CN109053602A - 乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种乙酰水杨酸‑吡嗪酰胺杂合物及其制备方法和在抗结核菌方面的应用。首先以乙酰水杨酸和二氯亚砜为原料合成乙酰水杨酸酰氯，然后与吡嗪酰胺反应得到目标产物乙酰水杨酸‑吡嗪酰胺杂合物。该杂合物可以作用的位点多、专一性强、副作用少、不易产生耐药性，能够提高结核病疗效，并减少乙酰水杨酸和吡嗪酰胺各自的毒副作用，具有取长补短发挥各自药理活性的效果，可延缓甚至预防结核分支杆菌耐药性的产生。

Description

乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种新型的抗结核药物—乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物及其制备方法和应用。
背景技术
早在古希腊和古罗马时代，人们就从柳树和杨树皮中提取到了水杨酸，并发现它可以作为止痛、退热和抗炎药，但是水杨酸会破坏口腔和食道黏膜，进而对肠胃产生较大的刺激作用。1898年，德国化学家费利克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann)成功合成了可以替代水杨酸的有效药物—乙酰水杨酸(又名阿司匹林，分子量180.16)，并于1900年在德国拜耳公司开始生产。迄今为止，阿司匹林仍然是广泛使用的解热、止痛、治疗感冒的良药。此外科学家研究发现，阿司匹林还具有治疗风湿性关节炎、预防或治疗心脏病、防止血栓症和中风等新功效，并且阿司匹林的新用途还在不断被发现，包括对农作物有良好的增产、抗旱等特殊功效，可用于乳腺癌、食道癌、直肠结肠癌等多种癌症的防治，具有抗血小板凝聚等作用，因此阿司匹林又被俗称为“万灵药”。阿司匹林的结构式如下：
吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，分子量123.12)，又名氨甲酰基吡嗪，由Dalmer和Walter于1936年首次合成，并于1952年发现其抗菌活性。从结构上看，吡嗪酰胺属于烟酰胺的结构类似物。吡嗪酰胺的结构式如下：
近年来的研究发现，吡嗪酰胺对顽固菌有较好的杀菌作用，故在临床上应用广泛，已成为短程化疗中最有效的抗菌药物之一(另一个为利福平)。目前，吡嗪酰胺的抗菌作用机制还不是很清楚，普遍认可的抗菌机制为张颖等提出的吡嗪酸(HPOA)在细菌内外的动态平衡机制：吡嗪酰胺扩散到Mycobacterium tuberculosis体内，由吡嗪酰胺酶转化成吡嗪酸，一部分吡嗪酸排出细菌体外使环境酸化，质子化的吡嗪酸再通过被动运输和缺陷的外排机制扩散到细菌体内并不断积累，从而抑制膜的运输功能使细胞死亡。但对于吡嗪酰胺的具体作用靶标仍不确定，Ngo等从酶动力学角度指出吡嗪酰胺、吡嗪酸及卤代吡嗪酰胺可以抑制纯化的分歧杆菌脂肪酸合酶I(FASI)，FASI可以作为研究抗结核菌新药物的潜在靶标。Wang等从蛋白质组学角度阐明了一线抗结核药物对M.smegmatis靶标代谢途径的影响，吡嗪酰胺可以扰乱M.smegmatis细胞氮源代谢，羧酸和有机酸代谢，进而特异性地扰乱谷氨酸盐代谢和胺的降解。由于吡嗪酰胺显著的抗结核菌活性，以吡嗪酰胺作为中间体或原料合成更为广谱的、活性更高的抗结核杆菌新药物受到广泛关注，在这一方面国外已经做了许多卓有成效的工作。
根据“鸡尾酒疗法”，将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的“多靶点”药物，在治疗复杂疾病时会有较佳疗效。通过化学合成的方法将不同配体分子的药效团连接起来形成多靶点药物，是目前多靶点药物设计的主要方法。由于两个药效团分子缺少共性，因此在体内可各自保留原来分子的全部或部分结构特征。
本发明通过简单的化学反应将两个药物分子杂合在一起，形成乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合分子，其对结核分歧杆菌具有较好的抑菌效果。通过特定的给药方式将其送达药物作用部位，两个或多个药物分子分别作用于各自的靶点而发挥作用，在保证药效的同时能够减少药物的服用量。目前还没有类似研究公开报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型抗结核菌药物——乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物，其分子式为C14H11N3O4，分子量为285.07，结构式如下：
