CN107899076B - 具有包含抗微生物的金属的表面的医疗装置 - Google Patents
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Abstract
用于与活组织接触的医疗装置包括具有表面的基底,所述表面包括包含至少一种无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物如镓或铋化合物的层。包含至少一种无毒性的过渡后金属的化合物的层已被证明抑制在所述医疗装置的表面上的生物膜形成,这可以降低例如牙植入物周围的感染的风险。制备所述医疗装置的方法包括:a)提供具有表面的基底;和将至少一种无毒性的过渡后金属的化合物涂覆到所述表面上以形成层,例如使用薄膜沉积技术。
Description
本申请是申请日为2013年3月13日、发明名称为“具有包含抗微生物的金属的表面的医疗装置”的中国专利申请No.2013800174609的分案申请。
发明领域
本发明涉及具有包含抗菌金属的表面层的医疗装置,和制备此种装置的方法。
发明背景
对于任何类型的意在用于与活组织接触的医疗装置,生物相容性是关键问题。尤其必需解决和最小化异物反应、血块形成和感染的风险以避免不良反应(局部的以及全身性的),否则所述不良反应可能损害患者的健康和/或导致装置故障。对于永久性植入物尤其是这样。
植入物周围的组织的愈合或再生通常是至关重要的以便保证植入物及其长期功能性。这对于承载负荷的植入物如牙科或整形外科植入物尤其重要。
牙植入物系统被广泛用于替换受损或缺失的天然牙齿。在此种植入物系统中,通常由钛或钛合金制成的牙夹具(螺钉)被置于患者的颚骨中以代替天然的齿根。然后将桥基结构固定至夹具以便为从骨组织中突出、通过软的齿龈组织并进入患者口中的牙修复体的部分建立核。在所述桥基上,修复体或牙冠可以最后被安装。
对于牙科夹具,骨组织和植入物之间的强固定是必需的。对于意在用于与软组织接触的植入物,如要被部分地置于软的齿龈组织中的桥基,与软组织的相容性对于总体植入物功能性也是至关重要的。典型地,在植入牙植入物系统后,桥基部分或完全被齿龈组织包围。出于医疗和美观原因两者,理想的是,齿龈组织应当在植入物周围快速且稳固地愈合。口腔粘膜和牙植入物之间的紧密的密封充当针对口腔微生物环境的屏障并且对于植入物成功是关键的。这对具有不良口腔卫生和/或不适当的骨或粘膜质量的患者尤其重要。软组织和植入物之间不良的愈合或不良的连接增加感染和植入物周炎(peri-implantitis)的风险,感染和植入物周炎可能最终导致骨再吸收和植入物失败。
存在若干策略用于增加医疗装置成功植入的机会,例如提高新组织形成的速率和/或,在需要组织-植入物粘合的情况中,提高组织附着到植入物表面的速率,或通过降低感染的风险。增强新组织形成可以例如通过多种表面修饰和/或在表面上沉积生物活性剂实现。
目前,与牙植入物有关的感染的风险主要通过预防性措施如保持良好的口腔卫生来解决。一旦在牙植入物的表面上形成生物膜后,难以通过施用抗菌剂将其除去。在牙植入物周围的骨或软组织中的感染(植入物周炎)的情况中,机械清除是基本要素,有时候结合抗生素、防腐剂和/或超声或激光治疗。
发明概述
本发明的一个目的是克服该问题,并且提供一种医疗装置,如植入物,其具有表面,所述表面降低医疗装置与活组织接触后感染的风险。
根据本发明的第一方面,该目的及其他目的通过意在用于与活组织接触的医疗装置实现,所述医疗装置包括具有表面层的基底,所述表面层包含无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物。
包含无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物(例如镓化合物)的层可以具有至少5at%的过渡后金属(例如镓和/或铋)的原子浓度(at%)。在本发明的实施方案中,所述层中的镓浓度为至少10at%,例如至少15at%,例如至少20at%。然而,在本发明的其他实施方案中,过渡后金属的含量可以小于5%,例如至少0.05at%。所述层可以具有至多50at%的镓含量。
在本发明的实施方案中,无毒性的过渡后金属的化合物占所述层的主要部分。
具有掺入了无毒性的过渡后金属如镓或铋的层的医疗装置表面已被证明针对多种细菌菌株是有效的,并且被证明在体外抑制生物膜形成。根据本发明的医疗装置也可以有效地针对其他微生物,如真菌。
在本发明的实施方案中所述活组织是软组织。备选地,所述活组织可以是软骨或骨组织。
在本发明的实施方案中,所述无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物还包含另外的金属,例如生物相容性金属如钛。已知钛被活组织良好地耐受,并且已经被用作植入物材料达多年。通过在含镓的层中包含生物相容性金属例如钛,获得这样的表面,其更类似于建立的植入物表面并且其甚至更可能被活组织良好地耐受。
在本发明的实施方案中,表面层可以是金属层。包含无毒性的过渡后金属的化合物可以是金属化合物。
在本发明的实施方案中,无毒性的过渡后金属选自铋和镓。因此,无毒性的过渡后金属的化合物可以选自铋化合物和镓化合物。
镓化合物可以选自由以下各项组成的组:氧化镓钛,氮化镓,氮化镓钛,碳化镓,硒化镓,和硫化镓,氯化镓,氟化镓,碘化镓,草酸镓,磷酸镓,麦芽酚镓,乙酸镓和乳酸镓。铋化合物可以选自由以下各项组成的组:铋-钛,氧化铋钛,氮化铋钛,氮化铋,碳化铋,硒化铋,和硫化铋,氯化铋,氟化铋,碘化铋,草酸铋,磷酸铋,麦芽酚铋,乙酸铋和乳酸铋。这些无毒性的过渡后金属的化合物通常被哺乳动物的活组织良好地耐受,并且可以使用薄膜沉积技术沉积到表面上。
在实施方案中,无毒性的过渡后金属的化合物是至少一种无毒性的过渡后金属的氮化物,如氮化镓或氮化铋,任选地还包含钛。含有无毒性的过渡后金属如镓或铋的氮化物尤其可用于本发明中,特别地用于牙植入物应用,因为此种化合物可以提供在美学上理想的表面层,尤其是关于颜色。此种氮化物可以使用薄膜沉积技术沉积。无毒性的过渡后金属的氮化物可以选自由以下各项组成的组:氮化镓钛,氮化镓,氮化铋钛,氮化铋,和氮化镓铋钛。
在本发明的实施方案中,包含无毒性的过渡后金属的化合物的层还可以包含无毒性的过渡后金属的盐,例如镓盐或铋盐。盐可以沉积到包含无毒性的过渡后金属的化合物的表面层上。例如镓盐或铋盐可以沉积到包含第一镓或铋化合物的第一层上。在与活组织接触后早期,盐沉积物可以增加抗微生物的过渡后金属从表面的释放,因此临时地进一步增强所述层的抗细菌或抗微生物效果。
