CN109010499A - 一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)勒马回药用部位加水煎煮后，过滤，将滤液浓缩，得到勒马回浓缩液；(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，过滤，得到滤液；(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值，用碱性物质调节pH值至碱性，静置，过滤，滤液用酸性物质调回测定的pH值，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；(4)交替重复步骤(2)和步骤(3)1‑4次，以完成步骤(3)为结束；(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，加入药学上可接受的辅料，制备成药物制剂。本发明提供的制备方法能够大大提高勒马回制剂中原儿茶酸的含量。

Description

一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法
技术领域
本发明属于天然产物提取领域，涉及一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法。
背景技术
勒马回，中成药名，由水蔓菁组成。具有清热解毒，止咳化痰，利尿的功效。用于痈肿疮毒，肺痈，咳嗽气喘，久咳不止，热淋涩痛，小便不利。勒马回注射液中含有原儿茶酸，原儿茶酸具有抗菌作用，体外试验时对绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、产碱杆菌及枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均有不同程度的抑菌作用。亦有祛痰、平喘作用。临床用于治疗慢性气管炎。因此，勒马回制剂中原儿茶酸含量的提升，有利于提高勒马回制剂的临床疗效。目前，提高原儿茶酸含量的方法，研究仅限于从某些天然产物中提取原儿茶酸的方法，而关于如何能够提高勒马回制剂中原儿茶酸的含量，没有任何相关研究所报道。
CN104098465A公开了一种从滇桂艾纳香中提取原儿茶酸的工艺方法，属于中药提取工艺技术领域。该方法由以下工艺制得原儿茶酸单体：水提、浓缩、萃取、洗脱、TLC制备提纯，经HPLC法分析测定化合物B为≥99％原儿茶酸，为原儿茶酸单体。
CN107739307A公开了一种用稀碱溶液提取-固相萃取柱纯化原儿茶酸的方法，包括以下步骤：(1)将四季青叶原料粉碎，用稀碱溶液浸泡后加热提取，浓缩提取液并调节pH值为酸性，用乙酸乙酯萃取后收集有机相并浓缩，再用碱溶液萃取，收集水相并调节pH值为酸性，再用乙醚萃取后收集有机相并浓缩，得固态提取物；(2)用甲醇水溶液溶解步骤(1)所得提取物，上样于固相萃取柱进行纯化，重结晶，即得原儿茶酸。但是此方法的步骤中使用的是以水溶液为溶剂提取的方法，最终提取效果较差。
目前，现有制备勒马回注射液的方法，主要是利用勒马回原料经过二次乙醇沉淀后得到勒马回注射液，但是此方法的制备过程中，对于原儿茶酸有一定的破坏降解作用，最终得到的中原儿茶酸的含量较低。
因此，如何提高勒马回制剂中原儿茶酸的含量，这对于进一步提升勒马回制剂的功效，具有重要的意义和价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法，以达到富集勒马回药用部位中原儿茶酸成分的效果。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)勒马回药用部位加水煎煮后，过滤，将滤液浓缩，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值，用碱性物质调节pH值至碱性，静置，过滤，滤液用酸性物质调回测定的pH值，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)交替重复步骤(2)和步骤(3)1-4次，以完成步骤(3)为结束；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，加入药学上可接受的辅料，制备成药物制剂。
本发明提供的勒马回制剂的制备方法，通过在碱性条件下沉淀后再调酸的方法，经过多级醇沉，能够有效避免原儿茶酸在制备过程中的降解，使得勒马回制剂中的原儿茶酸的含量可达到0.1mg/mL，相比于现有的方法中存在的直接进行高温浓缩时造成原儿茶酸的大量降解的缺陷，本发明的勒马回制剂中原儿茶酸含量具有较大的提高。
本发明提供的制备方法制备得到的勒马回制剂，相比于现有的制备方法，本发明的勒马回制剂清热解毒，止咳化痰的效果更为优良。
上述制备方法中所用到的水一般可以是蒸馏水、纯水、超纯水或者注射用水等等。
步骤(1)中所述勒马回浓缩液的浓度为：每1mL含有勒马回药用部位1g。
步骤(2)所述乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到50％～80％，例如可以是50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％等。
步骤(3)中所述碱性物质包括碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
步骤(3)中所述碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钠水溶液；或者，步骤(3)所述用碱性物质调节滤液的pH值为8.0～8.5，例如可以是8.0、8.1、8.2、8.3、8.4或8.5等。
在本发明中，使用碱性物质调节pH值时，优选控制在8.0到8.5之间。如果pH值过高，则会造成原儿茶酸的分解较多；而如果pH值过低，则无法达到最佳的提取效果。
