CN109069691A - 牙科用假体及其部件 - Google Patents

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Abstract

提供一种手段，其与现有技术相比，在口腔内使用牙科用假体时，能够更有效地防止自该牙科用假体与牙龈之间侵入杂菌和与之相伴的感染及炎症。一种牙科用假体或其部件，其特征在于，上述牙科用假体或其部件在上述牙科用假体或其部件的表面具有羟基磷灰石微粒，上述羟基磷灰石微粒为烧结体，并且上述羟基磷灰石微粒的平均粒径为10～1,000nm。

Description

牙科用假体及其部件
技术领域
本发明涉及在口腔内使用的牙科用假体及其部件。
背景技术
如图1所示，植入体1(植入体套件)包括上部结构1-1(牙冠部分：种植义齿)和植入体1-4{牙根部分：固定物(人工牙根)}。此处，通过螺钉1-2使上部结构1-1与植入体1-4连结的部分为基台1-3。
此处，埋入植入体后经过长时间时，在基台(牙科用材料)与牙龈之间会形成间隙，有时杂菌会从该间隙侵入而引起感染或炎症。因此，为了解决该问题而提出了各种方法。
首先，专利文献1中提出了一种技术，其为人工牙根，其利用生物体非活性成分{CaMgSi2O6(透辉石)晶体}被覆牙龈抵接面来赋予抗菌性。另外，专利文献2提出了一种技术，其对基台实施形成包含氧化镓的表面层的抗菌性涂层。此外，专利文献3提出了一种技术，其使用包含治疗剂+络合剂+钙离子+磷离子的电解溶液，通过含有制成正电荷的治疗剂络合物的磷酸钙离子来被覆植入体表面。另外，专利文献4提出了一种技术，其通过释放NO的聚合物而对植入体进行表面被覆。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平04-183463号公报
专利文献2：日本特表2015-516829号公报
专利文献3：日本特表2012-522885号公报
专利文献4：日本特表2009-507539号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供一种手段，其与这些现有技术相比，在口腔内使用包含基台在内的牙科用假体时，能够更有效地防止自该牙科用假体与牙龈之间侵入杂菌和与之相伴的感染及炎症。
用于解决课题的方案
[1]一种牙科用假体或其部件，其特征在于，
上述牙科用假体或其部件在上述牙科用假体或其部件的表面具有羟基磷灰石微粒，
上述羟基磷灰石微粒为烧结体，并且，
上述羟基磷灰石微粒的平均粒径为10～1,000nm。
[2]根据上述[1]所述的牙科用假体或其部件，其中，上述牙科用假体为埋入口腔内的骨中的作为人工牙根的植入体，上述部件为用于上述植入体的基台。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种手段，其在口腔内使用包含基台在内的牙科用假体时，能够更有效地防止自该牙科用假体与牙龈之间侵入杂菌和与之相伴的感染及炎症。
附图说明
图1是两件式的植入体的整体结构图。
图2是示出在基台(牙科用材料)周围以环状设有烧结羟基磷灰石微粒的形态的示意图。
图3A是本实施例的试验材料1的SEM照片。
图3B是本实施例的试验材料2的SEM照片。
图3C是本实施例的试验材料3的SEM照片。
图4是本实施例的试验材料1的将来自肌动蛋白的荧光图像与来自DNA的荧光图像合成而成的图像。
图5A是本实施例的试验材料1和对照(热处理钛)的将来自胶原的荧光图像和来自DNA的荧光图像合成而成的图像(上层左侧为对照，上层右侧为本实施例)以及将来自纤连蛋白的荧光图像和来自DNA的荧光图像合成而成的图像(左侧为对照，右侧为本实施例)。
图5B是本实施例的试验材料2和对照(热处理钛)的将来自胶原的荧光图像和来自DNA的荧光图像合成而成的图像(上层左侧为对照，上层右侧为本实施例)以及将来自纤连蛋白的荧光图像和来自DNA的荧光图像合成而成的图像(左侧为对照，右侧为本实施例)。
图6是对本实施例的试验材料3进行超声波处理前的SEM照片和进行了30分钟超声波处理后的SEM照片。
具体实施方式
在以下说明中，以植入体作为牙科用假体的例子进行说明。本发明的牙科用假体是为了恢复因牙或与牙相关的组织的缺损而产生的口颌系统的功能障碍、美观性而使用的人工物。具体而言，是指嵌体、高嵌体、牙冠、桥、义齿(全部义齿、局部义齿)、假牙、植入体。以下，以植入体(该部件之一为基台)作为牙科用假体的例子来进行说明。
《植入体的整体结构》