通常,包含过渡后金属的化合物的层可以具有10nm至1.5μm的厚度。至少10nm的层可以足以提供所需的抗细菌效果,而出于美学的原因,至多1μm的厚层可以是理想的,其具有适合于例如牙植入物的颜色。
典型地,在本发明的实施方案中,包含无毒性的过渡后金属的化合物的层可以是均质层。所述层也可以是无孔层。与多孔层相比,无孔层典型地较少地允许细菌生长和生物膜形成。
其上设置有包含至少一种镓化合物的层的基底可以包含金属材料,典型地生物相容性金属或合金如钛或钛合金。备选地,所述基底可以包含陶瓷材料。在其他实施方案中,基底可以包含聚合材料或复合材料。
本发明的医疗装置典型地是意在用于与活组织长期接触或植入活组织中的植入物。在一个实施方案中,医疗装置是意在用于至少部分地植入软组织中的植入物。在本发明的其他实施方案中,医疗装置可以用于与活组织(典型地,软组织)的短期或延长时间的接触。
例如,医疗装置可以是牙植入物,尤其是牙桥基。在另一个实施方案中,医疗装置可以是骨锚定的听力装置。在另一个实施方案中,医疗装置可以是整形外科植入物。在另一个实施方案中,医疗装置可以是支架。在另一个实施方案中,医疗装置可以是分流器。作为另一个的实例,医疗装置可以是适于插入体腔(如血管、消化道或泌尿系统)中的导管。
在另一个方面中,本发明提供制备如本文中所述的医疗装置的方法,所述方法包括
a)提供具有表面的基底;以及
b)将无毒性的过渡后金属的化合物涂覆到所述表面上以形成层。
典型地,无毒性的过渡后金属的化合物是无毒性的过渡后金属的氮化物,如镓和/或铋的氮化物。
在一些实施方案中,步骤b)包括同时地或相继地将无毒性的过渡后金属和另外的金属或金属化合物涂覆到所述表面上。另外的金属或金属化合物可以包含钛。涂覆过渡后金属和任选的还有另外的金属或金属化合物可以使用薄膜沉积技术实现。
如上所述的医疗装置可以用于防止生物膜形成和/或周围组织(尤其是软组织)的细菌感染。特别地,本发明的医疗装置可以用于防止齿龈组织的细菌感染和/或植入物周炎。
注意,本发明涉及权利要求中所列出的特征的所有可能的组合。
附图简述
图1是根据本发明的实施方案的医疗装置的侧视图,其中医疗装置是牙桥基。
图2显示根据本发明的实施方案的医疗装置的横截面部分,其显示了基底材料和包含镓化合物的层。
发明详述
本发明人发现具有包含过渡后金属(尤其是无毒性的、抗微生物的过渡后金属,如镓和/或铋)的化合物的表面层的医疗装置在降低感染风险、改善组织愈合和/或美学表现方面提供非常有利的效果。发明人证明具有掺入镓(Ga)的表面涂层的钛体部可以防止细菌在表面上和周围生长并且因此可以用于防止例如植入齿龈中的牙桥基周围的有害感染。也已证明,具有掺入铋(Bi)的表面涂层的钛体部可以防止细菌在表面上和周围生长并且因此可以用于防止例如植入齿龈中的牙桥基周围的有害感染。
根据本发明,医疗装置的表面的组织接触表面包含过渡后金属的化合物。典型地,在对细菌细胞具有致死效果的浓度,所述过渡后金属对哺乳动物细胞是无毒性的。
术语“过渡后金属”通常是指在周期表的13-16族和3-6周期中发现的金属元素。通常,铝、镓、铟、铊、锡、铅、铋和钋被认为是过渡后金属。相对比地,过渡金属由3-12族元素组成。锗和锑不被认为是过渡后金属,而被认为是类金属元素。
周期表的16族仅含有一种过渡后金属:钋,其是有毒的。因此,在本发明中,13-15族和3-6周期的过渡后金属是优选的。
在本发明的实施方案中,使用的过渡后金属是无毒的。
当在本文中使用时,“无毒的”是指讨论的所述物质(例如化合物或元素)在对细菌细胞具有致死效果的浓度下不破坏哺乳动物细胞。
有毒性的过渡后金属的实例包括铊(Tl),铅(Pb)和钋(Po)。其他过渡后金属(例如铟(In)和锡(Sn))以纯的金属形式可以被认为是无毒性的,但是以其他形式或当其与其他元素形成化合物时可能是有毒的。
用于本发明中的无毒性的过渡后金属当以元素形式存在、作为金属离子和/或作为本文给出的示例化合物中的一种时典型地是无毒性的。
此外,用于本发明中的过渡后金属典型地具有抗微生物或抗细菌效果。被认为具有一定抗微生物或抗细菌效果(包括任何微动力效应)的过渡后金属至少包括镓,锡,铅和铋。
综上,本发明可以采用至少一种无毒性的、抗微生物的过渡后金属,其优选地选自镓和铋。
例如,镓化合物可以涂覆于医疗装置作为表面层。备选地,镓化合物可以被掺入到形成医疗装置的体部的至少部分中,以使装置的至少一个表面含有镓化合物。
作为另一个实例,铋化合物可以被涂覆于医疗装置作为表面层。备选地,铋化合物可以被掺入到形成医疗装置的体部的至少部分中,以使装置的至少一个表面含有铋化合物。
至少自1940年代起镓就已经被用于医学中,主要是作为用于医学成像的放射性试剂。镓的抗细菌性质已经在若干研究中被研究。在Kaneko等(2007)中,确定硝酸镓(Ga(NO3)3)抑制分批培养中铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的生长。Olakanmi等(2010)发现Ga(NO3)3抑制新凶手弗朗西丝氏菌(Francisella novicida)的生长。镓通过破坏铁代谢发挥作用。可以假定,镓对其他微生物(例如真菌如酵母或霉菌)也是有效的。
已知铋具有抗细菌活性。铋化合物以前用于治疗梅毒,并且目前碱式水杨酸铋和碱式柠檬酸铋被用于治疗由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的消化性溃疡。该物质的作用机制仍然未被很好地理解。铋溴酚(Bibrocathol)是含有机铋的化合物,其被用于治疗眼感染,而碱式水杨酸铋和碱式碳酸铋被用作止泻药中的成分。
Directive 2007/47/ec将医疗装置定义为:"任何仪器、装置、器具、软件、材料或其他物品,其被单独使用或组合使用,包括软件,所述软件被其制造者预期特定地用于诊断和/或治疗目的并且所述软件对于医疗装置的合适施用是必要的,所述医疗装置被制造者预期用于人类”。在本发明的语境中,仅考虑意在用于与活组织接触的医疗装置,即,具有意在被施用、插入、植入于身体、身体部分或器官或否则与身体、身体部分或器官接触的物理特性的任何仪器、装置、器具、材料或其他物品。此外,所述身体、身体部分或器官可以是人或动物(典型地是哺乳动物)受试者的。然而,优选地,所述医疗装置意在用于人受试者。包含在以上定义中的医疗装置是例如植入物、导管、分流器、管子、支架、子宫内装置和假体。
