可以利用脱气温度的连续升高。鉴于已知需要小心控制脱气以保持碳酸镁的高度多孔的性质，本领域技术人员可以设计适当的脱气方案。应当在非反应性气体，即不与湿粉末中的化合物反应的气体的通常以～20立方厘米/分钟的缓慢流动下进行脱气。氮气是非反应气体的优选选择。
优选的脱气方案包括以下子步骤：
30.1：在缓慢的氮气流下将湿粉末脱气。通常在50℃-100℃下以～20立方厘米/分钟持续至少1小时。
30.3：在缓慢的氮气流(～20立方厘米/分钟)下在100℃-200℃将湿粉末进一步脱气至少1小时。
30.3子步骤：热处理，在200℃-350℃在缓慢的氮气流(～20立方厘米/分钟)下持续至少1小时。所得的粉末是光学透明的并且被称为“透明的高度多孔碳酸镁”。
在控制聚集(20:1)的步骤中，使混合物经受机械功可以通过各种方式进行。在下文作为非限制性实例描述的方法中，搅拌在溶胶-凝胶合成步骤中获得的溶液是在通风区域中以60rpm-100rpm进行的。
适当的速度和持续时间将取决于例如反应容器的尺寸和形状、搅拌装置等。以类似方式，如果使用使溶液经受机械功的其它手段，例如振荡、翻滚、振动等，那么参数可能需要调整。在根据本发明的方法和下文关于聚集和孔隙形成所呈现的论述的指导下，本领域技术人员将能够选择合适的手段来控制聚集以产生所期望的平均孔径。这些变化方案被认为落入本申请的范围内。
根据本发明的方法使得有可能产生复合的高度多孔的碳酸镁，其包含粒子，所述粒子包含MgO部分和无定形碳酸镁部分，如由DLS、XPS、TGA以及元素分析所示，具有平均尺寸可以被控制在～2nm至～30nm的中孔。根据本发明的复合的高度多孔的碳酸镁示意性地描绘于图2中。多个纳米尺寸的MgO部分205和与它们缔合的无定形碳酸镁210形成环状或壳状结构215。具有10nm-30nm范围内的尺寸的中孔220是由多个壳状结构215形成的。中孔220可以被看作是在粉末形成步骤20中所论述的聚集的CO2气泡的残留物。
除了生产高度多孔的碳酸镁之外，本发明的方法还可以用于生产高度多孔的钙和镍的碳酸盐或其混合物。如本领域技术人员所了解的是，需要使用不同的起始材料并且可能需要对工艺参数进行调整。
控制高度多孔的碳酸镁的孔径的能力在定制用于某些应用的材料方面开拓了新的可能性，例如在其中高度多孔的碳酸镁是第二材料或化合物的载体的应用中，以及在其中一定的孔径可以与吸收、分离或纯化特性相关的应用中。特别关注的是药物递送应用，其中所述高度多孔的碳酸镁负载药物化合物、药物或药物的组合。大孔和小孔都可以是令人关注的。
某些化合物具有与处于无定形相的所述化合物相关的增强的药物作用，这是因为在口服给药后在胃肠液中体内生物利用度由于药物的结晶形式的低溶解速率而较低。如果化合物被限制在药物化合物的特征性尺寸，通常低于10nm-20nm，那么可以阻碍或至少延迟向结晶和不太有效的相的转变。通过将药物负载到已经被给予与药物化合物的特征性尺寸相关的特定平均孔径的高度多孔的碳酸镁中，所述高度多孔的碳酸镁将用作防止药物结晶的载体。应当指出的是，特定的平均孔径不一定需要匹配药物分子的尺寸。相反，需要针对特定药物化合物和它的预期应用来确定阻碍结晶的合适的孔径，由于根据本发明的方法和高度多孔的碳酸镁，因此这样的测试是可能的。常常有利的是，使用具有尽可能大而仍然防止结晶的孔径的材料以达到高负载度。在下文针对药物伊曲康唑给出了代表本发明的一个实施方式的如何确定合适的平均孔径以防止结晶的一个实例。
本发明的一个实施方式是一种高度多孔的碳酸镁，其中平均孔径被适配成与待被负载到所述高度多孔的碳酸镁中的化合物的临界限制尺寸相关，所述限制尺寸与结晶受到阻碍或延迟时的尺寸或更小的尺寸有关。药物递送是本发明的这种实施方式的一个明显的实现方案，但是也可以设想其它应用，其中可以通过高度多孔的碳酸镁的孔径来控制或阻碍负载的化合物的转变。大孔径与大表面积和高总孔体积的组合对于利用吸附如气体吸附的应用以及利用活性化合物如芳香剂的释放的应用来说也是重要的，所述活性化合物首先由高度多孔的材料吸附，然后释放，或者其中所述高度多孔的材料与表面活性剂组合。另一个实例是关于皮肤护理，其中包含高度多孔的碳酸镁的美容化合物可以用于从皮肤吸收过量的脂肪(皮脂)。
