JP6293725B2 - 抗微生物性金属を含む表面を有する医療用デバイス - Google Patents

Description

発明の分野

本発明は、抗微生物性金属を含む表面層を有する医療用デバイスに関し、このようなデバイスを作製する方法に関する。

発明の背景

生体組織との接触が意図されるいかなる種類の医療用デバイスにとっても、生体適合性は極めて重要な問題である。ともすれば患者の健康を損ないかつ／またはデバイスの機能不全にもつながる可能性のある、局所的および全身的な有害作用を回避するために、他の多くのもののうち、異物反応、血餅の形成および感染のリスクに対処し、それを最小化しなければならない。これは、恒久的なインプラントに特に当てはまる。

インプラント周囲における組織の修復または再生は、インプラントおよびその長期的な機能性を守るために非常に重要であることが多い。これは、荷重の掛かるインプラント、たとえば歯科用または整形外科用インプラントにとってとりわけ重要である。

歯科用インプラントシステムは、損傷を受けたまたは喪失した天然歯の代用とするために広く使用されている。このようなインプラントシステムにおいて、天然歯根の代用とするために、通常はチタンまたはチタン合金から作製される歯科用固着具（スクリュー）が患者の顎骨に設置される。次いで、骨組織から歯肉組織を通じて患者の口へと突出する人工歯部分の芯を構築するために、アバットメント構造を固着具に装着する。前記アバットメント上に、補綴物または歯冠が最終的に設置され得る。

歯科用固着具には、骨組織とインプラントとの間の強力な付着が必要である。軟組織との接触が意図されるインプラント、たとえば軟歯肉組織中に部分的に設置されるアバットメントには、軟組織との適合性もまた全体的なインプラントの機能性にとって非常に重要である。典型的には、歯科用インプラントシステムのインプランテーション後、アバットメントは、部分的または完全に歯肉組織に囲まれる。医学と審美性の両方の理由により、歯肉組織がインプラントの周囲で迅速にしっかりと修復することが望ましい。口腔粘膜と歯科用インプラントとの間の堅固な密封は、口腔微生物環境に対する障壁として働き、インプラントの成功にとって極めて重要である。これは、口腔の衛生状態が悪いおよび／または骨もしくは粘膜の質が不十分である患者にとって、とりわけ重要である。修復が乏しいことまたは軟組織とインプラントとの間の付着が乏しいことは、感染およびインプラント周囲炎のリスクを増大させ、これにより、最終的に骨の再吸収およびインプラントの機能不全につながる可能性がある。

医療用デバイスのインプランテーションの成功の可能性を増加させるための戦略がいくつかあり、たとえば、新しい組織の形成速度を向上させることおよび／または、組織−インプラントの結合が望まれる場合では、インプラント表面への組織の付着速度を向上すること、または感染のリスクを低減することによる。新しい組織の形成の促進は、たとえば、様々な表面改変および／または表面への生物活性剤の堆積によって達成され得る。

歯科用インプラントに関連する感染のリスクは、今日では、予防的手段、たとえば良好な口腔衛生状態を維持することによって主に対処されている。一度バイオフィルムが歯科用インプラントの表面に形成されると、それを抗微生物剤の適用によって除去することは困難である。歯科用インプラントを囲う骨または軟組織の感染（インプラント周囲炎）の場合、機械的な創面切除が基本要素であり、時には、抗生物質、消毒剤、および／または超音波もしくはレーザー処置が組み合わされる。

本発明の目的は、この課題を克服すること、および医療用デバイスが生体組織と接触したときの感染のリスクを低減する表面を有する医療用デバイス、たとえばインプラントを提供することである。

本発明の第１の側面によれば、このおよび他の目的は、生体組織との接触が意図される医療用デバイスであって、１種以上の非毒性ポスト遷移金属化合物を含む表面層を有する基材を含む、医療用デバイスによって達成される。

１種以上の非毒性ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物を含む層は、少なくとも５ａｔ％のポスト遷移金属、たとえばガリウムおよび／またはビスマスの原子濃度（ａｔ％）を有していてもよい。本発明の態様では、前記層におけるガリウム濃度は、少なくとも１０ａｔ％、たとえば少なくとも１５ａｔ％、たとえば少なくとも２０ａｔ％である。しかし、本発明の他の態様では、ポスト遷移金属の含有量は、５％未満、たとえば少なくとも０．０５ａｔ％未満であってもよい。層は、最大５０ａｔ％のガリウム含有量を有していてもよい。

本発明の態様では、非毒性ポスト遷移金属化合物は、層の大部分を構成する。

非毒性ポスト遷移金属、たとえばガリウムまたはビスマスを組み込んでいる層を有する医療用デバイス表面は、様々な細菌株に対して効果的であることが示されており、インビトロでバイオフィルムの形成を阻害することが示された。本発明による医療用デバイスはまた、他の微生物、たとえば真菌に対して効果的である可能性がある。

本発明の態様では、前記生体組織は、軟組織である。あるいは、前記生体組織は、軟骨または骨組織であってもよい。

本発明の態様では、前記１種以上の非毒性ポスト遷移金属化合物は、さらなる金属、たとえば生体適合性金属、たとえばチタンも含む。チタンは、生体組織によって良好に許容されることが公知であり、長年にわたってインプラント材料として使用されてきた。生体適合性金属、たとえばチタンをガリウム含有層に含めることにより、確立されたインプラント表面により類似し、生体組織によって良好に許容される可能性がはるかに高い表面が得られる。

本発明の態様では、表面層は、金属層であってもよい。非毒性ポスト遷移金属を含む化合物は、金属化合物であってもよい。

本発明の態様では、非毒性ポスト遷移金属は、ビスマスおよびガリウムから選択される。よって、非毒性ポスト遷移金属化合物は、ビスマス化合物およびガリウム化合物から選択されてもよい。

ガリウム化合物は、酸化ガリウム−チタン、窒化ガリウム、窒化ガリウム−チタン、炭化ガリウム、セレン化ガリウム、および硫化ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、ヨウ化ガリウム、シュウ酸ガリウム、リン酸ガリウム、ガリウムマルトレート、酢酸ガリウムおよび乳酸ガリウムからなる群から選択されてもよい。ビスマス化合物は、ビスマス−チタン、酸化ビスマス−チタン、窒化ビスマス−チタン、窒化ビスマス、炭化ビスマス、セレン化ビスマス、および硫化ビスマス、塩化ビスマス、フッ化ビスマス、ヨウ化ビスマス、シュウ酸ビスマス、リン酸ビスマス、ビスマスマルトレート、酢酸ビスマスおよび乳酸ビスマスからなる群から選択されてもよい。これらの非毒性ポスト遷移金属化合物は、一般に、哺乳動物の生体組織によって良好に許容され、薄膜堆積技法を使用して表面上に堆積させることができる。

態様では、非毒性ポスト遷移金属化合物は、少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属の窒化物、たとえば窒化ガリウムまたは窒化ビスマスであり、任意にチタンも含む。非毒性ポスト遷移金属、たとえばガリウムまたはビスマスを含有する窒化物は、本発明において特に有用であり、特に、歯科用インプラント用途に有用であるが、その理由は、このような化合物が、特に色の観点で審美的に望ましい表面層をもたらし得るからである。このような窒化物は、薄膜堆積技法を使用して堆積させることができる。非毒性ポスト遷移金属の窒化物は、窒化ガリウム−チタン、窒化ガリウム、窒化ビスマス−チタン、窒化ビスマス、および窒化ガリウム−ビスマス−チタンからなる群から選択されてもよい。

本発明の態様では、非毒性ポスト遷移金属化合物を含む層は、非毒性ポスト遷移金属の塩、たとえばガリウム塩またはビスマス塩を、さらに含んでいてもよい。塩は、非毒性ポスト遷移金属化合物を含む表面層の上に堆積されてもよい。たとえば、ガリウム塩またはビスマス塩は、第１のガリウムまたはビスマス化合物を含む第１の層の上に堆積されてもよい。塩の堆積は、生体組織との接触後の早期において、表面からの抗微生物性ポスト遷移金属の放出を増加させ、よって、層の抗細菌または抗微生物効果を一時的にさらに増強させ得る。

一般に、ポスト遷移金属化合物を含む層は、１０ｎｍ〜１．５μｍの範囲の厚さを有していてもよい。少なくとも１０ｎｍの層は、望ましい抗細菌効果をもたらすのに十分であり得るが、一方で、最大で１μｍの厚い層は、たとえば歯科用インプラントに適する色を有し、審美的な理由により望ましい可能性がある。

典型的には、本発明の態様では、非毒性ポスト遷移金属化合物を含む層は、均一な層であってもよい。層はまた、非孔質層であってもよい。非孔質層は、典型的には、多孔質層と比較して細菌の増殖およびバイオフィルムの形成をより被りにくい。