步骤(3)所述酸为盐酸、醋酸或硫酸中的任意一种或至少两种的组合；或者，步骤(3)中用酸性物质调回测定的pH值为3.5～5.5，例如可以是3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.3、4.5、4.7、4.8、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5等。
上述醇沉过程中，调节到适宜的碱性后，通过静置、过滤，可除去多余杂质，而后通过调酸，调回pH值，能够避免原儿茶酸的降解。
作为优选技术方案，本发明提供的富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)勒马回药用部位加水煎煮后，过滤，将滤液浓缩，使得浓缩液达到每1mL含有勒马回药用部位1g，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入浓度为50％～80％乙醇进行醇沉，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值为3.5～5.5，用碱性物质调节pH值至8.0～8.5，静置，过滤，滤液用酸性物质调回测定的pH值至3.5～5.5，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)交替重复步骤(2)和步骤(3)1-4次，以完成步骤(3)为结束；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，加入药学上可接受的辅料，制备成药物制剂。
此外，上述勒马回制剂的过程中还包括：向步骤(4)得到的还原液中加水，冷藏，过滤，调节pH值至5.5～6.5，加热，加入苯甲醇和水，过滤，灌封，灭菌，得到勒马回注射液。
其中，所述加热为：加热至无醇味时停止加热。
作为优选技术方案，勒马回注射液可通过如下步骤制备：
(1)勒马回药用部位加水煎煮后，过滤，将滤液浓缩，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值，用碱性物质调节pH值至碱性，静置，过滤，滤液用酸性物质调回测定的pH值，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
其中，步骤(1)所述煎煮的次数为2-4次，将滤液浓缩至每1mL含有勒马回药用部位1g；
步骤(2)所述乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到50％～70％；
步骤(3)所述碱性物质为氢氧化钠水溶液，用碱性物质调节pH值至8.0-8.5；所述酸性物质为盐酸水溶液，用酸性物质调回pH值至3.5～5.5；
重复一次步骤(2)，重复一次步骤(3)；
向步骤(4)得到的还原液中加水，冷藏，过滤，调节pH值至5.5～6.5，加热至无醇味时停止加热，加入苯甲醇和水，过滤，灌封，灭菌，得到勒马回注射液。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的勒马回制剂的制备方法，先经过多级醇沉，再通过多次碱沉的方法，能够有效纯化并保留勒马回中的原儿茶酸成分，可使勒马回制剂中的原儿茶酸的含量达到0.1mg/mL，相比于现有方法，用本发明的勒马回制剂的制备方法制备的勒马回制剂杂质含量更少、原儿茶酸含量更高。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在本发明中，术语“煎煮”是指将药材加水煎煮取汁的方法。
术语“过滤”是指通过相应的工具，将煎煮后的固液进行分离，收集液体的步骤。其中使用的工具可以是纱布、海绵、漏斗等等。
术语“浓缩”是指通过对溶液中的溶剂进行蒸发，从而提高溶质的浓度；可以通过减压蒸馏、冷冻干燥、常压蒸发或者加热蒸发等常用的方式进行浓缩。
术语“灌封”是指将制备得到的勒马回注射液加入到注射用容器后，进行熔封。
术语“放冷”是指将溶液静置降温至室温。
本发明所述药物制剂包括口服给药制剂、雾化吸入制剂或静脉给药制剂。
本发明所述口服给药制剂包括口服液体制剂、口服固体制剂等等；口服液体制剂可以是口服液；口服固体制剂可以是片剂、胶囊、粉剂或冲剂等剂型。
本发明所述雾化吸入制剂包括喷雾剂、气雾剂等需要进行雾化后给药的剂型。
本发明所述静脉给药制剂包括注射液等通过静脉注射、肌内注射、皮下注射或皮内注射等方式给药的剂型。
本发明所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增压剂、泡腾剂、表面活性剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、防腐剂、分散剂或芳香剂等。其中：
填充剂可以是淀粉类、糖类、纤维素类或无机盐类等具有填充作用的辅料。
粘合剂可以是微晶型纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等具有提高粘性易于制剂成型作用的辅料。
崩解剂可包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶型纤维素、低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉或海藻酸钠等具有崩解作用的辅料。
润滑剂硬可以是脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠和硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的混合物等具有润滑作用的辅料。
助流剂可以是二氧化硅或滑石粉等具有提高流动性作用的辅料。
表面活性剂可以是卵磷脂或脂肪酸甘油酯等具有增加溶解度作用的辅料。