根据本发明的上述方法制备的高度多孔的碳酸镁含有如通过CHN元素分析、电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)以及热重分析(TGA)所确定的约10重量％-20重量％的MgO(和～80重量％-90重量％的MgCO3)，如图3和表1中所示。图3是示出了透明的高度多孔碳酸镁的热重曲线的图表，使用在350℃和500℃的样品重量来反算起始材料的MgO含量。使用TGA数据计算的氧化物含量是～13.8重量％。这给出了约30摩尔％-50摩尔％的透明粉末的化学计量MgO含量。这部分的MgO不能通过以4969g离心被去除。
表1：透明的高度多孔碳酸镁的元素组成和MgO含量(来自CHN/ICP-OES和TGA)，由于金属含量高，因此不可能使用ICP进行氧分析。
使用动态光散射(DLS)在上文在高度多孔的碳酸镁的合成中所述的溶胶中检测到具有约50nm-100nm的直径的纳米尺寸的聚集体(图4)。当反应混合物被覆盖并且在室温下静置(即没有主动蒸发/干燥)时，随时间推移而发生这些纳米粒子的显著生长。
在2小时之后，纳米粒子变得太大而无法通过DLS检测。所观测到的粒子生长最有可能源于粒子的聚集。CHN分析、电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)、热重分析(TGA)、X射线光电发射光谱法(XPS)以及红外光谱法显示这些纳米粒子由MgCO3和MgO构成。由于所述高度多孔的碳酸镁是X射线无定形的，因此推断所述材料中所包含的MgO呈小的(太小而无法通过粉末XRD检测)纳米尺寸的粒子的形式，其由无定形MgCO3包围。因此，所述高度多孔的碳酸镁可以被看作是复合材料。
所述透明的高度多孔碳酸镁的红外光谱显示存在与MgCO3相关的红外光谱带，参见图5a-b。粉末的Mg2p和O1s XPS谱(图6a-b)显示粉末粒子的表面主要含有MgCO3和少量的MgO。由于任选的分离步骤10:4，因此本研究中所呈现的透明的高度多孔碳酸镁含有比US9,580,330中所呈现的样品低得多的水平的MgO。
下文给出了所述高度多孔的碳酸镁的形成机制的论述。所述论述仅是出于说明目的而给出的并且应当被认为是非限制性框架，所述非限制性框架被呈现以进一步帮助本领域技术人员根据具体实施方案来定制所述材料。结果表明所述材料是由纳米尺寸的MgCO3/MgO复合粒子的聚集而形成的，这将详细论述于下文中。在MgO、甲醇以及CO2之间的反应期间形成纳米尺寸的复合粒子。先前已经证实，MgO几乎不溶于甲醇中(溶解度：～0.1％)。在本研究中也观测到MgO于甲醇中的低溶解度，如在将这两者混合时形成密集的白色浑浊混合物所示。
有趣的是，当将反应容器用CO2(4巴)加压24小时的时候，所述混合物变得明显不那么浑浊。反应混合物变成淡黄色的并且仅略微浑浊，如早先所观测到的那样。在离心之后，反应混合物是光学澄清的黄色溶液。通过将红色激光照射穿过溶液可以观测到丁达尔散射(Tyndall scattering)，这表明纳米粒子的存在。如上文所解释，这些纳米粒子似乎是MgO/MgCO3的复合物。
通过如图8a-i的图表中所示的N2吸附等温线的密度泛函理论(DFT)分析获得了使用表2中所概述的不同的粉末形成条件所合成的材料的孔径分布。通过使用公认的氮吸附等温线的BET分析来确定表面积。所述分析方法在下文被称为BET法。使用如表2中所详述的各种粉末形成条件来制备这些高度多孔的碳酸镁的透明样品。该表还汇总了不同材料的孔隙特性，表明可以通过受控方式以非常不同的孔径制成透明碳酸镁粉末。使用乙醇作为反应液体产生样品I。
表2：不同样品的粉末形成温度、比表面积以及孔隙特性。使用机械搅拌来形成除样品D之外所有样品的凝胶和粉末。