少なくとも１種のガリウム化合物を含む層がその上に設けられる基材は、金属材料、典型的には生体適合性金属または合金、たとえばチタンまたはチタン合金を含んでいてもよい。あるいは、基材は、セラミック材料を含んでいてもよい。他の態様では、基材は、ポリマー材料または複合材料を含んでいてもよい。

本発明の医療用デバイスは、典型的には、生体組織との長期的な接触または生体組織への長期的なインプランテーションが意図されるインプラントである。一態様では、医療用デバイスは、軟組織への少なくとも部分的なインプランテーションが意図されるインプラントである。本発明のさらに他の態様では、医療用デバイスは、生体組織、典型的には軟組織との、短期的なまたは持続性の接触が意図されていてもよい。

たとえば、医療用デバイスは、歯科用インプラント、特に、歯科用アバットメントであってもよい。別の態様では、医療用デバイスは、骨固定式補聴用デバイスであってもよい。別の態様では、医療用デバイスは、整形外科用インプラントであってもよい。別の態様では、医療用デバイスは、ステントであってもよい。別の態様では、医療用デバイスは、シャントであってもよい。別の例として、医療用デバイスは、体腔、たとえば血管、消化管または泌尿器系への挿入に適合したカテーテルであってもよい。

別の側面では、本発明は、
ａ）表面を有する基材を準備することと、
ｂ）非毒性ポスト遷移金属化合物を前記表面に適用して、層を形成すること
とを含む、ここで記載される医療用デバイスを作製する方法を提供する。

典型的には、非毒性ポスト遷移金属化合物は、非毒性ポスト遷移金属の窒化物、たとえばガリウムおよび／またはビスマスの窒化物である。

いくつかの態様では、工程ｂ）は、同時または逐次的に、非毒性ポスト遷移金属およびさらなる金属または金属化合物を前記表面に適用することを伴う。さらなる金属または金属化合物は、チタンを含んでいてもよい。ポスト遷移金属およびさらに任意にさらなる金属または金属化合物を適用することは、薄膜堆積技法を使用して達成することができる。

上記の医療用デバイスは、バイオフィルムの形成および／または周囲の組織、特に軟組織の細菌感染を防止するために使用されてもよい。特に、本発明の医療用デバイスは、歯肉組織の細菌感染および／またはインプラント周囲炎を防止するために使用されてもよい。

本発明は、特許請求の範囲に記載されている特徴の、あらゆる可能な組合せに関することに留意されたい。

図１は、本発明の態様による医療用デバイスの側面図であり、ここで医療用デバイスは、歯科用アバットメントである。 図２は、本発明の態様による医療用デバイスの断面部分を図示し、基材材料およびガリウム化合物を含む層を示す。

発明の詳細な説明

本発明の発明者は、ポスト遷移金属化合物、特に、非毒性抗微生物性ポスト遷移金属、たとえばガリウムおよび／またはビスマスを含む表面層を有する医療用デバイスが、感染リスクの低減、組織の修復の改善および／または審美的な性能に関して、非常に有利な効果をもたらすことを見出した。本発明者は、ガリウム（Ｇａ）を組み込んだ表面被覆を有するチタン体が、表面上および表面周囲における細菌の増殖を防止することができ、よって、たとえば歯肉中にインプラントされた歯科用アバットメントの周囲における有害な感染を防止することにおいて有用であり得ることを実証した。また、ビスマス（Ｂｉ）を組み込んだ表面被覆を有するチタン体が、表面上および表面周囲における細菌の増殖を防止することができ、よって、たとえば歯肉中にインプラントされた歯科用アバットメントの周囲における有害な感染を防止することにおいて有用であり得ることも実証された。

本発明によれば、医療用デバイスの表面の組織接触面は、ポスト遷移金属化合物を含む。典型的には、ポスト遷移金属は、細菌細胞に致死効果を有する濃度において、哺乳動物細胞に対して非毒性である。

「ポスト遷移金属」という用語は、一般に、周期表の第１３〜１６族の第３〜６周期において見出される金属元素を指す。通常、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウム、スズ、鉛、ビスマスおよびポロニウムが、ポスト遷移金属とみなされる。これに対し、遷移金属は、第３〜１２族元素から構成される。ゲルマニウムおよびアンチモンは、ポスト遷移金属とはみなされないが、半金属元素である。

周期表の第１６族は、１種のポスト遷移金属ポロニウムを含むのみであるが、これは毒性である。よって、本発明では、第１３〜１５族の第３〜６周期のポスト遷移金属が好ましい。

本発明の態様では、使用されるポスト遷移金属は、非毒性である。

ここで使用される場合、「非毒性」とは、当該の物質（たとえば、化合物または元素）が、細菌細胞に致死効果を有する濃度において、哺乳動物細胞に損傷を与えないことを意味する。

毒性のあるポスト遷移金属の例には、タリウム（Ｔｌ）、鉛（Ｐｂ）およびポロニウム（Ｐｏ）が含まれる。他のポスト遷移金属（たとえば、インジウム（Ｉｎ）およびスズ（Ｓｎ））は、純粋な金属形態では非毒性とみなされてもよいが、他の形態またはそれらが他の元素と化合物を形成する場合は毒性とみなされてもよい。

本発明において使用される非毒性ポスト遷移金属は、元素形態で、金属イオンとして、および／またはここで与えられる例示的な化合物のうちの１つとして存在する場合、典型的には非毒性である。

さらに、本発明において使用されるポスト遷移金属は、典型的には、抗微生物または抗細菌効果を有する。何らかの抗微生物または抗細菌効果（あらゆる微量作用効果が含まれる）を有するとみなされるポスト遷移金属には、少なくともガリウム、スズ、鉛およびビスマスが含まれる。

上記を考慮して、本発明は、少なくとも１種の非毒性抗微生物性ポスト遷移金属を用いてもよく、これは、好ましくは、ガリウムおよびビスマスから選択される。

たとえば、ガリウム化合物は、表面層として医療用デバイスに適用されてもよい。あるいは、ガリウム化合物は、デバイスの少なくとも１つの表面がガリウム化合物を含むように、医療用デバイスを形成する本体の少なくとも一部に組み込むことができる。

別の例として、ビスマス化合物は、表面層として医療用デバイスに適用されてもよい。あるいは、ビスマス化合物は、デバイスの少なくとも１つの表面がビスマス化合物を含むように、医療用デバイスを形成する本体の少なくとも一部に組み込むことができる。

ガリウムは、主に医療用画像のための放射性薬剤として、医学において少なくとも１９４０年代から使用されてきた。ガリウムの抗細菌特性は、いくつかの研究において調査されている。Ｋａｎｅｋｏら（２００７）では、硝酸ガリウム（Ｇａ（ＮＯ₃）₃）がバッチ培養において緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を阻害することが確かめられた。Ｏｌａｋａｎｍｉら（２０１０）は、Ｇａ（ＮＯ₃）₃がフランシセラ・ノビシダ（Francisella novicida）の増殖を阻害することを見出した。ガリウムは、鉄代謝を撹乱させることによって作用する。ガリウムは他の微生物、たとえば真菌、たとえばイースト菌または糸状菌に対しても有効であると推測することができる。

ビスマスは、抗細菌活性を保有していることが知られている。ビスマス化合物は、以前は梅毒を治療するために使用されていたが、次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスは、現在、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）によって引き起こされる消化性潰瘍を治療するために使用されている。この物質の作用機序はいまだによくわかっていない。ビブロカトールは、眼の感染症を治療するために使用される有機ビスマス含有化合物であり、次サリチル酸ビスマスおよび次カルボン酸ビスマスは、止瀉薬中の成分として使用されている。

指令２００７／４７／ｅｃは、医療用デバイスを、「あらゆる計器、装置、器具、ソフトウェア、材料または他の物品であって、単独での使用か組合せでの使用かを問わず、その製造業者が具体的に診断および／または治療目的で使用することを意図したその適切な応用のために必要なソフトウェアを含み、製造業者が人間に対して使用することを意図したもの」と定義している。本発明の文脈においては、生体組織との接触が意図される医療用デバイスのみ、すなわち、身体、身体の一部または器官に対し、表面に適用する、挿入する、インプラントする、またはそうでなければ接触させることが意図される物理的特徴を有する、あらゆる計器、装置、器具、材料または他の物品とみなされる。さらに、前記身体、身体の一部または器官は、ヒトまたは動物、典型的には哺乳動物対象のものであってもよい。しかし、好ましくは、医療用デバイスは、ヒト対象が意図される。上記の定義に含まれる医療用デバイスは、たとえば、インプラント、カテーテル、シャント、チューブ、ステント、子宮内デバイスおよび補綴物である。

特に、医療用デバイスは、生体組織内へのインプランテーション、または身体の空洞への挿入を含めた、対象の身体もしくは身体の一部への挿入が意図される医療用デバイスであってもよい。

