CN109053707B - 一种莫匹罗星的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：发酵液膜过滤：采用膜过滤对莫匹罗星发酵液进行固液分离，得到过滤液；滤液膜浓缩：在0‑30℃下，将步骤1)得到的过滤液进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为40000‑60000ug/mL；然后再通过萃取、脱水、浓缩、结晶得到所述莫匹罗星。本发明的提纯方法可实现莫匹罗星的大规模产业化生产，且符合GMP生产要求，简化现有的生产工序，提高生产效率，降低环保污染。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种莫匹罗星的提纯方法。
背景技术
莫匹罗星，也称作假单胞菌酸A，为一种主要对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae))和一些革兰氏阴性菌(如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae))具有生长抑制作用的抗生素[A.Ward,D.M.Campoli-Richards,Drugs 32,425-444(1986)]。通过抑制异亮氨酸-tRNA合酶，影响病原菌的肽合成。该抗生素的一个有利特征是它对人和动物具有非常低的毒性且其在埃姆斯(Ames)试验中为阴性，目前莫匹罗星多用于人的治疗，以治疗皮肤感染(例如脓疱病、脓皮病)、鼻和外耳感染、痤疮、烧伤、湿疹、牛皮癣、在溃疡情况中用于治疗二次感染，和用于预防医院感染。
目前莫匹罗星的工业生产上大多采用振动筛过滤酸化后莫匹罗星发酵液，再通过静态吸附方式将滤液中的莫匹罗星吸附到树脂上，然后用醇溶液解吸，再负压浓缩，萃取，脱水，浓缩结晶离心得到纯品。采用这种方法工艺繁琐，操作复杂，生产成本高，且不符合GMP生产要求，难以进行大规模工业生产。
发明内容
为此，本发明提供一种成本低且生产效率高的莫匹罗星的提纯方法。
为实现上述目的，发明人提供了如下的技术方案：
一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用膜过滤对莫匹罗星发酵液进行固液分离，得到过滤液；
2)滤液膜浓缩：在0-30℃下，将步骤1)得到的过滤液进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为40000-60000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用有机溶剂对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂进行脱水，所述脱水剂的加入重量为萃取液重量的5-15％；；
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在20-45℃下，真空度-0.08Mpa 以上减压浓缩，得到莫匹罗星含量为150-250g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至5℃以下进行搅拌结晶；
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行过滤，得到所述莫匹罗星。
本发明通过采用对中性或弱碱性的莫匹罗星发酵液进行膜过滤得到莫匹罗星水溶液，然后将水溶液依次进行膜浓缩，萃取，脱水，减压浓缩，结晶、过滤得到含量98％以上的莫匹罗星，莫匹罗星回收率可达85％以上。
本发明步骤1)通过膜过滤的分离技术对发酵液进行固液分离，然后对得到的滤液进行膜浓缩，以达到简化生产操作，满足大规模生产需要，同时符合GMP 要求，且使用较少的溶剂，使本发明的提纯方法达到生产效率高且成本低的目的。
进一步，所述步骤1)中，膜过滤操作使用的过滤膜包括：陶瓷膜、超滤膜或中空纤维膜通过膜过滤操作可方便地对莫匹罗星发酵液进行固液分离，减少溶剂的使用量，降低环境污染及生产成本。
进一步，所述步骤2)膜浓缩操作中采用的浓缩膜包括：纳滤膜或反渗透膜。本发明采用步骤2)的膜浓缩操作，可简化生产操作，满足大规模生产需求，同时符合GMP要求，提高生产效率。
进一步，所述步骤3)中的萃取有机溶剂为下列中的一种或两种以上任意比例的混合:乙酸乙酯、丙酮或乙酸丁酯。
进一步，所述步骤4)中的脱水剂为下列中的一种或两种以上任意比例的混合:硫酸镁、硫酸钙或碳酸钙。通过脱水操作，可减少萃取液中得水分，提高莫匹罗星的结晶率。
进一步，所述步骤6)中的搅拌结晶时间为18-24h。通过搅拌操作，可促进莫匹罗星结晶，且减少结晶时间。
进一步，所述步骤7)中，进行离心过滤或进行抽滤。
进一步，所述步骤7)，当进行离心过滤时，离心的转速为3500-4000rpm。
本发明的有益效果：采用本发明的提纯方法，得到的莫匹罗星含量98％以上，莫匹罗星回收率可达85％以上。
本发明通过膜过滤的分离技术对发酵液进行固液分离，然后对得到的滤液进行膜浓缩，以达到简化生产操作，满足大规模生产需要，同时符合GMP要求，且使用较少的溶剂，使本发明的提纯方法达到生产效率高且成本低的目的。
总之，本发明的提纯方法可实现莫匹罗星的大规模产业化生产，且符合GMP 生产要求，简化现有的生产工序，提高生产效率，降低环保污染。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。
实施例1
本发明提供一种莫匹罗星的提纯方法的实施例。
一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用50nm孔径的陶瓷膜对莫匹罗星发酵液进行膜过滤固液分离，得到过滤液，过滤收率为95％。