上述乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的制备方法，包括以下步骤：首先合成乙酰水杨酸酰氯，然后在溶液中乙酰水杨酸酰氯与吡嗪酰胺发生反应，分离提纯得到目标产物——乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物。
进一步的，合成乙酰水杨酸酰氯的方法具体如下：将乙酰水杨酸加入到有机溶剂中，充分搅拌使其溶解，再加入一定量酰氯化试剂和催化剂，在30-80℃回流反应2-5h，分离提纯得到乙酰水杨酸酰氯。
进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、无水环己酮、二氧六环中的一种，所述酰氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、光气、三光气中的一种，所述催化剂具体为DMF。
进一步的，合成乙酰水杨酸酰氯时，乙酰水杨酸与有机溶剂、酰氯化试剂的用量比为0.8-1.5g:7-25mL:3-10mL。
进一步的，利用乙酰水杨酸酰氯与吡嗪酰胺反应生成目标杂合物的过程具体如下：首先将吡嗪酰胺溶于氯仿中，再加入适量缚酸剂得到吡嗪酰胺反应液；将乙酰水杨酸酰氯溶于二氯甲烷中得到乙酰水杨酸酰氯反应液；将乙酰水杨酸酰氯反应液滴加到吡嗪酰胺反应液中，升温至35-45℃回流反应1-12h。
进一步的，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶等路易斯碱，或者K2CO3、Na2CO3等无机碱。
进一步的，吡嗪酰胺、乙酰水杨酸酰氯、缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5:1-1.6。
更进一步的，吡嗪酰胺反应液中吡嗪酰胺的浓度为0.0125-0.015g/mL，乙酰水杨酸酰氯反应液中乙酰水杨酸酰氯的浓度为0.44-0.82g/mL。
进一步的，配制吡嗪酰胺反应液时可将混合物升温至35-45℃，待吡嗪酰胺完全溶解后，再加入缚酸剂。
进一步的，混合反应时，将乙酰水杨酸酰氯反应液以0.2-0.3mL/min滴加到吡嗪酰胺反应液中。如果滴加速度过快，一方面将导致乙酰水杨酸酰氯和吡嗪酰胺反应生成的氯化氢不能完全被缚酸剂吸收；另一方面乙酰水杨酸酰氯中的氯离子不稳定，滴加反应速度过慢其自身会被水解，不能参与反应得到目标杂合物。
进一步的，合成乙酰水杨酸酰氯后通过减压蒸馏进行分离提纯，合成乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物后通过柱层析分离进行提纯。
上述乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物作为抗结核菌药物的应用。
本发明的有益效果体现在以下几个方面：通过简单的化学反应，将具有解热、镇痛、抗炎药效的乙酰水杨酸和具有显著抗结核菌活性的吡嗪酰胺杂合起来，得到一种新型抗结核药物。该杂合药物作用位点多，可同时作用于不同的受体，具有活性强、专一性高、副作用少、不易产生耐药性等优点，能够明显提高疗效，强化药理作用，减少各自的毒副作用，实现了取长补短强强联合的效果，实践表明其能够延缓甚至预防结核分支杆菌耐药性的产生。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制得的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制得的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的质谱图；
图4为本发明实施例1制得的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的活性测试结果图。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例及附图进行进一步说明。
本发明利用乙酰水杨酸与二氯亚砜等反应得到乙酰水杨酸酰氯，再与吡嗪酰胺反应，得到目标杂合物的反应原理如下：
实施例1