本発明の医療用デバイスは、生体組織との短期的な、持続性のまたは長期的な接触が意図されていてもよい。「短期的」とは、医療用デバイスの生物学的評価に関するＩＳＯ１０９９３−１に見出される定義に従うと、２４時間未満の持続時間を意味する。さらに、「持続性の」とは、同じ基準に従うと、２４時間から最長で３０日の持続時間を指す。したがって、同じ基準により、「長期的」とは、３０日を超える持続時間を意味する。よって、いくつかの態様では、本発明の医療用デバイスは、対象の身体中で数ヶ月、数年またはさらに人生にわたって残存することが意図される、恒久的なインプラントであってもよい。

ここで使用される場合、「インプラント」という用語は、その範囲内に、少なくともその一部が脊椎動物、特に哺乳動物、たとえばヒトの身体にインプラントされることが意図される、あらゆるデバイスを含む。インプラントは、解剖学的構造の代用とするおよび／または身体のいずれかの機能の修復のために使用されてもよい。一般に、インプラントは、１つまたはいくつかのインプラント部品から構成される。たとえば、歯科用インプラントは通常、第２のインプラント部品、たとえばアバットメントおよび／または修復歯と結合した歯科用固着具を含む。しかし、インプランテーションが意図されるあらゆるデバイス、たとえば歯科用固着具は、他の部品がそこに接続される場合であっても、単独でインプラントと称されてもよい。

「生体適合性」とは、材料が生体組織との接触時、それ自体が前記組織の有害な生物学的応答（たとえば、炎症または他の免疫反応）を誘発しないこと意味する。

「軟組織」とは、骨でも軟骨でもない、あらゆる組織型、特に哺乳動物組織型を意味する。医療用デバイスが適する軟組織の例には、結合組織、線維組織、上皮組織、血管組織、筋組織、粘膜、歯肉および皮膚が含まれるが、これらに限定されない。

ここで使用される場合、「ポスト遷移金属化合物」とは、少なくとも１種のポスト遷移金属および少なくとも１種のさらなる元素を含む化学的実体を指す。このような化合物の非限定的な例には、ポスト遷移金属を含む酸化物、ポスト遷移金属を含む窒化物、少なくとも１種のポスト遷移金属の合金およびポスト遷移金属を含む塩が含まれる。化合物は、２種以上のポスト遷移金属を含んでいてもよい。「ポスト遷移金属化合物」という用語は、１種以上のポスト遷移金属に加えて、１種以上の他の金属、特に生体適合性金属、たとえばチタンを組み込んでいる化合物も指すことが意図される。よって、ここで使用される場合、「ガリウム化合物」という用語は、ガリウムおよび少なくとも１種のさらなる元素を含む化学的実体を指す。ガリウム化合物の非限定的な例には、酸化ガリウム、窒化ガリウムおよびガリウム塩が含まれる。ガリウムおよび少なくとも１種のさらなる元素は、共有結合によって連結されていてもイオン結合によって連結されていてもよい。「ガリウム化合物」という用語には、ガリウムに加え、他の金属、特にチタンを組み込んでいる化合物も含まれることが意図される。よって、酸化ガリウム−チタン、窒化ガリウム−チタン等は、「ガリウム化合物」の定義の中に含まれる。

これと類似して、「ビスマス化合物」という用語は、ビスマスおよび少なくとも１種のさらなる元素を含む化学的実体を指す。ビスマス化合物の非限定的な例には、酸化ビスマス、窒化ビスマスおよびビスマス塩が含まれる。ビスマスおよび少なくとも１種のさらなる元素は、共有結合によって連結されていてもイオン結合によって連結されていてもよい。「ビスマス化合物」という用語には、ビスマスに加え、他の金属、特にチタンを組み込んでいる化合物も含まれることが意図される。よって、酸化ビスマス−チタン、窒化ビスマス−チタン等は、「ビスマス化合物」の定義の中に含まれる。

ここで使用される場合、「金属化合物」とは、少なくとも１種の金属を含み、金属に関連する１つ以上の特性、たとえば金属光沢色を有する化合物を指す。金属化合物は、金属および非金属、または２種以上の金属から構成されていてもよい。よって、金属化合物は非金属元素を含む必要はないが、金属元素のみから構成されていてもよい。本発明の文脈では、少なくとも以下の化合物：窒化ガリウム、窒化ガリウム−チタン、ガリウム−チタン、ガリウム−ビスマス−チタン、窒化ガリウム−ビスマス−チタン、窒化ビスマス、窒化ビスマス−チタンおよびビスマス−チタンが金属化合物とみなされる。

ここで使用される場合、「均一な層」とは、すべての方向（三次元）において一様な化学組成を有する層を指す。

図１および２は、医療用デバイスが歯科用アバットメントである、本発明の一態様を図示する。歯科用アバットメント１００は、ガリウム化合物を含む層１０１で被覆された基材材料１０２の本体を含む。層１０１は、インプランテーション後に歯肉組織と対向および接触することが意図されるアバットメントの表面を形成する。

本発明の医療用デバイスは、任意の好適な生体適合性材料、たとえばインプラント可能なデバイスに使用される材料で作製されていてもよい。典型的には、医療用デバイスは、ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物を含む表面を有する基材を含む。基材は、たとえば生体適合性金属または金属合金で作製されていてもよく、これには、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、コバルトおよびイリジウムならびにこれらの合金からなる群から選択される、１種以上の材料が含まれる。あるいは、医療用デバイスの基材は、生体適合性セラミック、たとえばジルコニア、チタニア、形状記憶金属セラミックおよびこれらの組合せで作製されていてもよい。医療用デバイスが歯科用アバットメントとして使用されるか、または歯科用アバットメントの一部を形成する態様では、基材は、好ましくは、金属材料で作製される。

酸素との接触において、金属チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブおよびこれらの合金は、即座に反応して不活性な酸化物を形成する。よって、これらの材料からなる物品の表面は、実質的に、薄い酸化物層で常時被覆されている。チタン基材の固有の酸化物層は、主に二酸化チタン（ＩＶ）（ＴｉＯ₂）からなり、少量のＴｉ₂Ｏ₃、ＴｉＯおよびＴｉ₃Ｏ₄を含有する。

よって、医療用デバイスが、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブまたはこれらのいずれか１つの合金のうちの１種以上を含む態様では、医療用デバイスは、典型的には、固有の金属酸化物表面層を有する。このような固有の金属酸化物層は、さらに、ガリウム化合物を含む薄膜によって被覆されていてもよい。あるいは、固有の金属酸化物層は、ポスト遷移金属、たとえばガリウムまたはビスマス、たとえば酸化チタン−ガリウムまたは酸化チタン−ビスマス層を組み込んでいる改変された表面層によって改変されていても、置きかえられていてもよい。

本発明の他の態様において、医療用デバイス、特に基材は、生体適合性ポリマーで作製されていてもよく、これは典型的には、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリ酪酸（ＰＬＬＡ）およびポリグリコール酸（ＰＧＡ）ならびにこれらの任意の組合せおよびコポリマーからなる群から選択される。

本発明の態様では、医療用デバイスは、生体組織との、短期的な、持続性のまたは長期的な接触が意図される。たとえば、本発明の医療用デバイスは、典型的には、一時的または恒久的に身体の機能または構造の代用とするか、またはそれを修復することが意図される、インプラントであってもよい。

典型的には、医療用デバイスの表面の少なくとも一部は、軟組織との接触が意図され、この軟組織接触面の少なくとも一部は、ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物を含む層を有する。たとえば、医療用デバイスは、主にまたは排他的に軟組織と接触することを意図されるインプラント、たとえば歯科用アバットメントであってもよい。あるいは、医療用デバイスは、部分的に骨に挿入される、および部分的に軟組織に挿入されるインプラントであってもよい。このようなインプラントの例には、ワンピース歯科用インプラントおよび骨固定式補聴用デバイス（骨固定式補聴器とも称される）が含まれる。インプラントの一部のみについて軟組織との接触が意図される場合、ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウムまたはビスマス化合物を含む層が軟組織接触面の少なくとも一部の上に設けられることが好ましい。

医療用デバイスはまた、軟骨との接触に適していてもよい。

他の態様では、医療用デバイスは、哺乳動物、特にヒトの骨組織、たとえば顎骨、大腿骨または頭蓋骨との接触が意図されていてもよい。このような医療用デバイスの例には、歯科用固着具および整形外科用インプラントが含まれる。

本発明の態様では、ポスト遷移金属化合物は、ガリウム化合物および／またはビスマス化合物であってもよい。好適な化合物には、特に、薄膜堆積技法を使用して表面に適用できる化合物が含まれる。

好適なガリウム化合物の例には、酸化ガリウム、窒化ガリウム、炭化ガリウム、セレン化ガリウム、硫化ガリウム、および薄膜堆積を使用して堆積することのできる他のガリウム塩、たとえば塩化ガリウム、フッ化ガリウム、ヨウ化ガリウム、シュウ酸ガリウム、リン酸ガリウム、ガリウムマルトレート、酢酸ガリウムおよび乳酸ガリウムが含まれる。