可以通过在合成的粉末形成步骤20中调整凝胶/粉末形成速率来将中孔的平均尺寸控制在～3nm至～30nm(图1)。如果选择低能量/功输入工艺路径20:2，那么可以形成～10nm至～30nm范围内的中孔。如果采取低能量/功输入的方法达到极限，即在步骤20中在低温或中等温度下保持溶胶-凝胶溶液不受干扰一段很长的时间(数日)，则会导致多孔结构的塌陷，形成无孔X射线无定形碳酸镁材料。甚至在凝胶内部可以形成菱镁矿(MgCO3)晶体。具有塌陷的多孔结构的材料描绘于图12a-b中。
图9是如何形成材料中的孔隙的示意图。图9还示出了如何可以通过在合成的粉末形成步骤期间控制CO2分子聚集成气泡来控制孔径。在该步骤期间，放出大量的CO2。消除的气相CO2分子需要行进到反应混合物/凝胶与环境空气之间的液体/空气界面处，之后从反应混合物中蒸发到气相中。然而，当在反应混合物内部时，CO2分子聚集形成气泡。纳米尺寸的粒子(MgCO3/MgO复合物)围绕这些CO2气泡组装，然后所述CO2气泡基本上以该构型被捕集。气泡的平均尺寸决定材料的平均孔径。与在高温下相比，低温允许CO2分子在反应混合物中以更高的程度形成聚集体(由于更慢的动力学)。缓慢的动力学产生大气泡并且随后产生大的孔隙。样品D(表2)明确地表明了降低能量输入(通过消除搅拌)的作用，这是因为它具有本研究中合成样品的最大孔径。图9中的较下方路径图示了在较低温度下的形成过程并且较上方路径图示了在较高温度下的形成过程。
在湿粉末形成之后，需要通过以如脱气步骤30中所述的小心控制的方式在N2流下加热来固定孔隙。该步骤固定组装的粉末粒子的形状并且去除捕集的CO2气泡，从而产生多孔固体。
能够控制合成材料的孔径的影响可以通过它能够使无定形化合物稳定的能力以及定制的药物释放曲线来显示。将药物伊曲康唑(ITZ)负载到具有三种不同的平均孔径的根据本发明的透明的高度多孔碳酸镁样品(药物载体)中(样品E、样品A、以及样品D分别具有～5.1nm、～13nm以及～20nm的平均孔径)。ITZ在它的结晶形式下是一种难溶于水的抗真菌剂。
使用差示扫描量热法(DSC)来分析负载到载体的孔隙中的ITZ的结构，如图10a-c中所示。使用TGA确认负载的药物的浓度。所述的药物负载程序使得不同的载体样品负载30重量％、45重量％、以及60重量％的ITZ。在纯药物的DSC曲线中观测到169℃处的吸热峰。该峰对应于结晶ITZ的熔点。对于负载对应于30重量％的ITZ浓度的所有载体样品，不存在该吸热峰。所述峰的缺乏确认了所有载体样品都能够完全抑制孔隙内部负载的药物的结晶。在该负载度下完全缺乏吸热峰还表明了只有不显著(如果有的话)的量的ITZ存在于载体粒子的外表面上。载体粒子的外表面积与内表面积相比是可忽略不计的并且仅具有有限的与ITZ相互作用以抑制该物质的结晶的能力。当药物负载水平增加时，结晶不再被完全抑制，而与样品身份无关。尽管样品E(孔径～5.1nm)和样品A(孔径～13nm)能够以45重量％的药物负载度使处于无定形状态的ITZ完全稳定，但是对于样品D(孔径～20nm)检测到位于结晶ITZ的熔点温度处的弱而宽的吸热峰。在60重量％的药物负载度下对于所有样品都观测到类似的突峰。这说明大的孔径为具有小尺寸(具有2.97nm×0.93nm×0.69nm的矩形立方体尺寸)的并入的药物分子提供更大的空间进行重排和结晶。此外，所述发现还强调了为了优化药物的稳定化作用，药物载体的孔径必须与药物的尺寸相关。具有5.1nm和13nm平均孔径的样品可以容纳相对大量的ITZ并且成功地阻碍ITZ结晶(该物质的低溶解度形式)。由于在30重量％的负载度下ITZ在所有样品中均保持无定形，因此使用该药物负载度来进行药物释放测量。
表3：负载不同量的伊曲康唑的具有不同的平均孔径的根据本发明的高度多孔的碳酸镁的DSC分析。