特别地,所述医疗装置可以是意在用于植入活组织中或插入受试者的身体或身体部分中(包括插入体腔中)的医疗装置。
本发明的医疗装置可以意在用于与活组织短期接触、延长时间的接触或长期接触。根据在用于医疗装置的生物学评估的ISO 10993-1中发现的定义,“短期”是指小于24小时的持续时间。此外,根据相同的标准,“延长时间的”是指24小时至30天的持续时间。因此,根据相同的标准,“长期”是指超过30天的持续时间。因此,在一些实施方案中,本发明的医疗装置可以是永久性植入物,其意在在受试者的身体中保持数月、数年或甚至终生。
当在本文中使用时,术语“植入物”在其范围内包括任何这样的装置,所述装置的至少部分意在植入到脊椎动物(尤其是哺乳动物,如人)的身体中。植入物可以被用于代替解剖结构和/或恢复身体的任何功能。通常,植入物由一种或若干种植入物部件组成。例如,牙植入物通常包括牙夹具,所述牙夹具连接到二级植入物部件,如桥基和/或修复牙(restoration tooth)。然而,意在用于植入的任何装置(如牙夹具)可以单独地被称为植入物,即使其他部件与其相连。
“生物相容”是指这样的材料,所述材料在与活组织接触后,不会因而引发所述组织的不利生物反应(例如炎症或其他免疫学反应)。
“软组织”是指不属于骨或软骨的任何组织类型,尤其是哺乳动物组织类型。所述医疗装置适用的软组织的实例包括,但不限于,结缔组织,纤维组织,上皮组织,血管组织,肌肉组织,粘膜,齿龈,和皮肤。
当在本文中使用时,术语“过渡后金属的化合物”是指包含至少一种过渡后金属和至少一种另外的元素的化学实体。此种化合物的非限制性实例包括包含过渡后金属的氧化物,包含过渡后金属的氮化物,至少一种过渡后金属的合金,和包含过渡后金属的盐。化合物可以包含两种以上的过渡后金属。术语“过渡后金属的化合物”也用于指除了一种或多种过渡后金属以外还结合一种或多种其他金属、尤其是生物相容性金属如钛的化合物。因此,当在本文中使用时,术语“镓化合物”是指包含镓和至少一种另外的元素的化学实体。镓化合物的非限制性实例包括氧化镓,氮化镓,和镓盐。镓和至少一种另外的元素可以通过共价键合或离子键合而结合。术语“镓化合物”也意在包括除了镓以外还结合有其他金属(尤其是钛)的化合物。因此,氧化镓钛、氮化镓钛等包括在定义“镓化合物”内。
类似地,术语“铋化合物”是指包含铋和至少一种另外的元素的化学实体。铋化合物的非限制性实例包括氧化铋,氮化铋,和铋盐。铋和至少一种另外的元素可以通过共价键合或离子键合而结合。术语“铋化合物”也意在包括除了铋以外还结合有其他金属(尤其是钛)的化合物。因此,氧化铋钛、氮化铋钛等包括在定义“铋化合物”内。
当在本文中使用时,“金属化合物”是指这样的化合物,所述化合物包含至少一种金属并且具有一种或多种与金属相关的性质,如金属光泽的颜色。金属化合物可以由金属和非金属或由两种以上金属形成。因此,金属化合物不需要包含非金属元素,而是可以仅由金属元素形成。在本发明的语境中,至少以下化合物被认为是金属化合物:氮化镓,氮化镓钛,镓-钛,镓-铋-钛,氮化镓铋钛,氮化铋,氮化铋钛,和铋-钛。
当在本文中使用时,“均质层”是指具有在所有方向上(三维)都均匀的化学组成的层。
图1和2显示根据本发明的实施方案,其中医疗装置是牙桥基。牙桥基100包括覆盖有包含镓化合物的层101的基底材料的体部102。层101形成意在用于在植入后面对并接触齿龈组织的桥基的表面。
本发明的医疗装置可以由任何合适的生物相容性材料制成,例如用于可植入装置的材料。典型地,所述医疗装置包括具有表面的基底,所述表面包含过渡后金属的化合物,如镓化合物或铋化合物。所述基底可以例如由包括选自由以下各项组成的组的一种或多种材料在内的生物相容性金属或金属合金制成:钛,锆,铪,钒,铌,钽,钴和铱,及其合金。备选地,所述医疗装置的基底可以由生物相容性陶瓷,如氧化锆,二氧化钛,形状记忆金属陶瓷及其组合制成。在医疗装置被用作或形成部分的牙桥基的实施方案中,基底优选地由金属材料制成。
在与氧接触时,金属钛,锆,铪,钽,铌及其合金瞬时反应从而形成惰性氧化物。因此,这些材料的物品的表面实际上总是覆盖有薄的氧化物层。钛基底的天然氧化物层主要由二氧化钛(IV)(TiO2)组成,并具有少量的Ti2O3、TiO和Ti3O4。
因此,在医疗装置包含钛,锆,铪,钽,铌中的一种或多种或其中任一的合金的实施方案中,医疗装置典型地具有天然的金属氧化物表面层。此种天然的金属氧化物层又可以被包含镓化合物的薄膜覆盖。备选地,天然金属氧化物层可以被改性或掺入了过渡后金属(如镓或铋)的改性的表面层、例如氧化钛镓或氧化钛铋层代替。
在本发明的其他实施方案中,医疗装置,尤其是基底,可以由生物相容性聚合物制成,所述聚合物典型地选自由以下各项组成的组:聚醚醚酮(PEEK),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),聚乳酸(PLLA)和聚乙醇酸(PGA)及其任何组合和共聚物。
在本发明的实施方案中,医疗装置意在用于与活组织短期接触、延长时间接触或长期接触。例如,本发明的医疗装置可以是典型地意在临时地或永久地替代或恢复身体的功能或结构的植入物。
典型地,所述医疗装置的表面的至少部分意在与软组织接触,并且该软组织接触表面的至少部分具有包含过渡后金属的化合物,例如镓化合物或铋化合物的层。例如,医疗装置可以是意在主要地或唯一地用于与软组织接触的植入物,例如牙桥基。备选地,医疗装置可以是要被部分地插入到骨中并且部分地插入到软组织中的植入物。此种植入物的实例包括一体式牙植入物和骨锚定的听力装置(也被称为骨锚定的助听器)。当仅部分的植入物意在与软组织接触时,优选的是,包含过渡后金属的化合物例如镓或铋化合物的层被至少设置在软组织接触表面的一部分上。
所述医疗装置也可以适合于与软骨接触。
在其他实施方案中,所述医疗装置可以用于与骨组织接触,例如哺乳动物(尤其是人)的颚骨、股骨或头骨。此种医疗装置的实例包括牙夹具和整形外科植入物。
在本发明的实施方案中,过渡后金属的化合物可以是镓化合物和/或铋化合物。合适的化合物尤其包括可以使用薄膜沉积技术涂覆到表面上的化合物。
合适的镓化合物的实例包括氧化镓,氮化镓,碳化镓,硒化镓,硫化镓,以及可以使用薄膜沉积技术沉积的其他镓盐,例如氯化镓,氟化镓,碘化镓,草酸镓,磷酸镓,麦芽酚镓,乙酸镓和乳酸镓。
在本发明的实施方案中,镓化合物至少包括氧化镓(Ga2O3)。氧化镓可以无定形或晶体形式存在。氧化镓的晶体形式包括α-Ga2O3,β-Ga2O3,γ-Ga2O3,δ-Ga2O3,和ε-Ga2O3。