本発明の態様では、ガリウム化合物は、少なくとも酸化ガリウム（Ｇａ₂Ｏ₃）を含む。酸化ガリウムはアモルファスで存在していても結晶形態で存在していてもよい。酸化ガリウムの結晶形態には、α−Ｇａ₂Ｏ₃、β−Ｇａ₂Ｏ₃、γ−Ｇａ₂Ｏ₃、δ−Ｇａ₂Ｏ₃、およびε−Ｇａ₂Ｏ₃が含まれる。

好適なビスマス化合物の例には、酸化ビスマス、窒化ビスマス、炭化ビスマス、セレン化ビスマス、硫化ビスマス、および薄膜堆積を使用して堆積できる他のビスマス塩、たとえば塩化ビスマス、フッ化ビスマス、ヨウ化ビスマス、シュウ酸ビスマス、リン酸ビスマス、ビスマスマルトレート、酢酸ビスマスおよび乳酸ビスマスが含まれる。

ポスト遷移金属化合物は、少なくとも１種のさらなる金属、たとえばチタンを任意に含んでいてもよい。よって、本発明の態様では、ガリウム化合物は、酸化ガリウム、酸化ガリウム−チタン、窒化ガリウム、窒化ガリウム−チタン、ガリウム−チタン、ガリウム−ビスマス−チタン、および窒化ガリウム−ビスマス−チタンからなる群から選択されてもよい。同様に、ビスマス化合物は、酸化ビスマス、酸化ビスマス−チタン、窒化ビスマス、窒化ビスマス−チタン、ビスマス−チタン、ビスマス−ガリウム−チタン、酸化ビスマス−ガリウム−チタン、および窒化ビスマス−ガリウム−チタンからなる群から選択されてもよい。

いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、生体組織および／または体液との接触時、たとえば酸化ガリウムまたは窒化ガリウム（任意にさらなる金属、たとえばチタンを含む）の層は、ゆっくりとした持続的なガリウムイオンの放出を示すと考えられる。このような放出は、沈殿したガリウム塩からのガリウムイオンの放出と比較して、よりゆっくりとしていてより持続的である可能性があり、よって、バイオフィルムの形成に関してより長期的な効果をもたらす可能性がある。さらに、本発明の態様において使用される薄膜堆積法を使用して堆積された表面層は、下の基材と強固に接着し、よって、表面層の剥離および剥落に関連する問題を退ける。剥離および剥落は周囲組織の有害な炎症反応を惹起する可能性があり、さらに、表面層のバイオフィルム防止効果を損なう可能性がある。

医療用デバイスの意図される使用に応じて、異なる放出特性が望ましい可能性がある。たとえば、抗微生物性ポスト遷移金属のより高い放出速度は、持続性のまたは長期的な接触が意図されるデバイスと比較して、短期的な使用、すなわち、生体組織との短期的な接触が意図される医療用デバイスにとってより好ましい可能性がある。放出速度は、様々な要因、たとえば化合物の結晶化度によって影響を受け得る。

本発明の態様では、医療用デバイスは、任意に、ポスト遷移金属の塩、たとえば酢酸ガリウム、炭酸ガリウム、塩化ガリウム、クエン酸ガリウム、フッ化ガリウム、ギ酸ガリウム、ヨウ化ガリウム、乳酸ガリウム、ガリウムマルトレート、硝酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、リン酸ガリウムおよび硫酸ガリウムからなる群から選択されるガリウム塩をさらに含んでいてもよい。あるいは、塩は、これらの対イオンのいずれかから形成されるビスマス塩であってもよい。このような塩は、ポスト遷移金属化合物を含む層上に、堆積物として生成、たとえば沈殿していてもよい。

上述のように、ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物は、典型的には、適用された表面層中に含有される。本発明の態様では、任意にさらなる金属、たとえばチタンを含む化合物は、前記層の大部分を構成していてもよい。ポスト遷移金属化合物を一緒に形成する元素の原子濃度（ａｔ％）は、層の少なくとも５０ａｔ％、好ましくは層の元素の少なくとも７０ａｔ％、より好ましくは少なくとも８０ａｔ％を占める。

層中のポスト遷移金属、たとえばガリウムの原子濃度は、５ａｔ％から最大で５０ａｔ％までの範囲内、たとえば少なくとも１０ａｔ％、少なくとも１５ａｔ％、少なくとも２０ａｔ％、少なくとも３５ａｔ％または少なくとも３０ａｔ％、および最大で、たとえば５０ａｔ％、たとえば最大で４５ａｔ％、または最大で４０ａｔ％であってもよい。しかし、本発明の態様では、ポスト遷移金属の原子含有量は、５ａｔ％未満であってもよい。たとえば、ポスト遷移金属の原子含有量は、０．０１から２０ａｔ％まで、たとえば０．０５から１５ａｔ％まで、たとえば０．１から１５ａｔ％までの範囲内であってもよい。たとえば、ポスト遷移金属化合物がガリウムを含む態様では、層中のガリウムの含有量は、少なくとも０．０５ａｔ％または少なくとも０．１ａｔ％、たとえば少なくとも０．３ａｔ％または少なくとも０．５ａｔ％であってもよい。ポスト遷移金属化合物がビスマスを含む態様では、層中のビスマスの含有量は、たとえば少なくとも０．１ａｔ％、少なくとも０．２ａｔ％、たとえば少なくとも１ａｔ％または少なくとも１．５ａｔ％であってもよい。

ガリウム化合物が実質的に純粋な酸化ガリウム（Ｇａ₂Ｏ₃）である場合、層中のガリウムの最大含有量は４０ａｔ％であり、層中の酸素の最大含有量は６０ａｔ％である。しかし、不純物および夾雑物、たとえば炭素は、最大で２０ａｔ％まで存在していてもよい。ガリウム化合物が酸化ガリウム−チタンである場合、ガリウムの一部はチタンと置きかえられており、そのため、ガリウムおよびチタンの総含有量は４０ａｔ％になると考えられる。

ガリウム化合物が実質的に純粋な窒化ガリウム（ＧａＮ）である場合、層中のガリウムの最大含有量は５０ａｔ％であり、窒素の最大含有量は５０ａｔ％である。上記のように、夾雑物が存在していてもよい。ガリウムの一部が別の金属、たとえばチタンで置きかえられている場合、ガリウムおよび前記他の金属の総含有量は、それでもなお５０ａｔ％であってもよく、窒素含有量が低い場合、より高く、たとえば最大で７５％であってもよい。例として、層は、５０ａｔ％の窒素、２５ａｔ％のチタンおよび２５ａｔ％のガリウムを含有していてもよい。

原子濃度は、たとえば４０ｎｍ以下の深さまで、好ましくは、層厚以下まで測定されてもよい。原子濃度は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）を使用して測定することができる。

上述のように、生体組織との接触時、幾分のポスト遷移金属、たとえばガリウムまたはビスマスは、経時的に医療用デバイスの表面から放出されてもよい。よって、インプランテーション後、医療用デバイスの表面上に存在するポスト遷移金属および場合によりさらに他の物質の含有量は、経時的に変化してもよい。

いくつかの態様では、層は、ポスト遷移金属化合物に加え、以下でより詳細に記述される１種以上の他の元素または化合物（ドーパント）を、たとえば１０ａｔ％以下の含有量で含んでいてもよい。ガリウム化合物または他のポスト遷移金属化合物を含む層はまた、不純物または夾雑物、たとえば炭素を、典型的には２０ａｔ％以下、好ましくは１５ａｔ％以下または１０ａｔ％以下の量で含有していてもよい。このような夾雑物は、包装に由来していてもよい。表面が水またはエタノールなどで保護されていてもよい湿潤包装は、揮発性炭化水素を通常含有する空気に表面が曝露されている乾燥包装と比較して、炭素による夾雑物の量が低減されると指摘することができる。夾雑物はまた、ガリウム化合物を含む層が適用される前の基材の表面に存在していてもよい。典型的には炭素の原子濃度によって表現される夾雑物レベルは、ポスト遷移金属化合物の適用前および任意にポスト遷移金属化合物の適用後に表面を洗浄することによって、ならびに／または表面の元素の原子濃度を測定する前に表面のさらなる汚染を回避することによって低減されてもよい。

表１は、それぞれ窒化ビスマス、窒化ビスマス−チタン、酸化ガリウム、酸化ガリウム−チタン、窒化ガリウムまたは窒化ガリウム−チタンを含む層について、可能性のある原子濃度の範囲をまとめたものである。

本発明の態様では、ポスト遷移金属化合物は、ポスト遷移金属およびさらなる金属、たとえばチタンを主に含んでいてもよい。たとえば、表面層は、ポスト遷移金属化合物として、チタン−ガリウムまたはチタン−ビスマスを含んでいてもよい。このような態様では、ポスト遷移金属の含有量は、上記のように、０．０１から２０ａｔ％まで、たとえば０．０５から１５ａｔ％まで、たとえば０．１から１５ａｔ％までの範囲内であってもよい。さらに、チタン含有量は、１０から９９．９ａｔ％まで、たとえば１０から６０ａｔ％まで、または１０から３０ａｔ％までの範囲内であってもよい。層は、窒素を０から１５ａｔ％の含有量でさらに含有していてもよい。たとえば、層の窒素含有量は、典型的には０から５ａｔ％の範囲内であってもよい。さらに、取扱い（たとえば、洗浄工程）および／または表面の化学組成を決定するために使用する分析技法に応じて、層は、相対的に高いがそれほど高くはない酸素含有量、たとえば０から最大で約６０ａｔ％までをさらに有していてもよい。