适用本发明的基台(牙科用材料)的植入体没有特别限定，例如，可以举出“基台(牙科用材料)”和“固定物”分开的连结植入体(两件式)、或者“基台(牙科用材料)”和“固定物”一体化的一体型植入体(一件式)。以下，以两件式为例对本发明进行说明，但本发明也包括一件式。此处，图1是两件式的植入体的整体结构图。按照图1进行说明时，植入体1包括上部结构1-1(牙冠部分：种植义齿)和植入体1-4{牙根部分：固定物(人工牙根)}。此处，通过螺钉1-2使上部结构1-1与植入体1-4连结的部分为基台1-3。需要说明的是，图1仅为一例，本发明的基台(牙科用材料)所适用的植入体中的各部的大小、形状不受图1的例子的任何限定。
《基台(牙科用材料)》
以下，详细说明本发明的基台(牙科用材料)。本发明的基台(牙科用材料)在其表面具有羟基磷灰石微粒；上述羟基磷灰石微粒为烧结体；并且，上述羟基磷灰石微粒的平均粒径为10～1,000nm。以下，详细说明各要素。
<原材料>
(基台(牙科用材料))
对基台(牙科用材料)的原材料没有特别限定，可以使用现有公知的原料，可以举出例如贵金属、纯钛、钛合金、钛·镍合金、钴·铬合金、氧化锆、人造蓝宝石、丙烯酸、丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、芳香族聚醚酮类。
(羟基磷灰石微粒)
本发明的羟基磷灰石微粒的特征之一在于，其为烧结体。此处，烧结的程度越高则结晶度越高。本发明的烧结羟基磷灰石微粒优选为高结晶性。具体而言，表示各晶面的峰的半峰宽越窄则结晶性越高。此处，本发明的高结晶性磷酸钙的“高结晶性”是指，d＝2.814处的半峰宽为0.8以下(优选为0.5以下)。需要说明的是，该磷酸钙的结晶性的程度可以利用X射线衍射法(XRD)进行测定。
此外，本发明的烧结羟基磷灰石微粒的平均粒径为10～1,000nm、优选为20～300nm、进一步优选为20～250nm、特别优选为20～150nm、进而特别优选为20～100nm、极其优选为20～80nm、最优选为25～60nm。通过将羟基磷灰石烧结且设为该粒径范围，(1)由于牙龈成纤维细胞引起的纤连蛋白(粘附蛋白)的产生变得活跃，其结果，牙龈成纤维细胞与基台(牙科用材料)牢固地结合，(2)与基台(牙科用材料)结合的牙龈成纤维细胞产生胶原。本次的新发现是，如此(通过煅烧羟基磷灰石微粒)与基台(牙科用材料)结合的牙龈成纤维细胞以“纤维状”产生胶原。进一步的新发现是，该产生的该纤维状的胶原在基台(牙科用材料)与牙龈之间以“纤维状”围绕，其结果，基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙部分消失，并且牙龈与基台(牙科用材料)牢固地粘接，因此能够防止杂菌侵入，能够防止感染及炎症。需要说明的是，粒径的变异系数优选为20％以下、更优选为18％以下、进一步优选为15％以下。需要说明的是，平均粒径和变异系数只要使用电子显微镜对至少100个以上的一次颗粒测定粒径并计算即可。需要说明的是，“变异系数”是表示能够通过标准偏差÷平均粒径×100(％)计算的颗粒间的粒径偏差的值。作为磷酸钙微粒的形状，没有特别限定，例如可以为颗粒状，也可以为棒状。需要说明的是，在棒状的情况下，上述平均粒径通过该颗粒的长径进行测定。
作为烧结羟基磷灰石微粒，可以举出日本专利第5043436号公报中公开的烧结羟基磷灰石微粒。该文献记载了下述内容：使防热粘剂附着于羟基磷灰石的一次颗粒后进行烧结，由此能够制造粒径小的烧结羟基磷灰石微粒。虽然该文献公开的陶瓷(烧结羟基磷灰石微粒)也足够实用，但由于在制造阶段中使用防热粘剂，因此所得到的烧结羟基磷灰石微粒的表面能够存在碳酸钙。若表面残存碳酸钙，则存在因溶解性的差异而导致的pH变动、或者因溶解而导致的材料损耗的风险，在适用于生物体内这点上是不利的。因此，优选实质上不含有碳酸钙。作为这样的陶瓷(烧结羟基磷灰石微粒)，可以举出日本专利第5980982号公报、日本专利6072967和日本专利第6072968号公报中公开的物质。它们在生物体内能够降低因溶解导致的急剧的pH变化、与之相伴的引起周边组织炎症的风险，完全不存在原本因溶解导致的材料损耗的风险，因此是极其有利的。
此处，“不含有碳酸钙”是指实质上不含有碳酸钙，未必排除微量含有的情况，满足下述(1)～(3)的基准，优选进一步满足(4)的基准。
(1)根据X射线衍射的测定结果，碳酸钙满足碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG-DTA)测定中，在650℃～800℃未观察到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。