使用具有20nm(顶部曲线)、13nm(中间曲线)和5.1nm(下部曲线)的平均孔径的高度多孔的碳酸镁，ITZ从经过研磨的透明载体粒子到人工胃液(pH～1.3)中的时间分辨的释放以及纯结晶药物的溶解(底部曲线)示于图11中。画线作为视觉引导。误差棒表示三次测量的偏差。如在图中所观测到，当将ITZ负载到透明的高度多孔的碳酸镁中时，在前30分钟期间的释放速率可以提高到～23倍(与纯ITZ相比，来自样品D的释放)。样品A和样品E的相应的释放速率分别提高到～17倍和～13倍。在释放的前30分钟期间，没有观测到溶解容器中的粉末发生可见的变化。
在几小时之后，观测到粉末溶解。由于释放介质中的酸性条件，这是所预期的。结果明确地表明可以通过调整载体的孔径来调节无定形相稳定化特性以及释放速率。该发现为稳定被用作药物或潜在药物候选者的大量无定形化合物开拓了新的可能性。应当指出的是，MgCO3和MgO这两者都是美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)列出的GRAS(公认安全的)并且具有E编码(碳酸镁是E504并且氧化镁是E530)。
在许多应用——医疗应用以及其它应用中，大的孔径——即大于10nm，以及高表面积和容纳高百分比的待被负载在多孔材料中的物质的可能性是高度寻求的。具有10nm至30nm范围内的孔径并且具有大于120m2/g的表面积和大于0.5cm3/g的总孔体积的根据本发明的高度多孔的碳酸镁将提供大的孔隙与负载度的能力相组合，样品A、样品B、样品D、样品H、样品I。举例来说，在负载30重量％伊曲康唑之后，具有263m2/g的表面积、13nm的孔径以及1.27cm3/g的初始总孔体积的样品A具有0.59cm3/g或54％的剩余总孔体积。作为比较，在负载30重量％伊曲康唑之后，具有13nm孔隙、77m2/g的表面积以及0.46cm3/g的初始总孔体积的根据US 9,580,330制备的高度多孔的碳酸镁具有0.20cm3/g或43％的总孔体积。
在本发明的一个实施方式中，生产包含中孔的高度多孔的碳酸镁的方法被优化以用于产生大的孔隙，即10nm-30nm，和表面积>120m2/g以及总孔体积>0.5cm3/g，根据氮吸附等温线确定所述表面积和总孔体积。在粉末形成步骤——步骤20中，通过降低CO2从混合物中的蒸发速率的任何手段，例如降低混合物的温度或通过提供机械上不受干扰的环境或在非常少的干扰，如平缓搅拌的情况下增强CO2分子聚集成气泡。鉴于已知呈任何形式(加热、机械功等)的能量输入如何影响孔径，本领域技术人员能够设计粉末形成的工艺步骤来实现预期结果。
本发明的一个实施方式是一种包含中孔的高度多孔的碳酸镁，所述中孔具有10nm-30nm范围内的平均尺寸；并且表面积大于120m2/g，更优选地，表面积大于150m2/g，并且甚至更优选地大于200m2/g；总孔体积大于0.5cm3/g，根据氮吸附等温线确定所述表面积和所述总孔体积。
根据本发明的大孔材料作为用于药物化合物的载体是特别令人关注的，所述药物化合物显示出不佳的溶解度，例如被分类在BCS(生物药物分类系统)第II类中的药物。BCS在2000年作为分类系统被引入，它基于渗透性和溶解度对药物物质进行分类。BCS第II类是具有高渗透性(在给予剂量之后>90％)和低溶解度(在pH 1-7.5和37℃最高剂量不能溶解在250ml水中)的物质。
根据本发明的一个实施方式，提供了一种组合的药物化合物和包含高度多孔的碳酸镁的药物载体。对于难溶性药物化合物或属于BCS第II类的化合物，高度多孔的碳酸镁应当优选地是具有10nm-30nm的尺寸范围内的平均孔径的大孔材料。较大的孔径与较大的孔体积有关，这使得更高的负载度成为可能。
根据本发明的一个实施方式，提供了一种美容化合物，其包含根据本发明的高度多孔的碳酸镁。提供了高度多孔的碳酸镁以从皮肤吸收过量的脂肪、皮脂。
还可以设想从身体吸收过量的产物用于医学目的，例如在伤口愈合中，其中提供高度多孔的碳酸镁来吸收例如脓液和/或疮痂。根据本发明的一个实施方式，提供了一种医药化合物，所述医药化合物包含根据本发明的高度多孔的碳酸镁。

Claims (16)