合适的铋化合物的实例包括氧化铋,氮化铋,碳化铋,硒化铋,硫化铋,以及可以使用薄膜沉积技术沉积的其他铋盐,例如氯化铋,氟化铋,碘化铋,草酸铋,磷酸铋,麦芽酚铋,乙酸铋和乳酸铋。
过渡后金属的化合物可以任选地包括至少一种另外的金属,如钛。因此,在本发明的实施方案中,镓化合物可以选自由以下各项组成的组:氧化镓,氧化镓钛,氮化镓,氮化镓钛,镓-钛,镓-铋-钛,和氮化镓铋钛。类似地,铋化合物可以选自由以下各项组成的组:氧化铋,氧化铋钛,氮化铋,氮化铋钛,铋-钛,铋-镓-钛,氧化铋镓钛,和氮化铋镓钛。
不希望受制于任何特定的理论,据信,在与活组织和/或体液接触后,例如氧化镓或氮化镓的层(任选地包含另外的金属如钛)显示出镓离子的缓慢、持续的释放。此种释放可以比镓离子从沉淀的镓盐的释放更缓慢和更持续,并且因此可以提供关于生物膜形成的更长期的效果。此外,使用如在本发明的实施方案中使用的薄膜沉积方法沉积的表面层牢固地粘附至在下面的基底并且因此避免与表面层的剥离和剥落相关的问题。剥离和剥落可能导致周围组织的不利炎症反应,并且此外还可能破坏表面层的生物膜防护效果。
取决于所述医疗装置的预期用途,不同的释放性质可以是理想的。例如,与意在用于延长时间的或长期的接触的装置相比,抗微生物的过渡后金属的较高的释放速率可能更有利于短期用途,即用于意在用于与活组织短期接触的医疗装置。释放速率可能受多种因素影响,例如化合物的结晶度。
任选地,在本发明的实施方案中,医疗装置可以另外地包含过渡后金属的盐,例如选自由以下各项组成的组的镓盐:乙酸镓,碳酸镓,氯化镓,柠檬酸镓,氟化镓,甲酸镓,碘化镓,乳酸镓,麦芽酚镓,硝酸镓,草酸镓,磷酸镓,和硫酸镓。备选地,盐可以是由任何这些抗衡离子形成的铋盐。这样的盐可以被提供为沉积物,例如沉淀在包含过渡后金属的化合物的层上。
如上所提及的,过渡后金属的化合物,例如镓化合物或铋化合物,典型地被包含在涂覆的表面层中。在本发明的实施方案中,任选地包含另外的金属如钛的化合物可以占所述层的主要部分。一起形成过渡后金属的化合物的元素的原子浓度(at%)占所述层的至少50at%、优选地所述层的元素的至少70at%并且更优选地至少80at%。
在所述层中的过渡后金属(例如镓)的原子浓度可以为5at%至50at%,例如至少10at%,至少15at%,至少20at%,至少35at%或至少30at%,并且至多例如50at%,如至多45at%,或至多40at%。此外,在本发明的实施方案中,过渡后金属的原子含量可以小于5at%。例如,过渡后金属的原子含量可以为0.01至20at%,例如0.05至15at%,如0.1至15at%。例如,在过渡后金属的化合物包含镓的实施方案中,镓在所述层中的含量可以为至少0.05at%或至少0.1at%,例如至少0.3at%或至少0.5at%。在过渡后金属的化合物包含铋的实施方案中,铋在所述层中的含量可以为例如至少0.1at%,至少0.2at%,例如至少1at%或至少1.5at%。
当镓化合物是基本纯的氧化镓(Ga2O3)时,镓在所述层中的最大含量为40at%,并且氧在所述层中的最大含量为60at%。然而,杂质和污染物例如碳可以以至多20at%存在。如果镓化合物是氧化镓钛,则部分的镓被钛替代并且因此镓和钛的总含量将是40at%。
当镓化合物是基本纯的氮化镓(GaN)时,镓在所述层中的最大含量为50at%,并且氮的最大含量为50at%。可以存在污染物,如上所述。如果部分的镓被另一种金属如钛代替,则镓和所述另一种金属的总含量可以仍然是50at%,或者其可以更高,例如至多75%,如果氮含量低的话。作为实例,所述层可以含有50at%氮,25at%钛和25at%镓。
原子浓度可以例如测量至40nm以下的深度,并且优选地不超过层厚度。原子浓度可以使用X射线光电子光谱法(XPS)测量。
如上所提及的,在与活组织接触后,某些过渡后金属,如镓或铋,可以随时间从医疗装置的表面释放。因此,在植入后,存在于医疗装置表面上的过渡后金属以及可能地还有其他材料的含量可以随时间变化。
在一些实施方案中,所述层除了过渡后金属的化合物以外还可以包含一种或多种其他元素或化合物(掺杂物),例如以10at%以下的含量,如以下将详述的。包含镓化合物或其他过渡后金属的化合物的层也可以含有杂质或污染物,例如碳,其量典型地为20at%以下,并且优选为15at%以下,或10at%以下。此种污染物可以来源于包装。可以注意的是,与表面暴露于一般含有挥发性烃的空气的干包装相比,表面可以被水、乙醇等保护的湿包装减小碳污染的量。污染物也可以存在于涂覆含有镓化合物的层之前的基底的表面上。典型地由碳的原子浓度表示的污染物的水平可以通过以下方式减小:在涂覆过渡后金属的化合物前以及任选地在涂覆过渡后金属的化合物后清洁表面和/或在测量元素在表面上的原子浓度前避免进一步污染表面。
表1概述了分别包含氮化铋,氮化铋钛,氧化镓,氧化镓钛,氮化镓或氮化镓钛的层的可能的原子浓度范围。
表1.镓化合物的各种元素的示例原子浓度。
在本发明的实施方案中,过渡后金属的化合物可以主要包含过渡后金属和另外的金属,如钛。例如,表面层可以包含钛-镓或钛-铋作为过渡后金属的化合物。在此种实施方案中,过渡后金属的含量可以为0.01至20at%,例如0.05至15at%,如0.1至15at%,如上所述。此外,钛含量可以为10至99.9at%,例如10至60at%,或10至30at%。所述层可以另外地含有含量为0至15at%的氮。例如,所述层的氮含量可以典型地为0至5at%。此外,取决于用于确定表面化学组成的处理(例如清洁步骤)和/或分析技术,所述层可以另外地具有较高但表面的氧含量,例如0至约60at%。
在一些实施方案中,表面层基本上由以上所提及的一种或多种过渡后金属的化合物组成。根据以上,“基本上由……组成”在本文中是指所述层除了一种或多种过渡后金属的化合物外几乎不含有或不含有其他材料(掺杂物、污染物等),例如仅含有最多至10at%,优选地最多至5at%,更优选地最多至2at%并且甚至更优选地最多至1at%的其他材料。
通常,包含过渡后金属的化合物例如镓化合物或铋化合物的层不含有载体材料如聚合物、溶剂等。
包含过渡后金属的化合物如镓化合物或铋化合物的层的厚度可以为1nm至1.5μm,例如0.1至1μm,特别地0.3至1μm。厚度为至少1nm的层可以提供足够的抗微生物的效果。增加层厚度可以提供更白的颜色,这对于牙科应用可以是理想的。然而,同样,厚度为约10nm的层可以比目前市售的牙桥基在美学上更有利。例如,40nm的氧化镓层具有深古铜色,与目前的灰色金属钛桥基相比,这是通过患者的牙龈较不容易看见的。