(3)对于在FT-IR测定中得到的光谱，在示出利用Kubelka-Munk(KM)公式计算的吸光度的图中，分离在波数860cm-1～890cm-1之间出现的峰，未观察到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。需要说明的是，峰分离例如通过使用软件fityk0.9.4，在功能类型(FunctionType)：高斯型(Gaussian)、适用方法(Fitting Method)：Levenberg-Marquardt的条件下处理而进行。
(4)根据准药品原料标准2006(羟基磷灰石)进行试验时，气泡产生量为0.25mL以下。
<羟基磷灰石微粒的附着>
本发明中，使羟基磷灰石微粒附着于牙科用假体或其部件的表面。此处的附着是指，只要在牙科用假体或其部件的表面存在羟基磷灰石微粒即可，使用任何方法均可。在植入体的例子中，尤其是使羟基磷灰石微粒附着于作为植入体的部件的基台(牙科用材料)的表面(特别是与牙龈接触的部分)。此处，与牙龈接触的部分是指：在使用中与牙龈接触的区域和预测发生接触的区域。
<附着密度>
本发明的基台(牙科用材料)中的烧结羟基磷灰石微粒的附着密度(表面被覆率)优选为5～80％、更优选为10～70％、进一步优选为15～60％。若为该范围内，则能够更有效地用纤维状胶原填埋基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙部分。需要说明的是，烧结羟基磷灰石微粒可以部分地设置于基台(牙科用材料)的周围，也可以(例如如图2所示那样以环状)设置于整体。需要说明的是，在部分设置的情况下，上述附着密度是指部分地设有烧结羟基磷灰石微粒的部位的密度。
附着密度(表面被覆率)利用以下记载的方法进行评价。利用扫描型电子显微镜(SEM)，以5万倍的倍率对材料表面进行拍摄，将所得到的图像用图像处理软件(Image J)二值化，按照二值化前的与烧结羟基磷灰石的颗粒对应的部分和二值化后的与煅烧羟基磷灰石微粒对应的部分的轮廓一致的方式，适当调整对比度、噪音、亮度的参数，区别基材部分和煅烧羟基磷灰石微粒部分，计算出面积比。需要说明的是，附着密度用煅烧羟基磷灰石微粒的面积在整体面积中所占的比例来表示。
<附着形态>
本发明的基台(牙科用材料)中的烧结羟基磷灰石微粒对基台(牙科用材料)的附着形态没有特别限定，可以举出：由基台(牙科用材料)表面与烧结羟基磷灰石微粒的化学键而产生的附着、由粘接剂产生的基台(牙科用材料)与表面烧结羟基磷灰石微粒的附着、烧结羟基磷灰石微粒在基台(牙科用材料)表面的埋入等，优选为利用化学键的附着。
作为上述附着形态，根据其附着强度的程度而大致分为脱落型与非脱落型(或者非粘合型与粘合型)。非脱落型(粘合型)是指下述形态：附着非常牢固，可期待烧结羟基磷灰石微粒与基台(牙科用材料)半永久地持续附着。另一方面，脱落型(非粘合型)是指下述形态：附着强度比较弱，可期待烧结羟基磷灰石微粒从基台(牙科用材料)脱落。
更具体而言，照射30分钟清洗用超声波(25W、38kHz)，在超声波处理的前后，附着于基台(牙科用材料)的烧结羟基磷灰石微粒的80％以上残存的情况下，定义为非脱落型。若以其他方式表现，超声波处理后的附着密度相对于超声波处理前的附着密度的百分率为80％以上的情况下，定义为非脱落型。另一方面，不满足该情况时可以视为脱落型。
例如，利用共价键等强化学键的附着或者使用了强力粘接剂的附着被分类为非脱落型，利用氢键等弱化学键的附着或者使用了比较弱的粘接剂的附着被分类为脱落型。另外，通过使基台(牙科用材料)浸渍于烧结羟基磷灰石微粒分散液中并除去溶剂而得到的、仅使烧结羟基磷灰石微粒直接附着于基台(牙科用材料)的物质也被认为是脱落型。
在基材自身能够长时间确保与生物体的良好粘接的情况下，脱落型是特别有利的，其在诱导烧结羟基磷灰石表现出的初期阶段的与组织的粘接、之后能够依次转移到生物体与基材的粘接这点上是有利的。另一方面，非脱落型在能够对胶原产生带来良好影响的烧结羟基磷灰石微粒长时间或永久残存这点上是有利的。本发明中，脱落型和非脱落型中的任一附着形态均可，但优选非脱落型。这是因为，非脱落型被认为对胶原产生有利，符合本申请的目的、即提供能够更有效地防止自牙科用假体与牙龈之间侵入杂菌和与之相伴的感染或炎症的手段。
《基台(牙科用材料)的制造方法》
<烧结羟基磷灰石微粒的制造方法>