1)称取0.8g乙酰水杨酸，将其与7mL二氯甲烷一起加入到100mL单口瓶中，在室温条件下搅拌30min。待乙酰水杨酸充分溶解后，再加入3ml二氯亚砜(SOCl2)并在室温下搅拌30min，接着滴加1滴DMF，搅拌发现有气体缓慢产生后，升温至40℃回流反应3个小时，最后减压蒸馏得到乙酰水杨酸酰氯粗品。
2)将0.5g吡嗪酰胺和40mL氯仿置于三口瓶中，升温至39℃使其充分溶解，再加入1mL三乙胺，得到吡嗪酰胺反应液。
3)将步骤1中得到的乙酰水杨酸酰氯粗品加入到2ml二氯甲烷中进行稀释，得到乙酰水杨酸酰氯反应液。再将乙酰水杨酸酰氯反应液缓慢滴加到步骤2中的吡嗪酰胺反应液中，滴加过程在10min内完成，然后升温至35-45℃回流反应。
4)1小时后取样点板进行监控，发现有新物质生成，反应12小时后仍有部分原料吡嗪酰胺未反应完，停止反应。
5)取出反应液进行后处理，通过柱层析分离法提纯得到乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物产物0.3358g。HPLC测定产物纯度为94.7％，计算得到的收率为29％。
实施例2
1)称取1.0g乙酰水杨酸，将其与10mL二氯甲烷一起加入到100mL单口瓶中，在室温条件下搅拌30min。待乙酰水杨酸充分溶解后，再加入5ml二氯亚砜(SOCl2)并在室温下搅拌30min，接着滴加1滴DMF，搅拌发现有气体缓慢产生后，升温至40℃回流反应3个小时，最后减压蒸馏得到乙酰水杨酸酰氯粗品。
2)将0.5g吡嗪酰胺和40mL氯仿置于三口瓶中，升温至40℃使其充分溶解，再加入1mL三乙胺，得到吡嗪酰胺反应液。
3)将步骤1中得到的乙酰水杨酸酰氯粗品加入到2ml二氯甲烷中进行稀释，得到乙酰水杨酸酰氯反应液。再将乙酰水杨酸酰氯反应液缓慢滴加到步骤2中的吡嗪酰胺反应液中，滴加过程在10min内完成，然后升温至35-45℃回流反应。
4)1小时后取样点板进行监控，发现有新物质生成，反应12小时后仍有部分原料吡嗪酰胺未反应完，停止反应。
5)取出反应液进行后处理，通过柱层析分离法提纯得到乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物产物0.3785g。HPLC测定产物纯度为95.3％，计算得到的收率为33％。
实施例3
1)称取1.0g乙酰水杨酸，将其与10mL二氯甲烷一起加入到100mL单口瓶中，在室温条件下搅拌30min。待乙酰水杨酸充分溶解后，再加入5ml二氯亚砜并在室温下搅拌30min，接着滴加1滴DMF，搅拌发现有气体缓慢产生后，升温至40℃回流反应3个小时，最后减压蒸馏得到乙酰水杨酸酰氯粗品。
2)将0.6g吡嗪酰胺和40mL氯仿置于三口瓶中，升温至40℃使其充分溶解，再加入1mL三乙胺，得到吡嗪酰胺反应液。
3)将步骤1中得到的乙酰水杨酸酰氯粗品加入到2ml二氯甲烷中进行稀释，得到乙酰水杨酸酰氯反应液。再将乙酰水杨酸酰氯反应液缓慢滴加到步骤2中的吡嗪酰胺反应液中，滴加过程在10min内完成，然后升温至35-45℃回流反应。
4)1小时后取样点板进行监控，发现有新物质生成，反应12小时后仍有部分原料吡嗪酰胺未反应完，停止反应。
5)取出反应液进行后处理，通过柱层析分离法提纯得到乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物产物0.4832g。HPLC测定产物纯度为95.4％，计算得到的收率为35％。
实施例4
1)称取1.5g乙酰水杨酸，将其与25mL二氯甲烷一起加入到100mL单口瓶中，在室温条件下搅拌30min。待乙酰水杨酸充分溶解后，再加入10ml二氯亚砜并在室温下搅拌30min，接着滴加2滴DMF，搅拌发现有气体缓慢产生后，升温至40℃回流反应3个小时，最后减压蒸馏得到乙酰水杨酸酰氯粗品。
2)将0.6g吡嗪酰胺和40mL氯仿置于三口瓶中，升温至40℃使其充分溶解，再加入1mL三乙胺，得到吡嗪酰胺反应液。
3)将步骤1中得到的乙酰水杨酸酰氯粗品加入到2ml二氯甲烷中进行稀释，得到乙酰水杨酸酰氯反应液。再将乙酰水杨酸酰氯反应液缓慢滴加到步骤2中的吡嗪酰胺反应液中，滴加过程在10min内完成，然后升温至35-45℃回流反应。
4)1小时后取样点板进行监控，发现有新物质生成，反应12小时后仍有部分原料吡嗪酰胺未反应完，停止反应。
5)取出反应液进行后处理，通过柱层析分离法提纯得到乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物产物0.8103g。HPLC测定产物纯度为95.3％，计算得到的收率为34％。