2)滤液膜浓缩：在0-5℃下，将步骤1)得到的过滤液采用分子量200道尔顿纳滤膜进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为50000-60000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用乙酸丁酯对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；所述乙酸丁酯的总加入体积为浓缩液体积的1倍，萃取收率为98％。
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂硫酸镁进行脱水，所述脱水剂硫酸镁的加入重量为萃取液重量的5％；脱水后萃取液含水量2％以下。
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在35℃下，真空度-0.20Mpa进行减压浓缩，得到莫匹罗星含量为200-250g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至0℃进行搅拌23小时结晶；结晶收率为90％。
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行离心过滤，离心转速为3600-3800rpm，得到所述莫匹罗星，得到的莫匹罗星含量98％，莫匹罗星回收率达85％以上。
实施例2
一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用超滤膜对莫匹罗星发酵液进行膜过滤固液分离，得到过滤液，过滤收率为98％。
2)滤液膜浓缩：在25-30℃下，将步骤1)得到的过滤液采用反渗透膜进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为45000-55000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用乙酸丁酯对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；所述乙酸丁酯的总加入体积为浓缩液体积的2倍，萃取收率为99％。
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂硫酸钙进行脱水，所述脱水剂硫酸钙的加入重量为萃取液重量的15％；得到含水量2％以下的萃取液。
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在25℃下，真空度-0.16Mpa进行减压浓缩，得到莫匹罗星含量为180-220g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至5℃以下进行搅拌18小时结晶；结晶收率达到95％。
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行离心过滤，离心转速为3800-4000rpm，得到所述莫匹罗星，得到的莫匹罗星含量99％，莫匹罗星回收率可达85％以上。
实施例3
一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用中空纤维膜对莫匹罗星发酵液进行膜过滤固液分离，得到过滤液，过滤收率为96％。
2)滤液膜浓缩：在10-15℃下，将步骤1)得到的过滤液采用分子量200 道尔顿纳滤膜进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为40000-50000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用乙酸乙酯和乙酸丁酯按体积比为1：1的混合溶剂对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；所述萃取有机溶剂的总加入体积为浓缩液体积的3倍，萃取收率为99％。
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂碳酸钙进行脱水，所述脱水剂碳酸钙的加入重量为萃取液重量的15％；得到含水量2％以下的萃取液。
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在30℃下，真空度-0.15Mpa减压浓缩，得到莫匹罗星含量为150-200g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至5℃进行搅拌18小时结晶；结晶收率为92％。
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行真空抽滤过滤，得到所述莫匹罗星，得到的莫匹罗星含量99％，莫匹罗星回收率可达85％以上。
实施例4
一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用50nm孔径的陶瓷膜对莫匹罗星发酵液进行膜过滤固液分离，得到过滤液，过滤收率为97％。
2)滤液膜浓缩：在20-25℃下，将步骤1)得到的过滤液采用反渗透膜进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为50000-60000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用丙酮对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；所述丙酮的总加入体积为浓缩液体积的1倍，萃取收率为99％。
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入硫酸镁和硫酸钙按重量比 1：1的混合脱水剂进行脱水，所述脱水剂的加入重量为萃取液重量的10％；得到含水量2％以下的萃取液。
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在45℃下，真空度-0.09Mpa进行减压浓缩，得到莫匹罗星含量为200-250g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至-5℃进行搅拌24小时结晶；结晶收率达到94％。