本领域技术人员可根据实际要制备的剂型，选择适宜的药学上可接受的辅料进行加工。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备勒马回注射液
(1)勒马回药用部位加水煎煮2次后，过滤，将滤液浓缩至每1mL浓缩液中含有勒马回药用部位1g，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到60％，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值4.5，用氢氧化钠调节pH值至8.3，静置，过滤，滤液用盐酸调回测定的pH值4.5，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)重复一次步骤(2)，重复一次步骤(3)，得到还原液；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，向得到的还原液中加水，冷藏，过滤，调节pH值至6.0，加热，加入苯甲醇和水，过滤，灌封，灭菌得到勒马回注射液。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备勒马回口服液
(1)勒马回药用部位加水煎煮3次后，过滤，将滤液浓缩，使得浓缩液中每1mL含有勒马回药用部位1g，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，其中乙醇用量为：使得浓缩液中乙醇浓度达到80％，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值为3.5，用氢氧化钠调节pH值至8.0，静置，过滤，滤液用盐酸调回测定的pH值3.5，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)重复一次步骤(2)，重复一次步骤(3)，得到还原液；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，加入配比量的蔗糖作为矫味剂，然后洗瓶，将还原液灌封至安瓿瓶中，检漏、贴签、装盒，制备成勒马回口服液。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备勒马回片剂
(1)勒马回药用部位加水煎煮4次后，过滤，将滤液浓缩至每1mL浓缩液中含有勒马回药用部位1g，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到80％，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值5.5，用氢氧化钠调节pH值至8.5，静置，过滤，滤液用盐酸调回测定的pH值5.5，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)重复2次步骤(2)，重复2次步骤(3)，得到还原液；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，烘干得到勒马回固体原料；崩解剂采用聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂采用羟丙基纤维素，润滑剂采用硬脂酸镁。直接将各组分掺合进行压片，制得勒马回片剂，每片重0.22g。
实施例4
本实施例通过以下步骤制备勒马回喷雾剂
(1)勒马回药用部位加水煎煮1次后，过滤，将滤液浓缩至每1mL浓缩液中含有勒马回药用部位1g，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到50％，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值3.5，用氢氧化钠调节pH值为7.6，静置，过滤，滤液用盐酸调回测定的pH值3.5，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)重复一次步骤(2)，重复一次步骤(3)，得到还原液；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，加入配比量的无菌水调整浓度，直接装入喷雾容器中，制备得到勒马回喷雾剂。
实施例5
本实施例通过以下步骤制备勒马回注射液
(1)勒马回药用部位加水煎煮3次后，过滤，将滤液浓缩至每1mL浓缩液中含有勒马回药用部位1g，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到75％，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值4.7，用碳酸钠调节pH值至8.9，静置，过滤，滤液用盐酸调回测定的pH值4.7，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)重复一次步骤(2)，重复一次步骤(3)，得到还原液；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，向得到的还原液中加水，冷藏，过滤，调节pH值至6.0，加热，加入苯甲醇和水，过滤，灌封，灭菌得到勒马回注射液。
对比例1
本对比例通过以下步骤制备勒马回注射液
(1)在水中煎煮勒马回3次，第一次2小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并煎煮液并过滤，将滤液浓缩至勒马回的浓度1g/mL，放冷后得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)得到的勒马回浓缩液中加入乙醇，加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量达60％，第二次达80％，分别静置24小时，弃去沉淀，滤过得到滤液；