实施例5
1)称取1.0g乙酰水杨酸，将其与15mL二氯甲烷一起加入到100mL单口瓶中，在低温(0-10℃)下搅拌10min。待乙酰水杨酸充分溶解后，再缓慢滴加6ml草酰氯(含(COCl)20.68mol)到反应液中并搅拌30min，接着滴加2滴DMF，低温(0-10℃)下反应1小时，然后室温下反应3个小时，最后减压蒸馏得到白色固体粉末，然后依次用20mL无水二氯甲烷洗涤2次，再次减压蒸馏得到乙酰水杨酸酰氯粗品。
2)将0.5g吡嗪酰胺和40mL氯仿置于三口瓶中，升温至40℃使其充分溶解，再加入1mL三乙胺，得到吡嗪酰胺反应液。
3)将步骤1中得到的乙酰水杨酸酰氯粗品加入到2ml二氯甲烷中进行稀释，得到乙酰水杨酸酰氯反应液(乙酰水杨酸酰氯的浓度为0.50-0.60g/mL)。再将乙酰水杨酸酰氯反应液缓慢滴加到步骤2中的吡嗪酰胺反应液中，滴加过程在10min内完成(滴加速度约2mL/min)，然后升温至35-45℃回流反应。
4)1小时后取样点板进行监控，发现有新物质生成，反应12小时后仍有部分原料吡嗪酰胺未反应完，停止反应。
5)取出反应液进行后处理，通过柱层析分离法提纯得到乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物产物0.3785g，计算得到的收率为34％。
分别对实施例1制得的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物进行了红外光谱、核磁共振氢谱、质谱分析，结果分别如图1-3所示。
由图1可知，在3331.55cm-1处有亚氨基的特征峰吸收；在1733.96cm-1处有酯基的特征峰吸收；在1604.19cm处有酰胺基所连羰基的特征峰吸收；在指纹区(1500cm以下)有苯环结构的特征峰吸收；对二氮杂苯结构类似于苯环，在指纹区也有相应的特征峰吸收；在1300-900cm-1之间有醚的特征峰吸收。由此得出实施例1得到的目标产物的确为上图所示的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物。
由图2可知，在11.21ppm处为两个羰基中间所连氮上的一个氢的显示，在9.47ppm处为吡嗪环上所连羰基碳上一个氢原子的显示，在8-9ppm之间有吡嗪环上离羰基最远的两个碳上氢的显示，在7-8ppm之间有乙酰水杨酸上四个碳上所连的氢的显示，在2.30ppm处有酯基上所连碳上的氢原子的显示。由此得出该核磁共振氢谱是乙酰水杨酸-吡嗪酰胺的氢谱图。
经计算质谱图中所测得的结果593.2与乙酰水杨酸-吡嗪酰胺的相对分子质量相吻合，由此可知，该质谱图的确为乙酰水杨酸-吡嗪酰胺的质谱图。综上可得，反应所得产物即为乙酰水杨酸-吡嗪酰胺的杂合物。
为进一步了解制得的乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的药效及活性，进行了相关实验，实验方法及过程如下：
(1)以DMF为溶剂将上述乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物及乙酰水杨酸、吡嗪酰胺分别配成浓度为0.5mg/mL的药液，灭菌后用无菌膜密封起来备用。
(2)在无菌96孔板(1-12孔)中每孔加7H9培养基100μL。分别在第一排的第1孔内加吡嗪酰胺药液100μL，在第一排的第2孔内加乙酰水杨酸药液100μL，在第一排的第3孔加乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物药液100μL，每一列对倍连续稀释至第11孔。各孔药物的浓度分别为：吡嗪酰胺500-0.489μg/mL，乙酰水杨酸500-0.489μg/mL，乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物500-0.489μg/mL。
(3)在玻璃磨菌器底部加入2滴10％Tween-80生理盐水及临床分离的2-3周菌龄的新鲜培养物，研磨至呈乳酪样，用生理盐水稀释成1号麦氏比浊管的浊度(1mg/mL)，接着用7H9培养基1:20倍稀释后1-8孔每孔接种100μL。空白孔为培养基对照。