在主要寻求抗微生物的效果的情况下,含有过渡后金属的化合物的层的厚度可以任选地为10至100nm,或任选地至多300nm。另一方面,在例如牙桥基的美学外观高度重要的情况下,0.5至1.5μm、例如0.7至1.5μm或0.7至1μm的层厚度可以是优选的。然而,更薄的层也可以提供可接受的颜色外观并且这至少可以比现有技术牙桥基更有利。
所述层可以是致密层,即无孔层。
在本发明的实施方案中,所述医疗装置的表面可以包含单一层。备选地,在其他实施方案中,医疗装置可以包括多个层,至少一个包含过渡后金属的化合物如镓化合物或铋化合物。
在本发明的实施方案中,任选地形成另外的层的无毒性的过渡后金属的盐可以被设置在包含以上提及的无毒性的过渡后金属的化合物的薄膜沉积的层的至少一部分上。例如,至少一种镓盐的溶液可以被涂覆到过渡后金属的化合物的薄膜沉积的层上,并且使其蒸发。此种实施方案可以在与活组织接触后提供高的镓的初始释放,这对于短期的、延长时间的以及长期的组织接触在很多情况下可以是有利的。
在本发明的实施方案中,医疗装置的表面层可以含有至少一种另外的元素或化合物,例如可以进一步增强组织愈合或功能的生物活性元素或化合物。此种元素或化合物可以作为掺杂物典型地以10at%以下的含量被包含在含有过渡后金属的化合物的层中。备选地,此种元素或化合物可以作为单独的层被涂覆在例如含有过渡后金属的化合物的层上。
在本发明的实施方案中,基底可以具有粗糙的表面,含有过渡后金属的化合物的层被布置在该粗糙的表面上。因为含有过渡后金属的化合物的层可以是薄的,例如100nm以下,所以其可以具有良好的适形的(conformal)阶梯覆盖,意味着所述层遵循下面的表面粗糙度并且基本上使其保持而不使其更平整。然而,在含有过渡后金属的化合物的层较厚的实施方案中,其可能减小在下面的基底表面的粗糙度。
基底表面粗糙度,并且因此任选地同样地由含有过渡后金属的镓化合物的层形成的医疗装置的表面,可以具有至少0.05μm、典型地至少0.1μm、例如至少0.2μm的平均表面粗糙度Ra。因为据信平均表面粗糙度(Ra)为至少0.2μm的表面更能允许生物膜形成,所以如本文中所述的含有过渡后金属的化合物(例如镓化合物或铋化合物)的层可以对表面粗糙度为至少0.2μm的医疗装置尤其有利,并且可以不断地用于防止在具有甚至更高表面粗糙度的医疗装置上的生物膜形成。作为实例,包括钛基底的牙桥基的表面粗糙度可以为约0.2-0.3μm。厚度为约40nm的例如镓化合物的表面层虽然可以基本上保持此表面粗糙度(这可能是需要的,例如为了促进植入物在周围组织中的牢固锚定),但是可以防止在植入物表面上的生物膜形成并且因此降低感染和植入物周炎的风险。
含有过渡后金属的化合物的层可以通过以下方法形成:将过渡后金属的化合物涂覆到医疗装置的表面上以形成表面层。过渡后金属的化合物可以使用已知的沉积技术、尤其是薄膜沉积技术涂覆。合适的技术可以包括物理沉积,化学沉积和物理-化学沉积。此种技术的一个实例是原子层沉积(ALD),其可以用于在基底表面上提供例如氧化镓层(Nieminen等,1996;Shan等,2005)。可用于沉积的其他技术有化学蒸汽沉积(Pecharroman等,2003;Kim等,2010),喷雾热分解沉积(Kim&Kim,1987;Hao等,2004),电弧放电沉积(Heikman等,2006),电子束沉积(Al-Kuhaili等,2003),脉冲激光沉积(Orita等,2002),热蒸发沉积(Karaagac&Parlak,2011),溅射沉积(Kim&Holloway,2004)和分子束沉积(Passlack等,1995)。物理沉积,化学沉积和物理-化学沉积技术也可以用于将另外的元素掺入到过渡后金属的化合物的层中,例如作为掺杂物,以便增强与医疗装置接触的组织的愈合或再生。
对于过渡后金属的化合物的沉积来说,ALD和其他薄膜沉积技术具有若干优点,如可控的层厚度,可控的组成,高纯度,适形阶梯覆盖,良好的均一性(产生均质层),以及良好的附着性。特别地,PVD可以提供致密层,其与下面的基底具有优异的粘附性。
实施例
实施例1A.制备氧化镓涂覆的试样
制造商业纯的(cp)钛(等级4)的硬币并且在使用原子层沉积(Picosun,Finland)沉积40nm厚的无定形Ga2O3层之前分别使用GaCl3前体和H2O进行清洁。之后将试样封装在塑料容器中,并且利用电子束辐照灭菌。
实施例1B.氧化镓涂覆的试样的表面特性
对于所有的表面特性实验,如实施例1中所述(清洁,在Ga2O3涂覆的试样的情况中使用ALD进行涂覆,封装,并且灭菌)准备商业纯的(cp)钛、如上所述制备的Ga2O3涂覆的cp钛以及市售的TiN涂覆的cp钛中每种八个试样。TiN涂覆的试样被包括以用于进行比较,因为已知TiN涂层提供弱的抗细菌效果。
发现,ALD涂层不改变表面形态学和表面粗糙度,但是疏水性稍微增加。
a)表面化学
利用环境扫描电子显微术(XL30ESEM,Philips,Netherlands)/能量色散谱术(Genesis System,EDAX Inc.,USA)以10-30kV的加速电压分析表面形态学和表面化学。在Ga2O3涂覆的试样的表面上检测到的元素有氧(O)、镓(Ga)和钛(Ti)。Ga浓度在4至9原子%(at%)之间变化,如分别以30kV和10kV的加速电压测量的。利用该技术的分析的深度估计为约1μm,即比层厚度深得多。在商业纯的钛对照和Ga2O3涂覆的钛之间没有检测到表面形态学方面的差异。
另外地,表面化学利用X射线光电子谱术(XPS,Physical Electronics,USA)分析,X射线光电子谱术是比能量色散谱术更加表面敏感的技术。使用单色AlKα作为X射线源。电子束聚焦于100μm。检测到的元素有氧(O)、镓(Ga)和碳(C)。镓浓度在34至37at%之间变化。氧浓度在47至50at%之间变化。利用该技术的分析的深度估计为约5-10nm。结果概述于表2中。
表2.使用XPS检测到的元素的原子浓度
元素 | 使用XPS检测到的At%(深度5-10nm) |
Ga | 34-37at% |
O | 47-50at% |
C | 13-18at% |
b)表面形态学
利用表面轮廓测定术(profilometry)(Hommel T1000 wave,Hommelwerke GmbH,Germany)测量表面粗糙度。使用320μm的垂直测量范围和4.8mm的评估长度。分析中包括每种类型的两个试样,并且每个试样进行三次测量。在使用截止值为0.800mm的过滤过程后,计算表面粗糙度Ra。结果呈现在表3中。
