CN109053622A - 一种高效制备半叶素的合成方法 - Google Patents

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石常青
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开一种高效制备半叶素的合成方法，属于有机化学领域，包括以下反应步骤：S1：L‑半胱氨酸和37%甲醛水溶液反应至L‑半胱氨酸反应完全得L‑硫代脯氨酸；S2：向S1所得体系中直接加入乙酰化试剂，一锅法反应至L‑硫代脯氨酸反应完全；S3：调节S2所得体系pH为5‑6，加活性碳加热脱色，冷却，调pH为1‑3，降温析晶，得到半叶素。本发明一锅法反应制备乙酰硫代脯氨酸，避免了第一步反应后的后处理提取中间体硫代脯氨酸的步骤，缩短了工艺路线，减少了操作步骤，提高了工作效率。

Description

一种高效制备半叶素的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种高效制备半叶素的合成方法。
背景技术
半叶素，简称ATCA，英文名称为Folcisteine，化学名称叫N-乙酰-硫代脯氨酸，乙酰硫代脯氨酸，3-乙酰基-4-四氢噻唑羧酸。半叶素是一种生物刺激性植物生长调节剂，广泛用于农业，主要用途是叶面喷施、根部灌溉。根据用途的差异，使用配方主要包括：ATCA5％+ 叶酸0.1％+水和ATCA5％+叶酸0.1％+氨基酸9％+水。研究结果表明在作物的生产中，使用半叶素复配方的有机绿色肥料能够显著提高农作物的质量和产量，避免化肥带来食品的二次污染。主要体现在：增加作物主要的微量营养元素；增加生物机体内的酶活性；促进植物光合作用；提高作物中蛋白质含量，因为它包含有大量的氨基酸；提高坐果量；增强抗虫性；增加作物中缬氨酸和谷氨酸的含量。
以半叶素为主要原料的有机复合肥在日本，欧洲，美国，拉美、印度等国以及部分东南亚国家得到了大力的推广使用，提高了作物的质量和产量，改善了人们的生活品质。据估计，全世界每年半叶素的需求量在200吨以上，市场需求较大。由于工艺的不同，不同国家和地区的半叶素的质量差异较大，价格也不尽相同。我们国内生产的半叶素，由于工艺落后，在产品的外观，色泽以及粒径上与国外先进产品存在一定的差距。
关于半叶素的合成，专利CN201010166294报道了一种生物调节剂半叶素的制备方法。描述了一种半叶素的实验室小试合成方法，是以半胱氨酸(盐酸盐)与甲醛(多聚甲醛)作用，然后使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化的反应生成。该发明使用了两步反应分开进行的办法，第一步反应用乙醇和水(1:1)的混合溶剂体系进行反应，反应结束后室温静置，抽滤，干燥即高收率(91％)的得到第一步产品硫代脯氨酸。该发明存在以下缺陷：
(1)该发明使用了两步反应分开进行的办法，第一步反应完成后经后处理将中间体硫代脯氨酸提出再进行第二步反应，如此便增加了第一步反应完后的后处理步骤，使整个工艺变得更复杂；
(2)该发明第一步中使用了有机溶剂乙醇，增加了生产成本；
(3)该发明产率较低，得到的终产品颜色发黄，无良好晶型，达不到国际同类产品质量要求。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的工艺路线复杂、生产成本高、产率较低和产品品质较差的缺陷，本发提供一种能够克服现有的技术弊端，简便高效的合成半叶素的工艺方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种高效制备半叶素的合成方法，包括以下反应步骤：
S1：L-半胱氨酸和37％甲醛水溶液反应至L-半胱氨酸反应完全得L-硫代脯氨酸；
S2：向S1所得体系中直接加入乙酰化试剂，一锅法反应至L-硫代脯氨酸反应完全；
S3：调节S2所得体系pH为5-6，加活性碳加热脱色，冷却，调pH为1-3，降温析晶，得到半叶素。
技术路线如下所示：
进一步的，S1中L-半胱氨酸与甲醛的摩尔比为1:0.46-1:1.85。
进一步的，S1中L-半胱氨酸与甲醛的摩尔比为1:0.92-1:1。
进一步的，S1中反应体系维持pH值为7-10。
进一步的，S2反应温度为0-50℃，
进一步的，S2反应温度为30-50℃。
进一步的，S2中乙酰化试剂与L-半胱氨酸的质量比为1:0.58-1:1.16，
进一步的，S2中乙酰化试剂与L-半胱氨酸的质量比为1:0.58-1:0.87。
进一步的，S2中反应体系的pH值为7-10。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明一锅法反应制备乙酰硫代脯氨酸，避免了第一步反应后的后处理提取中间体硫代脯氨酸的步骤，缩短了工艺路线，减少了操作步骤，提高了工作效率；
(2)本发明完全避免了有机溶剂的使用，综合成本低，符合绿色环保的生产要求，适用于工业化大规模生产；
(3)本发明采用一锅法不经过分离直接在第一步反应结束后，与乙酸酐反应得到终产品，从而大大提高反应收率，本发明生产的乙酰硫代脯氨酸的收率大大提高，两步综合收率可以达到95％以上；
(4)本发明产品为亮白色颗粒状，通过降温析晶得到半叶素，品质高，具有良好晶型。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，并不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域的普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