いくつかの態様では、表層は、上述のポスト遷移金属化合物のうちの１種以上から本質的になる。上記によれば、「から本質的になる」とは、ここでは、層が、ポスト遷移金属化合物のうちの１種以上以外に他の物質（ドーパント、夾雑物等）をほとんどまたはまったく含有せず、他の物質は、たとえばせいぜい最大で１０ａｔ％、好ましくは最大で５ａｔ％、より好ましくは最大で２ａｔ％、さらにより好ましくは最大で１ａｔ％であることを意味する。

一般に、ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物を含む層は、担体材料、たとえばポリマー、溶媒等を含まない。

ポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物を含む層は、１ｎｍから１．５μｍまで、たとえば０．１から１μｍまで、特に０．３から１μｍまでの範囲の厚さを有していてもよい。少なくとも１ｎｍの厚さを有する層は、十分な抗微生物効果をもたらし得る。層の厚さを増加させると白色とすることができ、これは、歯科用途にとって望ましい可能性がある。しかしまた、約１０ｎｍの厚さを有する層は、現在の市販の歯科用アバットメントよりも審美的に有利であり得る。たとえば、４０ｎｍの酸化ガリウム層は、現在の灰色の金属チタンアバットメントよりも患者の歯肉を通して視認しづらいと思われる、深いブロンズ色を有する。

主に抗微生物効果を追求する場合、ポスト遷移金属化合物を含有する層は、１０から１００ｎｍまで、または任意に最大で３００ｎｍまでの厚さを任意に有していてもよい。一方、たとえば歯科用アバットメントの審美的な外観が非常に重要である場合、０．５から１．５μｍ、たとえば０．７から１．５μｍまたは０．７から１μｍの範囲の層厚が好ましい可能性がある。しかしまた、層がより薄くなると、許容可能な外観色とすることができ、これは、少なくとも先行技術の歯科用アバットメントよりも有利である可能性がある。

層は、密な層、すなわち、非孔質層であってもよい。

本発明の態様では、医療用デバイスの表面は、単一の層を含んでいてもよい。あるいは、他の態様では、医療用デバイスは、複数の層を含み、少なくとも１つの層はポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物を含んでいてもよい。

本発明の態様では、任意にさらなる層を形成する非毒性ポスト遷移金属の塩は、上述の非毒性ポスト遷移金属化合物を含む薄膜堆積された層の少なくとも一部分の上に設けられてもよい。たとえば、少なくとも１種のガリウム塩の溶液を、ポスト遷移金属化合物の薄膜堆積された層の上に塗布し、蒸発させてもよい。このような態様は、生体組織との接触時にガリウムの高い初期放出をもたらすことができ、これは、多くの場合、短期的な、持続性のおよび長期的な接触にとって有利であり得る。

本発明の態様では、医療用デバイスの表面層は、少なくとも１種のさらなる元素または化合物、たとえば組織の修復または機能をさらに向上させることができる生物活性の元素または化合物を含有していてもよい。このような元素または化合物は、ポスト遷移金属化合物を含む層中に、典型的には１０ａｔ％以下の含有量で、ドーパントとして含まれていてもよい。あるいは、このような元素または化合物は、たとえばポスト遷移金属化合物を含む層上に別個の層として適用されてもよい。

本発明の態様では、基材は、その上にポスト遷移金属化合物を含む層が配置される粗い表面を有していてもよい。ポスト遷移金属化合物を含む層は薄い、たとえば１００ｎｍ以下であってもよいので、良好な相似段差被覆を有し得、これは、層がその下の表面粗さに従い、その下の表面粗さをより滑らかにすることなく実質的に保存することを意味する。しかし、ポスト遷移金属化合物を含む層が相対的に厚い態様では、層がその下の基材表面の粗さを低減してもよい。

基材の表面粗さ、およびしたがって任意にさらにポスト遷移金属のガリウム化合物を含む層によって形成される医療用デバイスの表面は、少なくとも０．０５μｍ、典型的には少なくとも０．１μｍ、たとえば少なくとも０．２μｍの平均表面粗さＲ_aを有していてもよい。少なくとも０．２μｍの平均表面粗さ（Ｒ_a）を有する表面はバイオフィルムの形成をより受けやすいと考えられるので、ここで記載されるポスト遷移金属化合物、たとえばガリウム化合物またはビスマス化合物を含む層は、少なくとも０．２μｍの表面粗さを有する医療用デバイスにとって特に有利であり得、さらに大きな表面粗さを有する医療用デバイス上におけるバイオフィルムの形成を防止するのに、ますます有用となり得る。例として、チタン基材を含む歯科用アバットメントは、約０．２〜０．３μｍの表面粗さを有していてもよい。約４０ｎｍの厚さを有する、たとえばガリウム化合物の表面層は、この表面粗さを実質的に保存していてもよい（たとえば周囲組織におけるインプラントの強固な固定を容易にするために、これは望ましい可能性がある）が、インプラント表面上におけるバイオフィルムの形成を防止することが可能であり、よって、感染およびインプラント周囲炎のリスクを低減することが可能である。

ポスト遷移金属化合物を含む層は、ポスト遷移金属化合物を医療用デバイスの表面上に適用して、表面層を形成することによって形成されてもよい。ポスト遷移金属化合物は、公知の堆積技法、とりわけ薄膜堆積技法を使用して適用されてもよい。好適な技法には、物理堆積、化学堆積および物理−化学堆積が含まれ得る。このような技法の一例は、基材表面上にたとえば酸化ガリウム層を設けるために使用される、原子層堆積（ＡＬＤ）である（Ｎｉｅｍｉｎｅｎら、１９９６；Ｓｈａｎら、２００５）。堆積のために使用してもよい他の技法は、化学気相堆積（Ｐｅｃｈａｒｒｏｍａｎら、２００３；Ｋｉｍら、２０１０）、スプレー熱分解堆積（ＫｉｍおよびＫｉｍ、１９８７； Ｈａｏら、２００４）、アーク放電堆積（Ｈｅｉｋｍａｎら、２００６）、電子ビーム堆積（Ａｌ−Ｋｕｈａｉｌｉら、２００３）、パルスレーザー堆積（Ｏｒｉｔａら、２００２）、熱蒸着（ＫａｒａａｇａｃおよびＰａｒｌａｋ、２０１１）、スパッター堆積（ＫｉｍおよびＨｏｌｌｏｗａｙ、２００４）および分子ビーム堆積（Ｐａｓｓｌａｃｋら、１９９５）である。また、医療用デバイスと接触している組織の修復または再生を促進するために、物理堆積、化学堆積および物理−化学堆積技法を使用して、さらなる元素を、たとえばドーパントとしてポスト遷移金属化合物の層中に組み込んでもよい。

ＡＬＤおよび他の薄膜堆積技法は、ポスト遷移金属化合物の堆積にとってのいくつかの利点、たとえば、層厚の制御、組成の制御、高い純度、相似段差被覆、良好な一様性（均一な層をもたらす）および良好な接着を伴う。特に、ＰＶＤは下の基材との優れた接着を示す、密な層を生成することができる。

［実施例］
例１Ａ．酸化ガリウム被覆試験片の作製
工業用純（ｃｐ）チタン（グレード４）の円板を製造して、洗浄後、原子層堆積（Ｐｉｃｏｓｕｎ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して、ＧａＣｌ₃およびＨ₂Ｏをそれぞれ前駆物質として用い、アモルファスＧａ₂Ｏ₃からなる４０ｎｍの厚さの層を堆積させた。その後、試験片をプラスチック製容器で包装し、電子ビーム照射により滅菌した。

例１Ｂ．酸化ガリウム被覆試験片の表面特性決定
すべての表面特性決定実験に対し、工業用純（ｃｐ）チタン、上記のように作製した、Ｇａ₂Ｏ₃被覆ｃｐチタンおよび市販のＴｉＮ被覆ｃｐチタンのそれぞれ８個の試験片を、例１に記載のように調製した（洗浄、Ｇａ₂Ｏ₃被覆試験片の場合はＡＬＤを使用して被覆、包装および滅菌）。ＴｉＮ被覆は、弱い抗細菌効果をもたらすことが知られているので、ＴｉＮ被覆試験片を比較のために含めた。