(3)将步骤(2)得到的滤液使用氢氧化钠水溶液调pH值至6.0，冷藏、过滤、加热至无乙醇的气味，停止加热，加入配比量的苯甲醇和水，经滤过、灌封、灭菌得到勒马回注射液。
对比例2
本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例不包括步骤(2)醇沉过程，其余均与实施例1相同制备得到勒马回注射液。
将实施例1-5与对比例1-2制备的勒马回制剂进行检测，检测制剂中原儿茶酸的含量。具体测试方法为：高效液相色谱法。
1、色谱条件：色谱柱：ODS-HC-3(4.6mm*75mm)；流动相：甲醇：水：冰醋酸＝19:80:1；流速：0.8mL/min；检测波长：260nm；柱温：室温。
2、标准溶液的配制
精密称取原儿茶酸标准品2.2mg，置100mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1mL中含原儿茶酸0.022mg的标准品溶液。
3、供试品溶液的制备
取实施例1和实施例5得到的注射液、实施例2得到的口服液与对比例1-2制备的勒马回注射液，直接滤过，即得待测溶液；取实施例3和实施例4中步骤(4)得到的还原液采用实施例1的标准制备成为注射液后，滤过，得到待测溶液。
4、测定
分别精密吸取上述标准溶液和待测溶液各5微升，注入液相色谱，测定，计算，即得。
得到制剂中原儿茶酸含量的具体结果如下表1所示：
表1
样品 原儿茶酸含量
实施例1 0.17mg/mL
实施例2 0.19mg/mL
实施例3 0.16mg/mL
实施例4 0.12mg/mL
实施例5 0.15mg/mL
对比例1 0.009mg/mL
对比例2 0.011mg/mL
通过实施例1-3与实施例4-5的对比可知，在制备勒马回制剂的过程中，碱性物质调节pH值在8.0～8.5的范围内时，此时得到的勒马回制剂中原儿茶酸的含量更高。
通过实施例1-3与对比例1-2的对比可知：制备勒马回制剂的过程中，通过调碱、调酸以及醇沉步骤后得到的勒马回制剂，其原儿茶酸含量可达到0.1mg/mL以上，而现有的方法制备的制剂经过检测，原儿茶酸的含量只有0.01mg/mL，比本发明实施例得到的勒马回制剂低一个数量级的浓度。可见，本发明提供的方法，大大提高了勒马回制剂中原儿茶酸的含量。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的勒马回制剂的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种富含原儿茶酸的勒马回制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)勒马回药用部位加水煎煮后，过滤，将滤液浓缩，得到勒马回浓缩液；
(2)向步骤(1)的勒马回浓缩液中加入乙醇进行醇沉，过滤，得到滤液；
(3)测定步骤(2)得到的滤液的pH值，用碱性物质调节pH值至碱性，静置，过滤，滤液用酸性物质调回测定的pH值，静置，过滤，浓缩回收乙醇，得到还原液；
(4)交替重复步骤(2)和步骤(3)1-4次，以完成步骤(3)为结束；
(5)以步骤(4)得到的还原液为原料，加入药学上可接受的辅料，制备成药物制剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物制剂为口服给药制剂、雾化吸入制剂或静脉给药制剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述勒马回浓缩液的浓度为：每1mL含有勒马回药用部位1g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到50％～80％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱性物质包括碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钠水溶液；或者，步骤(3)所述用碱性物质调节滤液的pH值为8.0～8.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述酸为盐酸、醋酸或硫酸中的任意一种或至少两种的组合；或者，步骤(3)中用酸性物质调回测定的pH值为3.5～5.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：向步骤(4)得到的还原液中加水，冷藏，过滤，调节pH值至5.5～6.5，加热，加入苯甲醇和水，过滤，灌封，灭菌，得到勒马回注射液。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述加热为：加热至无醇味时停止加热。
10.根据权利要求9中所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)所述煎煮的次数为2-4次，将滤液浓缩至每1mL含有勒马回药用部位1g；
步骤(2)所述乙醇的用量为：使勒马回浓缩液的乙醇浓度达到50％～70％；
步骤(3)所述碱性物质为氢氧化钠水溶液，用碱性物质调节pH值至8.0-8.5；所述酸性物质为盐酸水溶液，用酸性物质调回pH值至3.5～5.5；
重复一次步骤(2)，重复一次步骤(3)；
向步骤(4)得到的还原液中加水，冷藏，过滤，调节pH值至5.5～6.5，加热，加入苯甲醇和水，过滤，灌封，灭菌，得到勒马回注射液。
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CN101032571A (zh) * 2006-03-06 2007-09-12 王�锋 一种中药组合物及其制备方法和质量控制方法

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