表3.表面粗糙度(Ra)±标准差(SD)
试验试样 | R<sub>a</sub>(μm) |
TiN涂覆的钛 | 0.28±0.01 |
Ga<sub>2</sub>O<sub>3</sub>涂覆的钛 | 0.31±0.04 |
未涂覆的钛 | 0.34±0.03 |
c)可湿性
为了研究可湿性,使用接触角测量系统(Drop Shape Analysis System DSA 100,Kruss GmbH,Germany)测量接触角。使用去离子水进行测量。结果指示所有试样都是疏水的(>90°),见表4。
表4.接触角(°)±标准差(SD)
试验试样 | 接触角(°) |
TiN涂覆的钛 | 95.0±1.4 |
Ga<sub>2</sub>O<sub>3</sub>涂覆的钛 | 97.7±2.2 |
未涂覆的钛 | 92.0±2.8 |
实施例1C.氧化镓涂覆的表面的抗微生物效果
发现,具有包含氧化镓形式的镓(Ga)的表面的钛体部可以防止铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在表面上和表面周围的生长,并且因此可以用于防止例如植入到齿龈中的牙桥基周围的有害感染。
a)抑制划线平板上的细菌生长
在第一个实验中,将具有或不具有氧化镓涂层的商业纯的钛硬币 置于含有均匀分布的铜绿假单胞菌的菌落的琼脂平板上。在于37℃温育24小时后,在氧化镓硬币周围存在4mm宽的可见的无菌落区,与之相比的是,钛硬币被细菌菌落包围。
b)使用薄膜接触方法抑制细菌生长
在第二个实验中,使用薄膜接触方法(Yasuyuki等,2010)。制备铜绿假单胞菌(PA01)或耐甲氧西林(methillicin)金黄色葡萄球菌(MRSA)的划线平板并将1个菌落接种到培养管中的5ml胰蛋白胨大豆肉汤(TSB)并且在摇动条件下生长18小时。细胞密度在分光光度计中以OD 600nm测量并且使用细胞计数室进行计数。用无菌TSB将细胞培养物调节至1-5×106个细胞/ml。无菌地制备商业纯的(cp)钛硬币具有氧化镓涂层的cp钛硬币或具有市售的氮化钛(TiN)涂层的cp钛硬币的试样并且将其放入12孔板的各个孔中。将薄的透明的塑料薄膜打孔,并且使用70%乙醇和UV照射在每侧灭菌。将一滴15μl的在TSB中的细菌涂到每个试样上。将每个试样一个薄塑料薄膜放置在试样上的细菌上以使细菌溶液均匀地铺展在试样表面上,保证良好接触。在于30±1℃温育24小时后,将每个试样的薄膜无菌地移除并且通过对于每个试样在表面上吸取1ml PBS至单独的2ml eppendorf试管中来洗涤。将试样转移到与洗涤薄膜时所用相同的eppendorf试管中。首先,通过吸取与之前洗涤薄膜所用相同的PBS来洗涤每个试样表面。接下来,在与之前洗涤薄膜时所用相同的试管中将试样超声处理并且持续1分钟并且剧烈涡旋振荡1分钟。进行连续稀释和平板计数。将平板温育24小时并且计数并记录菌落数目。确定相比于钛,氧化镓涂覆的钛的抗细菌活性针对PA01为92%减少并且针对MRSA为71%减少,见表5和6。
表5.将试验试样针对铜绿假单胞菌(PA01)温育24小时后的活力计数(cfu/ml)±标准差(SD)。
试验试样 | PA01(cfu/ml±SD)24h |
TiN涂覆的钛 | 1.6E+08±1.2E+08 |
Ga<sub>2</sub>O<sub>3</sub>涂覆的钛 | 7.4E+07±2.8E+06 |
未涂覆的钛 | 1.0E+09±6.0E+08 |
表6.在针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)24小时后的活力计数(cfu/ml)±标准差(SD)。
试验试样 | MRSA(cfu/ml±SD)24h |
TiN涂覆的钛 | 5.0E+08±6.0E+07 |
Ga<sub>2</sub>O<sub>3</sub>涂覆的钛 | 2.2E+08±3.7E+07 |
未涂覆的钛 | 7.6E+08±6.8E+07 |
c)对生物膜的原位效果
在第三个实验中,使用BacLightTM染色(Life Technologies Ltd,UK)原位评估具有或不具有氧化镓涂层的钛圆盘的抗细菌活性。制备铜绿假单胞菌(PA01)的划线平板并且将1个菌落接种到在培养管中的5ml TSB并且在摇动条件下生长18小时。在分光光度计中以OD 600nm测量细胞密度并且用无菌TSB调节至1x 106个细胞/ml。将400μl细菌等分至具有8个带室的载玻片中。在24小时期间在35±2℃使生物膜形成。无菌制备商业纯的(cp)钛硬币具有氧化镓涂层的cp钛硬币或具有氮化钛(TiN)涂层的cp钛硬币的试样并且施用到生物膜上。使用染色原位分析抗细菌活性。
原位分析指示:在生存力方面,与未涂覆的钛相比,氮化钛和氧化镓涂层都具有抗生物膜活性。在24小时分析中,见到的是,对于氮化钛和氧化镓,生物膜的典型的蘑菇结构消失了。还发现,在氧化镓上比在氮化钛上发现更多的死细胞。
实施例2A.制备氮化物或金属涂覆的试样
制备商业纯的(cp)钛(等级4)的硬币并且在使用物理蒸汽沉积(PVD)沉积0.5-1μm厚的钛铋(TiBi)、具有铋的氮化钛(TiNBi)、钛镓(TiGa)或具有镓的氮化钛(TiNGa)的层前进行清洁。TiBi和TiGa的目标分别用于TiBi/TiNBi和TiGa/TiNGa。之后将试样封装在塑料容器中,并且利用电子束辐照灭菌。
实施例2B.氮化物或金属涂覆的试样的表面特性
对于这些表面特性实验,使用如实施例2A所述的那样制备的商业纯的(cp)钛、TiBi涂覆的钛、TiNBi涂覆的钛、TiGa涂覆的钛和TiNGa涂覆的钛的试样。
发现PVD涂层不改变表面形态学和表面粗糙度,并且未涂覆的钛和涂覆的试样都具有亲水性质。
氮化物试样(TiNGa,TiNBi)具有金色,类似于市售的牙植入物上的TiN表面的颜色。预期BiN或GaN表面层也将具有金色外观。与之对比的,TiBi和TiGa试样具有灰的金属色,类似于未涂覆的钛试样的颜色。
a)表面形态学和表面化学