ＡＬＤ被覆によって表面形態および表面粗さは変化しなかったが、疎水性がわずかに増加したことが見出された。

ａ）表面の化学的性質
表面形態および表面の化学的性質を、環境制御型走査電子顕微鏡法（ＸＬ３０ ＥＳＥＭ、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）／１０〜３０ｋＶの加速電圧によるエネルギー分散分光法（Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＡＸ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）によって分析した。Ｇａ₂Ｏ₃被覆試験片の表面上で検出された元素は、酸素（Ｏ）、ガリウム（Ｇａ）およびチタン（Ｔｉ）であった。Ｇａ濃度は、それぞれ３０ｋＶおよび１０ｋＶの加速電圧で測定したところ、４〜９原子％（ａｔ％）で変動した。この技法による分析深度は約１μｍ、すなわち、層厚よりはるかに深いと推定される。表面形態に関して、工業用純チタン対照とＧａ₂Ｏ₃被覆チタンとの間にいかなる差も検出できなかった。

さらに、表面の化学的性質を、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）によって分析した。ＸＰＳは、エネルギー分散分光法よりも表面に対する感受性が高い技法である。Ｘ線源として、単色のＡｌＫαを使用した。ビームは１００μｍに定めた。検出された元素は、酸素（Ｏ）、ガリウム（Ｇａ）および炭素（Ｃ）であった。ガリウム濃度は、３４〜３７ａｔ％で変動した。酸素濃度は、４７〜５０ａｔ％で変動した。この技法による分析深度は約５〜１０ｎｍと推定される。結果を表２にまとめる。

ｂ）表面形態
表面粗さを、表面形状測定（Ｈｏｍｍｅｌ Ｔ１０００ ｗａｖｅ、Ｈｏｍｍｅｌｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって測定した。３２０μｍの鉛直測定範囲および４．８ｍｍの評価長さを使用した。各種類について２個の試験片を分析に含め、１試験片あたり３回の測定を実施した。０．８００ｍｍでカットオフするフィルタリング処理を使用した後、表面粗さＲ_aを計算した。結果を表３に示す。

ｃ）濡れ性
濡れ性を調査するために、接触角測定システム（Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＳＡ １００、Ｋｒｕｓｓ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、接触角を測定した。測定は、脱イオン水を用いて実施した。結果は、すべての試験片が疎水性（９０°超）であることを示す。表４を参照されたい。

例１ｃ．酸化ガリウム被覆表面の抗微生物効果
酸化ガリウムの形態のガリウム（Ｇａ）を含む層を有するチタン体が、表面上および表面周囲において緑膿菌および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の増殖を防止することができ、よって、たとえば歯肉中にインプラントされた歯科用アバットメントの周囲における有害な感染を防止するのに有用であり得ることが見出された。

ａ）線状接種における細菌の増殖の阻害
第１の実験では、酸化ガリウム被覆を有するかまたは有さない工業用純チタン円板（直径６．２５ｍｍ）を、均一に分布した緑膿菌のコロニーを含有する寒天プレート上に置いた。３７℃で２４時間のインキュベーション後、細菌のコロニーに囲まれたチタン円板とは対照的に、酸化ガリウムの円板の周囲に４ｍｍ幅の視認可能なコロニーのない一帯が存在していた。

ｂ）膜接触法を使用した、細菌の増殖の阻害
第２の実験では、膜接触法（Ｙａｓｕｙｕｋｉら、２０１０）を使用した。緑膿菌（ＰＡ０１）またはメチリシン（methillicin）耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の線状接種を作製し、１コロニーを培養試験管中の５ｍｌのトリプティックソイブロス（ＴＳＢ）に植菌し、振盪条件下で１８時間増殖させた。細胞密度を、分光光度計中でＯＤ６００ｎｍにおいて測定し、細胞計数チャンバーを使用して計数した。細胞培養物を滅菌ＴＳＢによって１〜５×１０⁶細胞／ｍｌに調整した。工業用純（ｃｐ）チタン円板（直径６．２５ｍｍ）、酸化ガリウム被覆を有するｃｐチタン円板または市販の窒化チタン（ＴｉＮ）被覆を有するｃｐチタン円板の試験片を無菌状態で調製し、１２ウェルプレートの各ウェルに入れた。薄い透明なプラスチック膜を打ち抜き、７０％エタノールおよび各側に対するＵＶ照射を使用して滅菌した。ＴＳＢ中１５μｌの細菌の液滴を各試験片に適用した。１試験片につき１枚の薄いプラスチック膜を試験片上の細菌の上に置き、細菌溶液が試験片表面全体に均等に広がるようにして、良好な接触を確保した。３０±１℃で２４時間のインキュベーション後、各試験片の膜を無菌状態で取り除き、１ｍｌのＰＢＳで表面全体をピペッティングすることにより、１試験片ごとに個別に２ｍｌのエッペンドルフチューブ内に洗い落とした。試験片を膜洗浄時に使用したのと同じエッペンドルフチューブに移した。最初に、各試験片の表面を、先に膜を洗浄したのとまったく同じＰＢＳでピペッティングすることによって洗浄した。次に、先に膜洗浄時に使用したのとまったく同じチューブ内で、試験片を１分間超音波処理し、１分間激しくボルテックスにかけた。連続希釈およびプレートカウントを実施した。プレートを２４時間インキュベートし、コロニー数を計数および記録した。酸化ガリウム被覆チタンの抗微生物活性は、チタンと比較して、ＰＡ０１に対しては９２％の低減であり、ＭＲＳＡに対しては７１％の低減であると決定された。表５および表６を参照されたい。

ｃ）バイオフィルムに対するインサイチュー効果
第３の実験では、酸化ガリウム被覆を有するかまたは有さないチタン円盤の抗微生物活性を、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標） ＢａｃＬｉｇｈｔ（商標）染色剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ、ＵＫ）を使用して、インサイチューで評価した。緑膿菌（ＰＡ０１）の線状接種を作製し、１コロニーを培養試験管中の５ｍｌのＴＳＢに植菌し、振盪条件下で１８時間増殖させた。細胞密度を、分光光度計中でＯＤ６００ｎｍにおいて測定し、滅菌ＴＳＢによって１×１０⁶細胞／ｍｌに調整した。４００μｌの細菌を８チャンバースライド中にアリコートとして分けた。３５±２℃で２４時間の間、バイオフィルムを形成させた。工業用純（ｃｐ）チタン円板（直径６．２５ｍｍ）、酸化ガリウム被覆を有するｃｐチタン円板または窒化チタン（ＴｉＮ）被覆を有するｃｐチタン円板を無菌状態で調製し、バイオフィルム上に適用した。抗微生物活性を、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）染色剤を使用してインサイチューで分析した。

インサイチュー分析により、生存率に関して非被覆チタンと比較すると、窒化チタン被覆と酸化ガリウム被覆の両方が抗バイオフィルム活性を有することが示された。２４時間目における分析では、窒化チタンおよび酸化ガリウムについてはバイオフィルムの典型的なマッシュルーム構造が消失していたことが視覚化された。窒化チタンよりも酸化ガリウム上においてより多くの死細胞が見られることも見出された。

例２Ａ．窒化物または金属被覆試験片の作製
工業用純（ｃｐ）チタン（グレード４）の円板を製造して、洗浄後、物理蒸着（ＰＶＤ）を使用して、チタンビスマス（ＴｉＢｉ）、ビスマス含有窒化チタン（ＴｉＮＢｉ）、チタンガリウム（ＴｉＧａ）またはガリウム含有窒化チタン（ＴｉＮＧａ）のいずれかからなる０．５〜１μｍの厚さの層を堆積させた。ＴｉＢｉおよびＴｉＧａのターゲットを、それぞれＴｉＢｉ／ＴｉＮＢｉおよびＴｉＧａ／ＴｉＮＧａについて使用した。その後、試験片をプラスチック製容器で包装し、電子ビーム照射により滅菌した。

例２Ｂ．窒化物または金属被覆試験片の表面特性決定
これらの表面特性決定実験に対し、工業用純（ｃｐ）チタン、例２Ａにおいて上記のように作製したＴｉＢｉ被覆チタン、ＴｉＮＢｉ被覆チタン、ＴｉＧａ被覆チタンおよびＴｉＮＧａ被覆チタンを使用した。

ＰＶＤ被覆によって表面形態および表面粗さは変化しなかったが、非被覆チタン試験片と被覆試験片の両方が親水性を有していることが見出された。

窒化物試験片（ＴｉＮＧａ、ＴｉＮＢｉ）は金色を有しており、市販の歯科用インプラント上のＴｉＮ表面の色に類似していた。ＢｉＮまたはＧａＮ表面層も同様に金様の外観を有するものと予測される。対して、ＴｉＢｉおよびＴｉＧａ試験片は灰色の金属色を有しており、非被覆チタン試験片の色に類似していた。