本发明的烧结羟基磷灰石例如可以举出下述方法：使用防热粘剂制备纳米级的烧结羟基磷灰石的方法(日本专利第5043436号公报)；通过粉碎而制备纳米级的烧结羟基磷灰石的方法(日本专利第5781681号公报)。需要说明的是，实质上不含碳酸钙的纳米级的烧结羟基磷灰石例如可以通过下述方法进行制造：在煅烧前冷冻，由此制备纳米级的烧结羟基磷灰石的方法(日本专利第5980982号公报和日本专利6072967)；或者，对于通过使用防热粘剂而制备纳米级的烧结羟基磷灰石的方法(日本专利第5043436号公报)所制备的烧结羟基磷灰石，进一步用酸进行清洗的方法(日本专利第6072968号公报)。
<烧结羟基磷灰石微粒在基台(牙科用材料)上的附着方法>
烧结羟基磷灰石微粒在基台(牙科用材料)上的附着方法根据基台(牙科用材料)的原材料和附着形态而适当决定。此处，如上所述，作为附着形态而优选化学键。
以下，对选择钛系原材料(例如纯钛、钛合金)作为基台(牙科用材料)原材料时的烧结羟基磷灰石微粒在基台(牙科用材料)原料上的附着方法(利用化学键的附着方法)进行详细说明。
(清洗工序)
基台(牙科用材料)的清洗工序只要根据基台(牙科用材料)表面产生了污垢时等的情况来进行即可，其方法没有特别限定，可以举出碱清洗、醇清洗。
(表面改性工序)
基台(牙科用材料)的表面改性工序只要是使基台(牙科用材料)表面产生与随后实施的连接物·粘合剂导入工序中使用的“连接物”发生化学键合、或者与“粘合剂”发生相互作用的反应性基团的处理就没有特别限定，例如，在基台(牙科用材料)为钛系材料且反应性基团为羟基的情况下，可以举出加热处理(例如，在包含氧和水的气氛下，通常在大气气氛下于150～500℃加热超过0小时且为5小时以下)、臭氧水处理(例如参照WO2010/125686)、过氧化氢处理、电晕放电处理。
(连接物·粘合剂导入工序)
向基台(牙科用材料)导入连接物的导入工序为下述工序：使连接物与导入到基台(牙科用材料)的表面的反应性基团发生化学键合(共价键合)。只要是通过基台(牙科用材料)的反应性基团和烧结羟基磷灰石微粒的反应性基团双方形成共价键的化合物，就能作为连接物使用。已知共价键是牢固的键，因此认为通过共价键形成的该附着形态为非脱落型。在基台(牙科用材料)为钛系材料的情况下，存在于钛系材料表面的羟基能够成为反应性基团。另外，存在于烧结羟基磷灰石微粒的羟基能够成为反应性基团。在反应性基团为羟基的情况下，作为与其反应的官能团，有异氰酸酯基、羧基、烷氧基甲硅烷基等。在选择具有异氰酸酯基的连接物的情况下，能够与羟基形成氨基甲酸酯键，在选择具有羧基的连接物的情况下，能够与羟基形成酯键。由此，在基台(牙科用材料)为钛系材料的情况下，具有上述那样的官能团的化合物能够作为连接物使用。更具体而言，具有2个以上异氰酸酯基的化合物、具有2个以上羧基的化合物、分别具有1个以上异氰酸酯基和羧基的化合物、具有1个以上烷氧基甲硅烷基的化合物等能够作为连接物使用。作为这样的连接物，优选硅烷偶联剂。
除了通过共价键使基台(牙科用材料)和烧结羟基磷灰石微粒附着的连接物以外，也可以使用对基台(牙科用材料)和烧结羟基磷灰石微粒双方发挥氢键等相互作用的化合物。为了方便起见，将这种化合物称为粘合剂。通过粘合剂对双方发挥相互作用，利用该粘合剂能够使烧结羟基磷灰石微粒附着到基台(牙科用材料)上。氢键等相互作用比较弱，因此认为利用粘合剂的附着形态为脱落型。或者，也可以使用与基台(牙科用材料)和烧结羟基磷灰石微粒中的任一者形成共价键、对另一者发挥氢键等相互作用的化合物。该情况下，通常认为也为脱落型，因此这种化合物也称为粘合剂。
在反应性基团为羟基且使用具有与羟基反应的官能团的化合物(例如硅烷偶联剂)的情况下，首先，基台(牙科用材料)表面的羟基与上述化合物(例如硅烷偶联剂)发生反应而键合。接着，通过添加聚合剂，未与基台(牙科用材料)表面键合的剩余的上述化合物(例如硅烷偶联剂)和与基台(牙科用材料)表面所键合的上述化合物(例如硅烷偶联剂)发生聚合，形成接枝聚合物。由此，在基台(牙科用材料)表面形成具有与羟基反应的官能团(例如烷氧基甲硅烷基)的接枝聚合物，因此，在后述的烧结羟基磷灰石微粒固定化处理中，与羟基反应的官能团(例如烷氧基甲硅烷基)和烧结羟基磷灰石微粒发生键合。此处，作为硅烷偶联剂没有特别限定，优选乙烯基系硅烷偶联剂、苯乙烯基系硅烷偶联剂、甲基丙烯酰氧基系硅烷偶联剂、丙烯酰氧基系硅烷偶联剂等具有聚合性双键的硅烷偶联剂。作为硅烷偶联剂以外的化合物，例如可以举出六亚甲基二异氰酸酯、2-甲基丙烯酰氧基乙基异氰酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、4-甲基丙烯酰氧基乙基偏苯三酸酐(4-methacryloxyethyltrimellitate anhydride：4-META)、马来酸酐和这些化合物的均聚物或共聚物等。