利用环境扫描电子显微术(XL30ESEM,Philips,Netherlands)/能量色散谱术(Genesis System,EDAX Inc.,USA)以10kV的加速电压分析表面形态学和表面化学。发现铋(Bi)和镓(Ga)在涂覆的试样(TiBi,TiNBi,TiGa,TiNGa)上的浓度达到12.6at%(对于Bi)和1.1at%(对于Ga),如以10kV的加速电压测量的。在表面上检测到的其他元素有钛(Ti),氮(N),氧(O),和碳(C)。利用该技术的分析的深度估计为约1μm,即可能比层厚度深。在表面形态学方面,在商业纯的钛对照和涂覆的钛(TiBi,TiNBi,TiGa,TiNGa)之间没有检测到差异。
另外地,利用X射线光电子谱术(XPS,Physical Electronics,USA)分析表面化学,X射线光电子谱术是比能量色散谱术更加表面敏感的技术。使用单色AlKα作为X射线源。电子束聚焦于100μm。检测到的元素有钛(Ti),氮(N),碳(C),和氧(O),以及铋(Bi)(对于TiBi和TiNBi试样)和镓(Ga)(对于TiGa和TiNGa试样)。检测到Bi和Ga浓度分别至多3.3at%和0.4at%。利用该技术的分析的深度估计为约5-10nm。结果概述于表7中。
表7.钛对照和涂覆的表面(TiBi,TiNBi,TiGa,TiNGa)的表面化学分析的概要。值(at%)描述元素浓度的范围(n=6)。*钛信号(TiL)和氮信号(NK)位置接近,这促成氮(N)浓度的变化。
b)表面粗糙度
利用表面轮廓测定术(profilometry)(Hommel T1000wave,Hommelwerke GmbH,Germany)测量根据实施例2A制备的试样的表面粗糙度。使用320μm的垂直测量范围和4.8mm的评估长度。分析中包括每种类型的三个试样,并且每个试样进行三次测量。在使用截止值为0.800mm的过滤过程后,计算以粗糙度轮廓距中线的垂直偏差的算术平均值计的表面粗糙度(Ra)。结果呈现在表8中。
表8.表面粗糙度(Ra)±标准差(SD),n=9。
试验试样 | Ra(μm) |
未涂覆的钛 | 0.23(0.04) |
TiBi涂覆的钛 | 0.24(0.05) |
TiNBi涂覆的钛 | 0.22(0.03) |
TiGa涂覆的钛 | 0.23(0.05) |
TiNGa涂覆的钛 | 0.23(0.02) |
c)可湿性
为了研究根据实施例2A制备的试样的可湿性,使用接触角测量系统(Drop ShapeAnalysis System DSA100,Kruss GmbH,Germany)测量接触角。使用去离子水进行测量。结果指示所有试样都是亲水的(<90°),虽然观察到试验试样之间的变化,见表9。
表9.接触角(°)±标准差(SD)
试验试样 | 接触角(°) |
未涂覆的钛 | 63(5) |
TiBi涂覆的钛 | 50(6) |
TiNBi涂覆的钛 | 66(5) |
TiGa涂覆的钛 | 41(1) |
TiNGa涂覆的钛 | 59(2) |
实施例2C.镓和铋自表面涂层的释放
在实验中确认镓(Ga)或铋(Bi)自所有表面涂层(TiBi,TiNBi,TiGa,TiNGa)的释放。在7.4的pH,分别释放低量的Ga和Bi,但是在pH 5.0,Bi的释放显著增加。
对于所有释放实验,使用如实施例2A中所述那样制备的商业纯的(cp)钛,TiBi涂覆的钛,TiNBi涂覆的钛,TiGa涂覆的钛和TiNGa涂覆的钛的试样。通过将试样沉浸在磷酸缓冲液(pH 7.4)或乙酸缓冲液(pH 5.0)中来进行释放实验。7.4的pH被用来模拟生理中性条件(pH 7.4)。酸性pH(5.0)被用来模拟在炎症和/或感染的情况下在组织中可能局部发生的条件。使用含有10ml缓冲液的玻璃瓶,每个瓶一个试样。在实验期间,将所述瓶置于37℃的摇床上。在1、4、7和24天后,取得液体样品并且使用电感耦合等离子体扇形场质谱(ICP-SFMS)分析Bi和Ga浓度。结果呈现在表10中。
表10.铋(Bi)或镓(Ga)到乙酸缓冲液(pH 5.5)或磷酸缓冲液(pH 7.4)的释放。数字是平均值(n=2),标准差在括号内。
实施例2D.氮化物或金属涂覆的试样的抗微生物效果
发现,具有包含TiGa、TiNGa、TiBi或TiNBi形式的镓(Ga)或铋(Bi)的表面的钛体部可以防止铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌在表面上生长并且因此可以用于防止例如植入到齿龈中的牙桥基周围的有害感染。
a)铋(Bi)和镓(Ga)针对不同细菌物种的抗微生物效果
制备划线平板并进行通过革兰氏染色的表征。将MRSA和PA01在胰蛋白胨大豆琼脂(TSA)平板上培养并且将血链球菌(S.sanguinis)在马血平板上培养达24小时,而将牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)在苛养厌氧琼脂(Fastidious Anaerobic agar)(FAA)平板上培养4至5天。进行硝酸镓(Ga(NO3)3)或氯化铋(BiCl3)的分至少五步的五倍稀释。要将铋盐悬浮在DMSO中以使盐能够溶解在培养基中。
将等量的细菌溶液和抗微生物的盐(五倍稀释液中)混合并且在35±2℃温育:MRSA、PA01和血链球菌温育24小时,牙龈卟啉单胞菌温育4或5天。在温育后,记录不能在视觉上检测到生长的浓度。结果概述于表11中。
表11.以μg/ml计的最小抑制浓度(MIC)值。
*MIC值在三个不同的轮次不同,因此包括来自所有轮次的MIC值。
MIC值指示Ga和Bi都发挥针对多种细菌物种的抗细菌作用,虽然针对不同的物种效果不同。BiCl3针对MRSA和PA01的MIC值的变化可能是由BiCl3溶解不充分所致(高的值指示盐没有完全溶解并且因此不可用于抑制)。
b)使用薄膜接触方法抑制细菌生长
在另一个实验中,使用薄膜接触方法(Yasuyuki等,2010)。制备铜绿假单胞菌(PA01)的划线平板并将1个菌落接种到培养管中的5ml胰蛋白胨大豆肉汤(TSB)并且在摇动条件下培养18小时。细胞密度在分光光度计中以OD 600nm测量并且使用细胞计数室进行计数。用无菌TSB将细胞培养物调节至1-5×106个细胞/ml。无菌制备商业纯的(cp)钛硬币和具有TiBi、TiNBi、TiGa或TiNGa的涂层的cp钛硬币的试样并且将其放入12孔板的各个孔中。将薄的透明的塑料薄膜打孔,并且使用70%乙醇和UV照射在每侧灭菌。将一滴15μl的在TSB中的细菌涂到每个试样上。将每个试样一个薄塑料薄膜放置在试样上的细菌上以使细菌溶液均匀地铺展在试样表面上,保证良好接触。在于30±1℃温育24小时后,将每个试样的薄膜无菌地移除并且通过对于每个试样吸取表面上的1ml PBS至单独的2mleppendorf试管中来洗涤。将试样转移到与洗涤薄膜时所用相同的eppendorf试管中。首先,通过吸取与之前洗涤薄膜所用相同的PBS来洗涤每个试样表面。接下来,在与之前洗涤薄膜时所用相同的试管中将试样超声并且持续1分钟并且剧烈涡旋振荡1分钟。进行连续稀释和平板计数。将平板温育24小时并且计数并记录菌落数目。确定相比于钛,TiBi、TiNBi、TiGa或TiNGa涂覆的钛试样的抗细菌活性针对PA01达>99,5%减少,见表12。