1.一种包含中孔的高度多孔的碳酸镁，其特征在于所述中孔的平均孔径在10nm至30nm的范围内，并且所述材料具有大于120m2/g的表面积和大于0.5cm3/g的总孔体积，所述表面积和所述总孔体积从氮吸附等温线来确定。
2.根据权利要求1所述的高度多孔的碳酸镁，其中所述表面积大于150m2/g，并且甚至更优选地大于200m2/g。
3.根据权利要求1所述的高度多孔的碳酸镁，其中所述中孔的平均孔径在13nm至22nm的范围内。
4.一种组合的药物化合物和药物载体，其特征在于所述药物载体是负载有所述药物化合物的根据权利要求1或3所述的高度多孔的碳酸镁。
5.根据权利要求4所述的高度多孔的碳酸镁，其中所述药物化合物是难溶的或BSC第II类药物。
6.根据权利要求5所述的高度多孔的碳酸镁，其中所述药物化合物是伊曲康唑。
7.一种组合的美容化合物和载体，其特征在于所述载体是负载有所述美容化合物的根据权利要求1或3所述的高度多孔的碳酸镁。
8.一种美容化合物，所述美容化合物包含根据权利要求1或3所述的高度多孔的碳酸镁，并且其中提供所述高度多孔的碳酸镁以从皮肤吸收过量的脂肪。
9.一种医药化合物，所述医药化合物包含根据权利要求1或3所述的高度多孔的碳酸镁，并且其中提供所述高度多孔的碳酸镁以吸收过量的身体产物，如脓液和/或疮痂。
10.根据权利要求1所述的高度多孔的碳酸镁，其特征在于所述包含中孔的高度多孔的碳酸镁适用于携带一种化合物或多种化合物，并且所述中孔已经被给予与待被负载到所述高度多孔的碳酸镁中的一种化合物或多种化合物的特征性的临界限制尺寸相关的特定平均孔径，所述临界限制尺寸经预先确定以减少所述一种化合物或多种化合物的无定形向结晶的转变，由此所述高度多孔的碳酸镁将作为防止结晶的载体。
11.一种从氧化镁MgO生产高度多孔的碳酸镁的方法，所述高度多孔的碳酸镁包含2nm至30nm范围内的中孔，所述方法包括以下主要步骤：
-溶胶-凝胶合成，包括在CO2压力下混合氧化镁和甲醇，从而产生第一溶液；
-所述第一溶液的粉末形成，从而产生湿粉末；以及
-在非反应性气体的流动下将所述湿粉末脱气，
所述方法特征在于所述粉末形成的步骤包括基于在所述最终的高度多孔的碳酸镁中相应地需要大的还是小的平均孔体积来选择能量/功输入工艺路径，对于大的平均孔径，所述选择是低能量/功输入工艺路径，并且对于小的平均孔径，所述选择是高能量/功输入工艺路径，并且
基于所述选择进行所述粉末形成，
-(20:2)如果选择低能量/功输入工艺路径，那么通过降低CO2从所述混合物中的蒸发速率来增强CO2分子形成气泡的过程；
-(20:3)如果选择高能量/功输入工艺路径，那么通过增加CO2从所述混合物中的蒸发速率的手段来抑制CO2分子聚集成气泡。
12.根据权利要求11所述的方法，其中通过从-20℃至80℃的范围选择工艺温度并且根据所述温度和所选择的路径调整所述功的量来控制所述CO2的聚集。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述溶胶-凝胶合成的步骤包括在所述粉末形成步骤之前从所述第一溶液中分离MgO粒子。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述脱气的步骤包括逐步升高温度，其中在每一个温度下，在进一步升高所述温度之前，实现就从所述粉末放出气体而论的稳定状态。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中选择所述低能量/功输入路径以产生高度多孔的碳酸镁，所述高度多孔的碳酸镁包含具有10nm至30nm范围内的平均孔径的中孔，并且所述材料具有大于120m2/g的表面积和大于0.5cm3/g的总孔体积，所述表面积和所述总孔体积从氮吸附等温线来确定。
16.一种包含中孔的高度多孔的碳酸镁，其适用于携带一种化合物或多种化合物，其特征在于它是使用根据权利要求9至15中任一项所述的方法产生的。
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