另外，与基台(牙科用材料)表面的羟基反应的化合物(例如硅烷偶联剂)和之后进行聚合的化合物(例如硅烷偶联剂)可以相同，也可以为不同种类的物质。
在使用这种化合物(例如硅烷偶联剂)的情况下，基台(牙科用材料)表面的羟基与上述化合物(例如硅烷偶联剂)形成共价键，上述化合物(例如硅烷偶联剂)与烧结羟基磷灰石微粒形成共价键，因此预测为非脱落型的附着形态。
在使用粘合剂的情况下，例如基台(牙科用材料)为钛系材料的情况下，首先，在粘合剂的极性基团与基台(牙科用材料)表面的羟基或氧交联结构(M-O-M：金属-氧-金属的交联结构)之间产生分子间力而发生附着。和/或，粘合剂的极性基团与煅烧羟基磷灰石微粒通过分子间力而发生附着。此处，作为粘合剂没有特别限定，可以举出聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚异丙基丙烯酰胺等，优选聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯。
在使用粘合剂的情况下，通过基台(牙科用材料)和烧结羟基磷灰石微粒中的至少一者与粘合剂的相互作用，烧结羟基磷灰石微粒只不过是附着于基台(牙科用材料)，因此预测为脱落型的附着形态。
(烧结羟基磷灰石微粒固定化处理)
烧结羟基磷灰石微粒固定化处理为下述工序即可：使烧结羟基磷灰石微粒结合于连接物·粘合剂导入工序后的基台(牙科用材料)的表面。作为使基台(牙科用材料)结合于连接物·粘合剂导入工序后的基材表面的方法，没有特别限定，可以使用现有公知的方法。例如，可以参照日本特开2004-51952号公报、日本特开2000-327314号公报。具体而言，可以使基材浸渍到悬浮有烧结羟基磷灰石微粒的液体中。另外，在浸渍期间，可以对该液体进行搅拌，也可以进行超声波处理。另外，在浸渍后，可以使该基材在减压条件下、优选在真空条件下进行静置，也可以在减压条件下或真空条件下进一步加热。作为加热的温度，优选为50～200℃、更优选为80～150℃。
实施例
《制造例1》
<烧结羟基磷灰石微粒1的制备>
(一次颗粒生成工序)
使用十二烷〔CH3(CH2)10CH3〕作为连续油相，使用浊点为31℃的五乙二醇十二烷基醚〔CH3(CH2)10CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2OH〕作为非离子型表面活性剂。在室温下，制备含有上述非离子型表面活性剂0.5g的连续油相40ml。接着，向上述制备的连续油相中添加2.5mol/1氢氧化钙〔Ca(OH)2〕分散水溶液10ml，制备油包水型溶液(W/O溶液)。对上述W/O溶液进行搅拌，同时向其中添加1.5mol/l磷酸二氢钾〔(KH2PO4)〕溶液10ml。并且，在室温下在搅拌下反应24小时。接着，通过离心分离对所得到的反应物进行分离清洗，由此得到羟基磷灰石(HAp)一次颗粒群。
(混合工序)
使1.0g的羟基磷灰石(HAp)一次颗粒群分散于包含1.0g的聚丙烯酸钠(ALDRICH公司制造、重均分子量为15,000g/mol)的pH12.0的水溶液100ml中，由此使聚丙烯酸钠吸附到该颗粒表面。该水溶液的pH使用株式会社堀场制作所制造的pH计D-24SE进行测定。接着，向上述制备的分散液中添加0.12mol/l的硝酸钙〔Ca(NO3)2〕水溶液100ml，由此使聚丙烯酸钙析出到该一次颗粒表面。该聚丙烯酸钙为防热粘剂。其结果，回收所生成的沉淀物，在减压下(约0.1Pa)于80℃使其干燥，由此得到混合颗粒。
(烧结工序)
将上述混合颗粒放入坩埚，在烧结温度800℃下进行1小时烧结。此时，聚丙烯酸钙发生热分解，成为氧化钙〔CaO〕。烧结工序结束后的氧化钙〔CaO〕的残存率为25％以上。
(除去工序)
为了提高防热粘剂在水中的溶解性，制备50mmol/l硝酸铵〔NH4NO3〕水溶液。接着，将上述工序中得到的烧结体悬浮于上述制备的水溶液500ml中，通过离心分离进行分离清洗，进而悬浮于蒸馏水中，同样通过离心分离进行分离清洗，由此除去防热粘剂和硝酸铵，回收高结晶性羟基磷灰石(HAp)微粒。关于通过这些工序而得到的羟基磷灰石微粒的详细信息，如下进行归纳。
XRD的半峰宽：0.519(d＝2.814)
形状：球状
平均粒径(利用电子显微镜)：41nm
变异系数：18％
<试验材料1的制造>
(前处理)
将与市售的基台为相同原材料的纯钛材(10mm×10mm的纯钛材)在300℃加热0.5小时。
(表面改性工序)
对于实施了前处理的纯钛材，实施醇处理(在醇(乙醇、2-丙醇等)中进行5分钟超声波照射)。
(连接物导入工序)