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行真空抽滤，得到所述莫匹罗星，得到的莫匹罗星含量98％，莫匹罗星回收率可达85％以上。
实施例5
一种莫匹罗星的提纯方法，其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用超滤膜对莫匹罗星发酵液进行膜过滤固液分离，得到过滤液，过滤收率为96％。
2)滤液膜浓缩：在22-26℃下，将步骤1)得到的过滤液采用分子量200 道尔顿纳滤膜进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为40000-50000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用乙酸乙酯对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；所述乙酸乙酯的总加入体积为浓缩液体积的1倍，萃取收率为98％。
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂硫酸镁进行脱水，所述脱水剂硫酸镁的加入重量为萃取液重量的10％；得到含水量2％以下的萃取液。
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在20℃下，真空度-0.08Mpa进行减压浓缩，得到莫匹罗星含量为150-200g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至-3℃进行搅拌23小时结晶；结晶收率为95％。
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行离心过滤，离心转速为3500-3600rpm，得到所述莫匹罗星，得到的莫匹罗星含量99％，莫匹罗星回收率可达85％以上。
实施例6
1)发酵液膜过滤：采用50nm孔径陶瓷膜对莫匹罗星发酵液进行膜过滤固液分离，得到澄清的滤液，同时过滤收率为95％。
2)滤液膜浓缩：采用分子量200道尔顿纳滤膜在20-25℃下对步骤1)得到的滤液进行纳滤浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星的单位含量为45000-50000ug/mL。
3)溶剂萃取：采用乙酸丁酯对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，乙酸丁酯加入的体积为浓缩液体积的1倍，萃取收率达98％。
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂硫酸镁进行脱水，所述脱水剂硫酸镁的加入重量为萃取液重量的10％；得到含水量2％以下的萃取液。
5)减压浓缩：将步骤4)得到的萃取液减压浓缩，控制浓缩温度30℃，真空度-0.08Mpa，浓缩至浓缩液中莫匹罗星的单位含量为200-250g/L.
6)结晶：对步骤5)得到的浓缩液进行降温搅拌沉淀，结晶温度为5℃，搅拌时间为18h，结晶收率为90％。
7)过滤:对步骤6)得到的结晶液采用离心机进行过滤，离心转速 3800-4000rpm。
通过本发明的提纯方法得到莫匹罗星回收率可达到85％以上，且含量达到 98％以上。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。
Claims (7)
1.一种莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：其包括以下步骤：
1)发酵液膜过滤：采用膜过滤对莫匹罗星发酵液进行固液分离，得到过滤液；所述莫匹罗星发酵液为中性或弱碱性；
2)滤液膜浓缩：在0-30℃下，将步骤1)得到的过滤液进行膜浓缩，浓缩至浓缩液中莫匹罗星含量为40000-60000ug/mL；
3)溶剂萃取：采用有机溶剂对步骤2)得到的浓缩液进行萃取，得到含莫匹罗星的萃取液；
4)脱水剂脱水：在步骤3)得到的萃取液中加入脱水剂进行脱水，所述脱水剂的加入重量为萃取液重量的5-15％；；
5)减压浓缩：将步骤4)得到的脱水萃取液在20-45℃下，真空度-0.08Mpa以上减压浓缩，得到莫匹罗星含量为150-250g/L的浓缩液；
6)结晶：将步骤5)得到的浓缩液降温至5℃以下进行搅拌结晶；
7)过滤:将步骤6)的结晶液进行过滤，得到所述莫匹罗星；所述步骤1)中，膜过滤操作使用的过滤膜为：陶瓷膜、超滤膜或中空纤维膜。
2.根据权利要求1所述的莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：所述步骤2)膜浓缩操作中采用的浓缩膜为：纳滤膜或反渗透膜。
3.根据权利要求1-2之一所述的莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：所述步骤3)中的萃取有机溶剂为下列中的一种或两种以上任意比例的混合:乙酸乙酯、丙酮或乙酸丁酯。
4.根据权利要求1-2之一所述的莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：所述步骤4)中的脱水剂为下列中的一种或两种以上任意比例的混合:硫酸镁、硫酸钙或碳酸钙。
5.根据权利要求1-2之一所述的莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：所述步骤6)中的搅拌结晶时间为18-24h。
6.根据权利要求1-2之一所述的莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：所述步骤7)中，进行离心过滤或进行抽滤。
7.根据权利要求6所述的莫匹罗星的提纯方法，其特征在于：所述步骤7)，当进行离心过滤时，离心的转速为3500-4000rpm。
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