ａ）表面形態および表面の化学的性質
表面形態および表面の化学的性質を、環境制御型走査電子顕微鏡法（ＸＬ３０ ＥＳＥＭ、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）／１０ｋＶの加速電圧によるエネルギー分散分光法（Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＡＸ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）によって分析した。被覆試験片（ＴｉＢｉ、ＴｉＮＢｉ、ＴｉＧａ、ＴｉＮＧａ）上におけるビスマス（Ｂｉ）およびガリウム（Ｇａ）の濃度は、加速電圧１０ｋＶで測定したところ、Ｂｉについては最大で１２．６ａｔ％で、Ｇａについては１．１ａｔ％であることがわかった。表面上で検出された他の元素は、チタン（Ｔｉ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および炭素（Ｃ）であった。この技法による分析深度は約１μｍであり、すなわち、層厚より深い可能性がある。表面形態に関して、工業用純チタン対照と被覆チタン（ＴｉＢｉ、ＴｉＮＢｉ、ＴｉＧａ、ＴｉＮＧａ）との間にいかなる差も検出できなかった。

さらに、表面の化学的性質を、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）によって分析した。ＸＰＳは、エネルギー分散分光法よりも表面に対する感受性が高い技法である。Ｘ線源として、単色のＡｌＫαを使用した。ビームは１００μｍに定めた。検出された元素は、チタン（Ｔｉ）、窒素（Ｎ）、炭素（Ｃ）および酸素（Ｏ）ならびにビスマス（Ｂｉ）（ＴｉＢｉおよびＴｉＮＢｉ試験片の場合）およびガリウム（Ｇａ）（ＴｉＧａおよびＴｉＮＧａ試験片の場合）であった。ＢｉおよびＧａ濃度は、それぞれ最大で３．３ａｔ％および０．４ａｔ％であると検出された。この技法による分析深度は約５〜１０ｎｍと推定される。結果を表７にまとめる。

ｂ）表面粗さ
例２Ａに従って作製された試験片の表面粗さを、表面形状測定（Ｈｏｍｍｅｌ Ｔ１０００ ｗａｖｅ、Ｈｏｍｍｅｌｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって測定した。３２０μｍの鉛直測定範囲および４．８ｍｍの評価長さを使用した。各種類について３個の試験片を分析に含め、１試験片あたり３回の測定を実施した。０．８００ｍｍでカットオフするフィルタリング処理を使用した後、粗さプロファイルにおける平均線からの鉛直偏差の算術平均値として表した表面粗さ（Ｒ_a）を計算した。結果を表８に示す。

ｃ）濡れ性
例２Ａに従って作製された試験片の濡れ性を調査するために、接触角測定システム（Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＳＡ １００、Ｋｒｕｓｓ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、接触角を測定した。測定は、脱イオン水を用いて実施した。結果は、被験試験片間で変動が観察されたものの、すべての試験片が親水性（９０°未満）であることを示した。表９を参照されたい。

例２Ｃ．表面被覆からのガリウムおよびビスマスの放出
すべての表面被覆（ＴｉＢｉ、ＴｉＮＢｉ、ＴｉＧａ、ＴｉＮＧａ）からのガリウム（Ｇａ）またはビスマス（Ｂｉ）の放出を、実験において確認した。７．４のｐＨでは、それぞれ少量のＧａおよびＢｉが放出されたが、ｐＨ５．０では、Ｂｉの放出が著しく増加した。

すべての放出実験に対し、工業用純（ｃｐ）チタン、例２Ａにおいて上記のように作製したＴｉＢｉ被覆チタン、ＴｉＮＢｉ被覆チタン、ＴｉＧａ被覆チタンおよびＴｉＮＧａ被覆チタンを使用した。放出実験を、試験片をリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）または酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．０）のいずれかに浸漬することによって実施した。７．４のｐＨは、生理的中性条件（ｐＨ７．４）を模倣することを意図したものである。酸性のｐＨ（５．０）は、炎症および／または感染の場合に、組織内で局所的に生じる可能性のある条件を模倣することを意図したものである。１０ｍｌの緩衝液の入ったガラス製ボトルを、１ボトルにつき１試験片で使用した。実験中、ボトルを３７℃で振動台の上に置いた。１、４、７、および２４日後、液体試料を採取し、ＢｉおよびＧａ濃度を、誘導結合プラズマ−セクターフィールド質量分析（ＩＣＰ−ＳＦＭＳ）を使用して分析した。結果を表１０に示す。

例２Ｄ．窒化物または金属被覆試験片の抗微生物効果
ＴｉＧａ、ＴｉＮＧａ、ＴｉＢｉまたはＴｉＮＢｉの形態のガリウム（Ｇａ）またはビスマス（Ｂｉ）を含む表面を有するチタン体が、表面上において緑膿菌および黄色ブドウ球菌の増殖を防止することができ、よって、たとえば歯肉中にインプラントされた歯科用アバットメントの周囲における有害な感染を防止するのに有用であり得ることが見出された。

ａ）異なる細菌種に対するビスマス（Ｂｉ）およびガリウム（Ｇａ）の抗微生物効果
線状接種およびグラム染色による特性決定を行った。ＭＲＳＡおよびＰＡ０１をトリプティックソイ寒天（ＴＳＡ）プレート上で増殖させ、Ｓ．サンギニス（S.sanguinis）をウマ血液プレート上で最長２４時間増殖させ、Ｐ．ジンジバリス（P.gingivalis）を偏性嫌気性寒天（ＦＡＡ：Fastidious Anaerobic agar）プレート上で４〜５日間増殖させた。硝酸ガリウム（Ｇａ（ＮＯ₃）₃）または塩化ビスマス（ＢｉＣｌ₃）の少なくとも５段階の５倍希釈を行った。塩の培養培地中への溶解を可能にするためには、ビスマス塩をＤＭＳＯ中に懸濁させなければならなかった。

等量の細菌溶液および抗微生物性塩（５倍希釈）を混合し、３５±２℃で、ＭＲＳＡ、ＰＡ０１およびＳ．サンギニスについては２４時間、Ｐ．ジンジバリスについては４または５日間インキュベートした。インキュベーション後、増殖が視覚的に検出できなかった濃度を記録した。結果を表１１にまとめる。

これらのＭＩＣ値は、抗微生物効果は種ごとに異なっているものの、ＧａとＢｉの両方が様々な細菌種に対して抗微生物効果を発揮することを示している。ＢｉＣｌ₃のＭＲＳＡおよびＰＡ０１に対するＭＩＣ値の変動は、ＢｉＣｌ₃の不十分な溶解によって引き起こされたと思われる（高い値は、塩が完全に溶解しておらず、よって、阻害に利用できなかったことを示す）。

ｂ）膜接触法を使用した、細菌増殖の阻害
もう１つの実験では、膜接触法（Ｙａｓｕｙｕｋｉら、２０１０）を使用した。緑膿菌（ＰＡ０１）の線状接種を作製し、１コロニーを培養試験管中の５ｍｌのトリプティックソイブロス（ＴＳＢ）に植菌し、振盪条件下で１８時間増殖させた。細胞密度を、分光光度計中でＯＤ６００ｎｍにおいて測定し、細胞計数チャンバーを使用して計数した。細胞培養物を滅菌ＴＳＢによって１〜５×１０⁶細胞／ｍｌに調整した。工業用純（ｃｐ）チタン円板（直径６．２５ｍｍ）、およびＴｉＢｉ、ＴｉＮＢｉ、ＴｉＧａまたはＴｉＮＧａの被覆を有するｃｐチタン円板を無菌状態で調製し、１２ウェルプレートの各ウェルに入れた。薄い透明なプラスチック膜を打ち抜き、７０％エタノールおよび各側に対するＵＶ照射を使用して滅菌した。ＴＳＢ中１５μｌの細菌の液滴を各試験片に適用した。１試験片につき１枚の薄いプラスチック膜を試験片上の細菌の上に置き、細菌溶液が試験片表面全体に均等に広がるようにして、良好な接触を確保した。３０±１℃で２４時間のインキュベーション後、各試験片の膜を無菌状態で取り除き、１ｍｌのＰＢＳで表面全体をピペッティングすることにより、１試験片ごとに個別に２ｍｌのエッペンドルフチューブ内に洗い落とした。試験片を膜洗浄時に使用したのと同じエッペンドルフチューブに移した。最初に、各試験片の表面を、先に膜を洗浄したのとまったく同じＰＢＳでピペッティングすることによって洗浄した。次に、先に膜洗浄時に使用したのとまったく同じチューブ内で、試験片を１分間超音波処理し、１分間激しくボルテックスにかけた。連続希釈およびプレートカウントを実施した。プレートを２４時間インキュベートし、コロニー数を計数および記録した。ＴｉＢｉ、ＴｉＮＢｉ、ＴｉＧａまたはＴｉＮＧａ被覆チタン試験片の抗微生物活性は、チタンと比較して、ＰＡ０１に対しては９９．５％超の低減であると決定された。表１２を参照されたい。

例２Ｅ．窒化物または金属被覆試験片の細胞毒性
細胞毒性試験を使用して、すべての表面被覆（ＴｉＢｉ、ＴｉＮＢｉ、ＴｉＧａ、ＴｉＮＧａ）が、非被覆チタン表面と比較して、線維芽細胞ミトコンドリア活性、すなわち、細胞生存率を高めることが見出された。