(4)用无菌膜封板，将其放入湿盒内，37℃培养5d，第6天加入过滤除菌的、浓度为0.1g/L刃天青显色液30μL至第12孔，继续温育24h。如空白孔(未加药物)变成粉红色，则加同量刃天青显色液至其它各孔，24h后记录颜色变化。如空白孔仍为蓝色，分别在第7、9天观察。颜色从蓝色变为粉色即预示细菌生长。实验结果如下表：
表1乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物、吡嗪酰胺、乙酰水杨酸耐药性结果表
注：R为对结核分枝杆菌的耐药性，即无活性；S为对结核分枝杆菌的敏感性，即为有活性。
从表1可知：乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物浓度在62.5μg/mL时就开始表现出对结核分枝杆菌的抑菌效果，乙酰水杨酸浓度在62.5μg/mL时也出现了抑菌效果，而吡嗪酰胺在500-0.489μg/mL浓度范围内都没有出现抑菌效果。(由于操作技术原因吡嗪酰胺在实验条件下没有显示出抑菌效果)
该杂合药物作用位点多，可同时作用于不同的受体，具有活性强、专一性高、副作用少、不易产生耐药性等优点，能够明显提高疗效，强化药理作用，减少各自的毒副作用，实现了取长补短强强联合的效果，实践表明其能够延缓甚至预防结核分支杆菌耐药性的产生。

Claims (10)

1.一种乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物，其特征在于该杂合物的分子式为C14H11N3O4，其分子结构为：
2.权利要求1所述乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先合成乙酰水杨酸酰氯，然后在溶液中使乙酰水杨酸酰氯与吡嗪酰胺发生反应，最后分离提纯即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，合成乙酰水杨酸酰氯的过程具体为：将乙酰水杨酸加入到有机溶剂中，充分搅拌使其溶解，再加入酰氯化试剂和催化剂，在30-80℃回流反应2-5h，分离提纯即可，其中乙酰水杨酸与有机溶剂、酰氯化试剂的用量比为0.8-1.5g:7-25mL:3-10mL。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、无水环己酮、二氧六环中的一种，所述酰氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、光气、三光气中的一种，所述催化剂具体为N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，乙酰水杨酸酰氯与吡嗪酰胺混合反应过程具体为：首先将吡嗪酰胺溶于氯仿中，再加入适量缚酸剂，得到吡嗪酰胺反应液；将乙酰水杨酸酰氯溶于二氯甲烷中得到乙酰水杨酸酰氯反应液；将乙酰水杨酸酰氯反应液滴加到吡嗪酰胺反应液中，升温至35-45℃回流反应1-12h。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：吡嗪酰胺、乙酰水杨酸酰氯、缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5:1-1.6。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶及其他路易斯碱，或者K2CO3、Na2CO3及其他无机碱。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：吡嗪酰胺反应液中吡嗪酰胺的浓度为0.0125-0.015g/mL，乙酰水杨酸酰氯反应液中乙酰水杨酸酰氯的浓度为0.44-0.82g/mL，配制吡嗪酰胺反应液时可将混合物升温至35-45℃，待吡嗪酰胺完全溶解后再加入缚酸剂。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：乙酰水杨酸酰氯反应液以0.2-0.3mL/min的速度滴加到吡嗪酰胺反应液中，合成乙酰水杨酸酰氯后通过减压蒸馏进行分离提纯，合成乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物后通过柱层析分离进行提纯。
10.权利要求1所述乙酰水杨酸-吡嗪酰胺杂合物作为抗结核菌药物的应用。
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