对于包含硅烷偶联剂(γ-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、信越化学工业公司制造、KBE503、以下简称为“KBE”)3.3ml和甲苯25ml且温度为70℃的溶液，一边利用氮气进行鼓泡，一边将实施了上述表面改性处理的纯钛材浸渍30分钟。之后，进一步追加溶解有AIBN 33mg的甲苯5ml，一边利用氮气进行鼓泡，一边将基材在温度70℃的该溶液中浸渍120分钟，进行接枝聚合。打算通过如此隔开时间差来添加AIBN，从而形成具有与基材表面的键的KBE单体以及与游离在溶剂中的KBE形成的接枝聚合物。在该处理后，为了除去附着于基材表面上的KBE的均聚物，在乙醇溶剂中于室温下实施2分钟超声波清洗(50W)，之后于室温下减压干燥60分钟。
(烧结羟基磷灰石微粒固定化处理)
在上述处理后，在1％的烧结羟基磷灰石微粒1的分散液中(分散介质：乙醇)，于35℃进行20分钟超声波处理(50W)。之后，在减压下于110℃进行120分钟退火(热处理)。进而，将该处理基材在乙醇中于室温进行2分钟超声波清洗(50W)，将物理吸附于基材表面上的烧结羟基磷灰石微粒1除去。之后，在室温下进行60分钟减压干燥。由此，得到本实施例的试验材料1。需要说明的是，由下表中的基于X射线光电子能谱(XPS)的原子分析的结果可知，在本试验材料1的情况下，能够确认到纯钛材与烧结羟基磷灰石微粒1通过连接物而结合。另外，图3A是本实施例的试验材料1的扫描型电子显微镜(SEM)的照片。需要说明的是，平均被覆率为28％。
[表1]
《试验例》
<细胞粘附·细胞形态评价>
对于制造例1中制作的试验材料1，实施细胞粘附·细胞形态评价试验。需要说明的是，在试验之前，对试验材料1进行乙醇清洗，并用培养基(DMEM)清洗后(3次)，浸渍于培养基中，在使用前进行温育(37℃、5％CO2)。然后，按照下述步骤实施细胞培养。首先，在24孔板中装入培养基(200μL/孔)和钛薄膜。之后，装入HGF-1成纤维细胞(P18)的悬浮液(约2×104细胞/500μL/孔)，培养24小时。接着，按照下述步骤实施染色(细胞粘附·细胞形态评价用)。首先，进行固定处理(4％PFA)和表面活性剂处理(0.5％Triton X-100/PBS)，接着，添加AlexaFluor(商标)488标记Acti-stain后，用密封剂(含核染色色素DAPI)密封。照射488nm的激光光线，通过肌动蛋白纤维的染色来确认细胞形态。照射405nm的激光光线，确认细胞核的染色。将其结果示于图4。图4是将来自肌动蛋白的荧光图像与来自细胞核的荧光图像合成而成的图像。由该图可知，在使用本实施例的试验材料1的情况下，由于肌动蛋白纤维充分发达，因而能够确认到显示出优异的细胞粘附性，另外，还能够确认到大部分的细胞显示出大幅伸长的细胞形态。
<胶原/纤连蛋白产生评价>
对于制造例1中制作的试验材料1，实施胶原/纤连蛋白产生评价试验。需要说明的是，在试验之前，对试验材料1进行乙醇清洗，并用培养基清洗后(3次)，浸渍于培养基中，在使用前进行温育(37℃、5％CO2)。然后，按照下述步骤实施细胞培养。首先，在24孔板中装入培养基(200μL/孔)和钛薄膜。之后，装入HGF-1细胞(P18)的悬浮液(约2×104细胞/500μL/孔)，以无抗坏血酸的方式进行培养(8天)。接着，按照下述步骤实施染色(胶原/纤连蛋白产生评价用)。首先，进行固定处理(甲醇、-20℃)和表面活性剂处理(0.5％Triton X-100/PBS)，接着，实施生物素封闭(1％BSA/PBS→链霉亲和素→生物素)，之后，添加1次抗体{生物素标记大鼠抗1型胶原抗体(2μg/mL)+兔抗纤连蛋白抗体(1/200稀释)}，进而添加作为二次抗体的荧光标记抗体{AlexaFluor555标记链霉亲和素(1/500稀释)+AleaFluor488标记抗兔IgG抗体(1/500稀释)}，之后用密封剂(含核染色色素DAPI)密封。利用555nm激光照射观察胶原，进而利用488nm激光照射观察纤连蛋白。接着，利用405nm激光照射观察细胞核。将其结果示于图5。图5的上层是将来自胶原的荧光图像和来自细胞核的荧光图像合成而成的图像(左侧为对照，右侧为本实施例)。另外，图5的下层是将来自纤连蛋白的荧光图像和来自细胞核的荧光图像合成而成的图像(左侧为对照，右侧为本实施例)。由该图可知，在使用本实施例的试验材料1的情况下，能够确认到：与对照相比，胶原和纤连蛋白均大量产生(由于在表面活性剂处理后进行了染色，因而可理解为：这些中的大部分在细胞外形成)。特别是，在使用本实施例的试验材料1的情况下，以纤维状产生了胶原。由于纤维状的胶原具有高取向性并致密地产生，因而预测产生的胶原与本实施例的试验材料1密合。由此，例如若使用本实施例的试验材料1作为基台(牙科用材料)，则产生的胶原填堵基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙，能够期待消除杂菌从该间隙侵入而引起感染或炎症的问题。