实验例1
在500升反应釜中加入自来水300公斤，37％甲醛溶液92公斤和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100公斤，室温搅拌澄清后，滴加饱和碳酸钠溶液维持反应体系pH值为7-10范围内，点板检测原料反应完全后，升温至50℃，同时滴加乙酸酐和饱和碳酸钠溶液，维持反应体系 pH值为7-10范围内，滴加完毕后，继续反应1小时，点板检测原料反应完全后，滴加浓盐酸，调节体系pH为5-6，加活性碳20公斤，加热脱色，打板框回流过滤，滤液滴加浓盐酸调节pH至1-2,缓慢搅拌下，降温析晶，将析出的固体离心，干燥，包装，得95公斤亮白色颗粒状乙酰硫代脯氨酸固体，收率95％。
经检验，产品HPLC纯度：>99％，滴定含量:>99％。熔点：142℃～143℃。
实验例2
在500升反应釜中加入自来水300公斤，37％甲醛溶液50公斤和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100公斤，室温搅拌澄清后，滴加饱和碳酸钠溶液维持反应体系pH值为7-10范围内，点板检测原料反应完全后，升温至50℃，同时滴加乙酸酐和饱和碳酸钠溶液，维持反应体系 pH值为7-10范围内，滴加完毕后，继续反应1小时，点板检测原料反应完全后，滴加浓盐酸，调节体系pH为5-6，加活性碳20公斤，加热脱色，打板框回流过滤，滤液滴加浓盐酸调节pH至1-2,缓慢搅拌下，降温析晶，将析出的固体离心，干燥，包装，得92公斤亮白色颗粒状乙酰硫代脯氨酸固体，收率92％。
经检验，产品HPLC纯度：>99％，滴定含量:>99％。熔点：142℃～143℃。
实验例3
在500升反应釜中加入自来水280公斤，37％甲醛溶液48公斤和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100公斤，室温搅拌澄清后，滴加饱和碳酸钠溶液维持反应体系pH值为7-10范围内，点板检测原料反应完全后，升温至50℃，同时滴加乙酸酐和饱和碳酸钠溶液，维持反应体系 pH值为7-10范围内，滴加完毕后，继续反应1小时。点板检测原料反应完全后，滴加浓盐酸，调节体系pH为5-6，加活性碳20公斤，加热脱色，打板框回流过滤，滤液滴加浓盐酸调节pH至1-2,缓慢搅拌下，降温析晶。将析出的固体离心，干燥，包装，得93公斤亮白色颗粒状乙酰硫代脯氨酸固体，收率93％。
经检验，产品HPLC纯度：>99％，滴定含量:>99％。熔点：142℃～143℃。
实验例4
在500升反应釜中加入自来水250公斤，37％甲醛溶液60公斤和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100公斤，室温搅拌澄清后，滴加饱和碳酸钠溶液维持反应体系pH值为7-10范围内，点板检测原料反应完全后，升温至50℃，同时滴加乙酸酐和饱和碳酸钠溶液，维持反应体系 pH值为7-10范围内，滴加完毕后，继续反应1小时。点板检测原料反应完全后，滴加浓盐酸，调节体系pH为5-6，加活性碳20公斤，加热脱色，打板框回流过滤，滤液滴加浓盐酸调节pH至1-2,缓慢搅拌下，降温析晶。将析出的固体离心，干燥，包装，得96公斤亮白色颗粒状乙酰硫代脯氨酸固体，收率96％。
经检验，产品HPLC纯度：>99％，滴定含量:>99％。熔点：142℃～143℃。

Claims (9)

1.一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：包括以下反应步骤：
S1：L-半胱氨酸和37%甲醛水溶液反应至L-半胱氨酸反应完全得L-硫代脯氨酸；
S2：向S1所得体系中直接加入乙酰化试剂，一锅法反应至L-硫代脯氨酸反应完全；
S3：调节S2所得体系pH为5-6，加活性碳加热脱色，冷却，调pH为1-3，降温析晶，得到半叶素。
2.根据权利要求1所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S1中L-半胱氨酸与甲醛的摩尔比为1:0.46-1:1.85。
3.根据权利要求2所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S1中L-半胱氨酸与甲醛的摩尔比为1:0.92-1:1。
4.根据权利要求1所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S1中反应体系维持pH值为7-10。
5.根据权利要求1所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S2反应温度为0-50℃。
6.根据权利要求5所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S2反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S2中乙酰化试剂与L-半胱氨酸的质量比为1:0.58-1:1.16。
8.根据权利要求7所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S2中乙酰化试剂与L-半胱氨酸的质量比为1:0.58-1:0.87。
9.根据权利要求1所述的一种高效制备半叶素的合成方法，其特征在于：S2中反应体系的pH值为7-10。
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