細胞毒性を、ヒト線維芽細胞（ＭＲＣ−５）を使用した（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイによって評価した。ＭＴＳアッセイは細胞内のミトコンドリア活性を測定し、細胞の生存率／数と相関する。細胞毒性実験に対し、工業用純（ｃｐ）チタン、例２Ａにおいて上記のように作製したＴｉＢｉ被覆チタン、ＴｉＮＢｉ被覆チタン、ＴｉＧａ被覆チタンおよびＴｉＮＧａ被覆チタンを使用した。

細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションのガイドラインに従って、継代培養した。細胞は、実験において使用されるときには約８０％の集密度に達していた。各試験片の６枚の円板を２４ウェルプレートに１ウェルにつき１円板で無菌状態で入れた。１×１０⁵細胞／ｍｌのＭＲＣ−５細胞１００μｌを各円盤および対象に添加した。次いで、プレートを１時間インキュベートして細胞接着させ、その後、１ｍｌの完全細胞培養培地を各ウェルに添加した。次いで、プレートを２４時間インキュベートし、その後分析を行った。ＭＴＳアッセイのために、各試験片の４枚の円板を２４ウェルプレートから４８ウェルプレートに移した。５００μｌのＭＴＳアッセイ試薬を各ウェルに添加し、４時間インキュベートした。次いで、４９０ｎｍにおける吸光度を読み取った。各試験片についての吸光度値を、１００％に百分率を設定した非被覆チタン対照に対して規格化した（表１３）。

ＭＴＳアッセイの結果を検証するために、各試験片の残りの２枚の円板をＤＡＰＩ染色および蛍光顕微鏡検査に使用した。ＤＡＰＩは、細胞核に結合する蛍光染色剤であり、よって、金属上の細胞を可視化するために使用することができる。

結論として、ポスト遷移金属化合物、ここではガリウム、ビスマスまたは両方の化合物を含む表面層を生体適合性金属基材（チタン）に適用して、いくつかの細菌種に対して抗微生物効果を付与することができることが実験的に実証された。生理的中性条件において、表面層からポスト遷移金属が放出されることも示された。さらに、炎症／感染の場合に組織内で非常に局所的に生じる可能性のある酸性条件において、ポスト遷移金属の放出は、なお著しく増大し得る。最後に、試験された表面層はヒト線維芽細胞に対して非毒性であり、実際に線維芽細胞ミトコンドリア活性を高めることができる。

当業者は、本発明が上記の好ましい態様に決して限定されないことを理解する。それどころか、多くの変更形態および変形形態が、添付の特許請求の範囲内において可能である。

さらに、図面、開示および添付の特許請求の範囲を検討することによって請求される発明を実施する際、当業者は、開示される態様に対する変形形態を理解して実現することができる。特許請求の範囲において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、他の要素または工程を除外せず、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という不定冠詞は、複数であることを除外しない。ある基準が互いに異なる従属請求項において記載されているという事実だけで、これらの基準の組合せを有利に使用することができないということを意味することにはならない。

参考文献
1. M. F. Al-Kuhaili, S. M. A. Durrani, E. E. Khawaja. Appl Phys Lett 83 (2003) 4533-4535.
2. J. Hao, Z. Lou, I. Renaud, M. Cocivera. Thin Sold films 467 (2004) 182-185.
3. S. Heikman, S. Keller, U. K. Mishra. J Crystal Growth 293 (2006) 335-343.
4. Y. Kaneko, M. Thoendel, O. Olakanmi, B. E. Britigan and P. K. Singh, The Journal of Clinical Investigation, Vol 117 (2007) 877-888.
5. H. Karaagac, M. Parlak. J Mater Sci Mater Electron 22 (2011) 1426-1432.
6. HG. Kim, W. T. Kim. J Appl Physics 62 (1987) 2000-2002.
7. J. H. Kim, P. H. Holloway. J Appl Physics 95 (2004) 4787-4790.
8. Y. H. Kim, H. Ruh, Y. K. Noh, M. D. Kim, J. E. Oh. J Appl Physics 107 (2010) 063501-1-4.
9. M. Nieminen, L. Niinistoe and E. Rauhala. J Mater Chem 6 (1996) 27-31.
10. O. Olakanmi J. S. Gunn, S. Su, S. Soni, D. J. Hassett, B. E. Britigan. Antimicrobial agents and Chemotherapy 54 (2010) 244-253.
11. M. Orita, H. Hiramatsu, H. Ohta, M. Hirano, H. Hosono. Thin solid films 411 (2002) 134-139.
12. M. Passlack, M. Hong, E. F. Schubert, J. R. Kwo, J. P. Mannaerts et al. Appl Phys Lett 66 (1995) 625-627.
13. C. Pecharroman, F. Gracia, J. P. Holgado, M. Ocana, A. R. Gonzalez-Elipe et al. J Appl Physics 93 (2003) 4634-4645.
14. F. K. Shan, G. X. Liu, W. J. Lee, G. H. Lee, I. S. Kim et al. J Appl Physics 98 (2005) 023504-1-6.
15. M. Yasuyuki, K. Kunihiro, S. Kurissery, N. Kanavillil, Y. Sato, Y. Kikuchi. Biofouling 26 (2010) 851-858.

Claims (34)

1. 生体組織との接触が意図される医療用デバイスであって、ビスマスとガリウムから選ばれる少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物を含む表面層を有する基材を含み、前記化合物が、チタンも含む医療用デバイス。
2. 前記生体組織が軟組織である、請求項１に記載の医療用デバイス。
3. 前記非毒性ポスト遷移金属化合物が、ビスマスである、請求項１または２に記載の医療用デバイス。
4. 前記非毒性ポスト遷移金属化合物が、ガリウムである、請求項１または２に記載の医療用デバイス。
5. 前記少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物が、ビスマスとガリウムである２種の非毒性ポスト遷移金属化合物を含む、請求項１または２に記載の医療用デバイス。
6. 前記少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物が、ビスマス−チタン、酸化ビスマス−チタン、窒化ビスマス−チタン、ガリウム−ビスマス−チタン、および窒化ガリウム−ビスマス−チタンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
7. 前記少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物が、ガリウム−チタン、酸化ガリウム−チタン、窒化ガリウム−チタン、ガリウム−ビスマス−チタンおよび窒化ガリウム−ビスマス−チタンからなる群から選択される、請求項１、２または４に記載の医療用デバイス。
8. 前記表面層が金属層であり、前記少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物が金属化合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
9. 前記少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属が、ガリウム−ビスマス−チタンである、請求項８に記載の医療用デバイス。
10. 前記少なくとも１種非毒性ポスト遷移金属化合物が、窒化物である、請求項１から８いずれか一項に記載の医療用デバイス。
11. 前記窒化物が、窒化ガリウム−チタン、窒化ビスマス−チタンおよび窒化ガリウム−ビスマス−チタンからなる群から選択される、請求項１０に記載の医療用デバイス。
12. 前記少なくとも１種非毒性ポスト遷移金属化合物が、前記層の大部分を構成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
13. 前記表面層の上に堆積された非毒性ポスト遷移金属の塩をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
14. 前記表面層が、１０ｎｍから１．５μｍまでの範囲の厚さを有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
15. 前記層が均一な層である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
16. 前記層が非孔質層である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
17. 前記基材が、金属材料、好ましくはチタンまたはチタン合金を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
18. 前記基材がセラミック材料を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
19. 前記基材がポリマー材料を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
20. 前記基材が複合材料を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
21. 生体組織との長期的な接触が意図されるインプラントである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
22. 生体組織との持続性の接触が意図される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
23. 生体組織との短期的な接触が意図される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
24. 歯科用インプラントである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
25. 前記歯科用インプラントが歯科用アバットメントである、請求項２４に記載の医療用デバイス。
26. 骨固定式補聴用デバイスである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
27. ステントである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
28. シャントである、請求項１から２３いずれか一項に記載の医療用デバイス。
29. 整形外科用インプラントである、請求項１から２３いずれか一項に記載の医療用デバイス。
30. 体腔への挿入のためのカテーテルである、請求項２２または２３記載の医療用デバイス。
31. ａ）表面を有する基材を準備することと、
    ｂ）ビスマスとガリウムから選ばれる少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物とチタンであるさらなる金属を前記表面に適用して、層を形成することとを含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医療用デバイスを作製する方法。
32. 少なくとも１種の前記非毒性ポスト遷移金属化合物が、非毒性ポスト遷移金属の窒化物、好ましくはガリウムおよび／またはビスマスの窒化物である、請求項３１に記載の方法。
33. 工程ｂ）が、ビスマスとガリウムから選ばれる少なくとも１種の非毒性ポスト遷移金属化合物およびチタンであるさらなる金属またはチタンを含む金属化合物を前記表面に適用することを伴う、請求項３１に記載の方法。
34. 工程ｂ）が、薄膜堆積技法を使用して実施される、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。

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