《制造例2》
<烧结羟基磷灰石微粒2的制备>
(一次颗粒生成工序)
使用十二烷〔CH3(CH2)10CH3〕作为连续油相，使用浊点为31℃的五乙二醇十二烷基醚〔CH3(CH2)10CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2OH〕作为非离子型表面活性剂。在室温下，制备含有上述非离子型表面活性剂0.5g的连续油相40ml。接着，向上述制备的连续油相中添加2.5mol/1氢氧化钙〔Ca(OH)2〕分散水溶液10ml，制备油包水型溶液(W/O溶液)。对上述W/O溶液进行搅拌，同时向其中添加1.5mol/l磷酸二氢钾〔(KH2PO4)〕溶液10ml。并且，在室温下在搅拌下反应24小时。接着，通过离心分离对所得到的反应物进行分离清洗，由此得到羟基磷灰石(HAp)一次颗粒群。
(冷冻·解冻工序)
之后，将反应容器内的上清移至废水容器中后，加入去离子水，用搅拌器进行搅拌，将上清移至废弃容器，重复2次上述操作。之后，连同装有该沉淀物的反应容器一起在-10℃～-15℃冷冻一晚。之后，在室温解冻，滤取解冻后的沉淀。
(煅烧工序)
之后，在煅烧皿中装入约400g的沉淀，放入煅烧炉中，用1个多小时达到600℃，并在600℃保持1小时，之后用1小时以上进行冷却，由此实施煅烧。之后，向煅烧体中加入去离子水，进行30分钟以上的超声波照射。然后移至罐磨机，放入粉碎球粉碎1小时。粉碎结束后，移至带把烧杯，用网眼150μm的筛除去未粉碎煅烧体。需要说明的是，之后重复6次去离子水清洗。之后，在60～80℃进行干燥，得到羟基磷灰石微粒。关于通过这些工序而得到的羟基磷灰石微粒的详细信息，如下进行归纳。确认到：如此得到的羟基磷灰石微粒满足全部下述(1)～(4)的性质，实质上不包含碳酸钙。
(1)根据X射线衍射的测定结果，碳酸钙满足碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG-DTA)测定中，在650℃～800℃未观察到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。
(3)对于在FT-IR测定中得到的光谱，在示出利用Kubelka-Munk(KM)公式计算的吸光度的图中，分离在波数860cm-1～890cm-1之间出现的峰，未观察到归属于碳酸钙的877cm-1附近的峰。
(4)根据准药品原料标准2006(羟基磷灰石)进行试验时，气泡产生量为0.25mL以下。
XRD的半峰宽：0.67(d＝2.814)
形状：球状
平均粒径(利用电子显微镜)：40nm
变异系数：16％
<试验材料2的制造>
除了使烧结羟基磷灰石微粒1为烧结羟基磷灰石微粒2以外，与试验材料1同样地制造试验材料2。需要说明的是，与试验材料1同样地，在本试验材料2的情况下，能够确认到纯钛材与烧结羟基磷灰石微粒2通过连接物而结合。另外，图3B是本实施例的试验材料2的SEM照片。需要说明的是，平均被覆率为32％。
《试验例》
<胶原/纤连蛋白产生评价>
对于制造例2中制作的试验材料2，与试验材料1同样地实施胶原/纤连蛋白产生评价试验，与试验材料1同样地观察细胞核。将其结果示于图5B。图5B的上层是将来自胶原的荧光图像和来自细胞核的荧光图像合成而成的图像(左侧为对照，右侧为本实施例)。另外，图5B的下层是将来自纤连蛋白的荧光图像和来自细胞核的荧光图像合成而成的图像(左侧为对照，右侧为本实施例)。由该图可知，在使用本实施例的试验材料2的情况下，能够确认到：与对照相比，胶原和纤连蛋白均大量产生(由于在表面活性剂处理后进行了染色，因而可理解为这些中的大部分在细胞外形成)。特别是，在使用本实施例的试验材料2的情况下，以纤维状产生了胶原。除此以外，与实施例1的情况相比确认到胶原量多、并且胶原的纤维化得到促进。由于纤维状的胶原具有高取向性并致密地产生，因而预测产生的胶原与本实施例的试验材料2密合。由此，例如若使用本实施例的试验材料2作为基台(牙科用材料)，则产生的胶原填堵基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙，能够期待消除杂菌从该间隙侵入而引起感染或炎症的问题。试验材料2的烧结羟基磷灰石微粒2实质上不含有碳酸钙。因此，在生物体内能够降低由溶解导致的急剧的pH变化、与之相伴的引起周边组织炎症的风险。进而，几乎或完全不存在因溶解导致的损耗，因此在填堵基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙这点也是有利的。