表12.在试验试样针对铜绿假单胞菌(PA01)温育24小时后,抗细菌活性被计算为百分比减少(相比于未涂覆的钛)。
试验试样 | PA01的减少(%) |
TiBi涂覆的钛 | 99.804 |
TiNBi涂覆的钛 | 99.998 |
TiGa涂覆的钛 | 99.551 |
TiNGa涂覆的钛 | 99.524 |
实施例2E.氮化物或金属涂覆的试样的细胞毒性
使用细胞毒性测试,发现与未涂覆的钛表面相比,所有表面涂层(TiBi、TiNBi、TiGa、TiNGa)增强成纤维细胞线粒体活性,即细胞活力。
利用(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)测定使用人成纤维细胞(MRC-5)评估细胞毒性。MTS测定测量细胞中的线粒体活性并与细胞的活力/数目相联系。对于细胞毒性实验,使用如实施例2A中所述那样制备的商业纯的(cp)钛、TiBi涂覆的钛、TiNBi涂覆的钛、TiGa涂覆的钛和TiNGa涂覆的钛的试样。
根据美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)的指导对细胞进行传代培养。当其用于实验时,其达到约80%汇合。无菌地将每种试样的六个硬币置于24孔板中,每个孔1个硬币。将1x105个细胞/ml的100μl的MRC-5细胞添加到每个圆盘和对照中。然后将平板温育一小时以允许细胞附着,之后将1ml完全细胞培养液培养基加入到每个孔中。然后将平板温育24小时,之后分析。对于MTS测定,将每种试样的4个硬币从24孔板转移至48孔板。将500μl MTS测定试剂加入到每个孔中并且温育4小时。然后在490nm读取吸光度。将每个试样的吸光度值相对于百分比设定为100%的未涂覆的钛对照进行归一化(表13)。
将每种试样的剩余的2个硬币用于DAPI染色和荧光显微术,以便检验MTS测定结果。DAPI是结合细胞核的荧光染料并且可以因此用于将在金属上的细胞可视化。
表13.在未涂覆的和涂覆的钛试样上培养的人成纤维细胞的利用MTS测定测量的线粒体活性(即活力)。平均值,在括号内的标准差。
最后,已经在实验上证明,含有过渡后金属的化合物(本文中是镓、铋或两者的化合物)的表面层可以涂在生物相容性金属基底(钛)上以提供针对多种细菌物种的抗微生物效果。还证明,在生理中性条件下存在过渡后金属自所述表面层的释放。此外,在可能在炎症/感染的情况下在组织中非常局部地发生的酸性条件下,过渡后金属的释放可以甚至显著增加。最后,测试的表面层对人成纤维细胞是无毒性的并且实际上可以增强成纤维细胞线粒体活性。
本领域技术人员认识到本发明绝不受限于上述优选实施方案。相反,在所附权利要求的范围内,很多改进和改变是可能的。
另外地,技术人员在实施所要求保护的发明时,通过研究附图、公开和所附权利要求,可以理解并实现公开的实施方案的变化。在权利要求中,词语"包含"不排除其他要素或步骤,并且不定冠词"一个"或"一种"不排除复数。相互不同的从属权利要求中列出某些措施的单纯的事实不表示这些措施的结合不能被有利地使用。
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Claims (19)
1.用于与活组织接触的牙桥基,所述牙桥基包括具有抗微生物表面层的基底,所述表面层包含无毒性的过渡后金属的金属化合物,所述化合物选自镓-铋-钛和氮化镓铋钛。
2.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述活组织是软组织。
3.根据权利要求1或2所述的牙桥基,其中所述化合物是氮化镓铋钛。
4.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述无毒性的过渡后金属的化合物占所述层的主要部分。
5.根据权利要求1所述的牙桥基,所述牙桥基还包括沉积到所述表面层上的无毒性的过渡后金属的盐。
6.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述表面层的厚度在10nm至1.5μm的范围内。
7.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述层是均质层。
8.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述层是无孔层。
9.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述基底包含金属材料。
10.根据权利要求9所述的牙桥基,其中所述金属材料为钛或钛合金。
11.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述基底包含陶瓷材料。
12.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述基底包含聚合材料。
13.根据权利要求1所述的牙桥基,其中所述基底包含复合材料。
14.根据权利要求1所述的牙桥基,所述牙桥基意在用于与活组织长期接触的植入物。
15.根据权利要求1所述的牙桥基,所述牙桥基意在用于与活组织延长时间的接触。
16.根据权利要求1所述的牙桥基,所述牙桥基意在用于与活组织短期接触。
17.制备权利要求1-16中任一项所述的牙桥基的方法,所述方法包括
a)提供具有表面的基底;以及
b)将无毒性的过渡后金属的金属化合物涂覆到所述表面上以形成层,所述化合物选自镓-铋-钛和氮化镓铋钛。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述无毒性的过渡后金属的金属化合物是氮化镓铋钛。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中步骤b)使用薄膜沉积技术进行。
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