另外，对于培养上清测定对波长450nm的光的吸光度，计算出胶原浓度，测定对波长562nm的光的吸光度，计算出蛋白质浓度。由这些结果计算出每单位蛋白质量的胶原量。由于蛋白质量与细胞量处于成比例的关系，因而可得到由细胞量进行了标准化的胶原量。试验材料2中的标准化胶原量为0.062。另一方面，直接使用上述市售的纯钛材(10mm×10mm的纯钛材)的情况、仅实施加热处理(300℃下0.5小时)而使用的情况下的标准化胶原量均为0.049，在促进胶原产生的效果上能够确认到显著性差异。
对于制造例2中制作的试验材料2，与试验材料1同样地实施细胞粘附·细胞形态评价试验。在使用本实施例的试验材料2的情况下，与试验材料1同样地，能够确认到肌动蛋白纤维充分发达，显示出优异的细胞粘附性，另外，还能够确认到大部分的细胞显示出大幅伸长的细胞形态。
<试验材料3的制造>
代替连接物而利用粘合剂进行附着，除此以外，与试验材料2同样地制造试验材料3。粘合剂导入以后的工序如下所述。
(粘合剂导入工序)
使粘合剂(聚-L-乳酸、Nacalai Tesque公司制造、以下简称为“聚乳酸”)0.1g溶解于氯仿10ml中，制备粘合剂溶液。将实施了上述表面改性的纯钛材浸渍30分钟。在该处理后，为了除去附着于基材表面上的剩余的聚乳酸，用氯仿进行清洗，之后在室温下减压干燥60分钟。
(烧结羟基磷灰石微粒固定化处理)
在上述处理后，在1％的烧结羟基磷灰石微粒2的分散液中(分散介质：乙醇)，于35℃浸渍20分钟。之后，在室温下减压干燥60分钟。进而，将该处理基材在乙醇中于室温进行2分钟超声波清洗(50W)，将吸附于基材表面上的多余的烧结羟基磷灰石微粒2除去。之后，在室温下进行60分钟减压干燥。由此，得到本实施例的试验材料3。需要说明的是，如后所述，与试验材料2同样地，在本试验材料3的情况下，能够确认到纯钛材与烧结羟基磷灰石微粒2通过粘合剂而附着。另外，图3C是本实施例的试验材料3的SEM照片。需要说明的是，平均被覆率为27％。
《试验例》
<胶原/纤连蛋白产生评价>
对于制造例3中制作的试验材料3，与试验材料1同样地实施胶原/纤连蛋白产生评价试验。与试验材料l同样地，在使用本实施例的试验材料3的情况下，能够确认到：与对照相比，胶原和纤连蛋白均大量产生，特别是以纤维状产生了胶原。由于纤维状的胶原具有高取向性并致密地产生，因而预测产生的胶原与本实施例的试验材料3密合。由此，例如若使用本实施例的试验材料3作为基台(牙科用材料)，则产生的胶原填堵基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙，能够期待消除杂菌从该间隙侵入而引起感染或炎症的问题。试验材料3的烧结羟基磷灰石微粒2实质上不含有碳酸钙。因此，在生物体内能够降低因溶解导致的急剧的pH变化、与之相伴的引起周边组织炎症的风险。进而，几乎或完全不存在因溶解导致的损耗，因此在填堵基台(牙科用材料)与牙龈之间的间隙这点也是有利的。
对于制造例2中制作的试验材料3，与试验材料1同样地实施细胞粘附·细胞形态评价试验。在使用本实施例的试验材料3的情况下，与试验材料1同样地，能够确认到肌动蛋白纤维充分发达，显示出优异的细胞粘附性，另外，还能够确认到大部分的细胞显示出大幅伸长的细胞形态。
(利用粘合剂的附着的确认)
为了确认纯钛材与烧结羟基磷灰石微粒2通过粘合剂而进行了附着，在室温下对试验材料3进行30分钟超声波清洗(50W)。确认此时的试验材料3的SEM照片，其结果，能够确认到烧结羟基磷灰石微粒2脱落(图6)。因此可以确认，在当初的试验材料3的情况下，烧结羟基磷灰石微粒2通过粘合剂而进行了附着。

Claims (2)

1.一种牙科用假体或其部件，其特征在于，
所述牙科用假体或其部件在所述牙科用假体或其部件的表面具有羟基磷灰石微粒，
所述羟基磷灰石微粒为烧结体，并且
所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为10nm～1000nm。
2.根据权利要求1所述的牙科用假体或其部件，其中，所述牙科用假体为埋入口腔内的骨中的作为人工牙根的植入体，所述部件为用于所述植入体的基台。
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