CN108997216B - 高乌甲素晶体、制备方法、高乌甲素冻干粉针及制备方法 - Google Patents

高乌甲素晶体、制备方法、高乌甲素冻干粉针及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供高乌甲素晶体，使用Cu‑Kα辐射，2θ±0.2°角度表示的X‑射线粉末衍射图如图1所示。本发明还提供高乌甲素晶体的制备方法，(1)将高乌甲素粗品进行研磨，过400‑500目筛，然后加入到无水甲醇中，加热到50～60℃进行溶解，反应时间10～20分钟；(2)然后边搅拌边加入二甲基亚砜，同时降温到10～25℃；(3)加完后，静置继续降温至‑5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。本发明还提供高乌甲素冻干粉针及制备方法。本发明具有以下有益效果：高乌甲素晶体稳定性好、适用范围广，提高了生物利用度，拓宽了高乌甲素晶体在制备药物组合物时的选择范围。

Description

高乌甲素晶体、制备方法、高乌甲素冻干粉针及制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及高乌甲素晶体、制备方法、高乌甲素冻干粉针及制备方法。
背景技术
高乌甲素(Lappaconitine)，其化学名称为(1α，14α，16β)-20- 乙基-1，14，16-三甲氧乌头烷-4，8，9三醇-4-2-(乙酰氨基)苯甲酸酯，具有式所示的化学结构，在我国作为非成瘾性镇痛药生产使用。高乌甲素具有强效镇痛作用，镇痛效果相当于吗啡，其镇痛作用是普通镇痛药氨基比林的7倍，与杜冷丁相当，且镇痛效果维持时间更长，更是曲马多的替代品种。临床证明高乌甲素局部麻醉作用等同于可卡因，作用持久；高乌甲素神经传导阻滞作用是可卡因的5.25倍，是普鲁卡因的13 倍，且高乌甲素浸润麻醉作用远远强于普鲁卡因和可卡因。同时高乌甲素还具有高度安全性，无成瘾性、致突变和致癌作用，对免疫系统也无蓄积、刺激，变态反应以及毒性作用等临床优势。经临床应用证明，在规定的用法与用量范围内，使用高乌甲素无一例中毒病例发生。临床还证实高乌甲素对各种发热有显著的解热作用，其解热作用优于氨基比林，降温作用等同于阿司匹林等西药。其分子结构式为：
Figure BDA0001737215320000011
目前，关于高乌甲素已经公开一些文献和专利：
ZL201310127091.0公开了一种从高乌头植物根中提取高乌甲素的方法，着重解决生产过程中高乌甲素降解问题，将提取过程中高乌甲素降解成N-脱乙酰基高乌甲素再进行乙酰基化合成，在N-位上接上乙酰基，使其再转化成高乌甲素。以提高高乌甲素的生产收率，降低生产成本。
ZL201210001922.5公开了包含高乌甲素和碘的药物组合物,涉及治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐与碘或其包合物或络合物的组合在制备用于治疗和/或预防口咽炎性疾病的药物中的用途,还涉及一种药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐、碘或其包合物或络合物、以及药学可接受的载体。该发明方法和组合物具有杀菌、抗炎、止痛的效果。
ZL201210550475.9公开了治疗疼痛的含有高乌甲素和羟考酮的药物组合物，其包含治疗有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐或其溶剂合物、治疗有效量的羟考酮或其药学可接受的盐、以及任选的药学可接受的载体。该发明还涉及治疗有效量的高乌甲素或其药学可接受的盐或其溶剂合物、以及治疗有效量的羟考酮或其药学可接受的盐的组合在制备用于镇痛的医药中的用途。该发明的药物组合物和用途具有如说明书所述的有益效果。
CN201510217463.8公开了α晶型高乌甲素及其制备方法，使用 Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.6±0.2°， 10.2±0.2°，16.5±0.2°，16.9±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°处有特征峰。本发明α晶型高乌甲素具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99.7％以上，单个杂质含量在0.1％以下，制备方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，适合规模化生产。
同一药物由于药物晶型的不同，其物理、化学(溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面)性质可能会有显著不同，直接影响药物的质量与药效，因此药物晶型研究也是新药研究中的重要内容之一。
申请人经过不断的研究改进，在进行了大量的试验后，提供了一种新的不同于现有技术的高乌甲素晶体。
发明内容
本发明提供了一种高乌甲素晶体，使用Cu-Kα辐射，其以2θ±0.2°角度表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明还提供了高乌甲素晶体的制备方法，包括如下步骤：(1)将高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到无水甲醇中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～20分钟；(2)然后边搅拌边加入二甲基亚砜，同时降温到10～25℃；(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
优选的是，高乌甲素、无水甲醇、二甲基亚砜质量比为1：4～5：2～ 8。
优选的，无水甲醇可以替换为异丙醇、丙酮、正丁醇。
优选的，二甲基亚砜可以替换为二甲基甲酰胺、甲苯、苯。
本发明还提供了高乌甲素冻干粉针，包括上述的高乌甲素，还包括赋形剂、稳定剂、pH值调节剂。
优选的，赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料，优选甘露醇。
优选的，稳定剂可以是维生素E、大豆磷脂、抗坏血酸、柠檬酸之一或其任意混合。
优选的，pH值调节剂选自有机酸或无机酸，优选枸橼酸、盐酸、苹果酸、醋酸、乳酸、酒石酸之一或其任意混合。
本发明还提供了高乌甲素冻干粉针的制备方法，其特征在于：所述冷冻干燥过程如下：预冻阶段：在0℃维持0.5～1h，将温度降至-20～-43℃，保温2～3h；一次升华：-10～0℃保持3～5小时，5℃保持2～4小时， 10～15℃保持1～4小时，25℃保持2～3小时；二次干燥：升至30℃保持1～3小时。
本发明具备以下有益效果：(1)高乌甲素晶体稳定性好、适用范围广，提高了生物利用度，拓宽了高乌甲素晶体的用途；(2)高乌甲素晶体制成的冻干粉针冻晶细小，复原时溶解快，制品内的成分均匀且稳定性好。
附图说明
图1是本发明实施例2高乌甲素晶体的X-射线粉末衍射图；
图2是本发明实施例2高乌甲素晶体的热差扫描量热测定图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都为本领域的常规试剂和常规的操作方法。在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。
实施例1：高乌甲素晶体的制备
具体步骤为：
(1)将10g高乌甲素粗品进行研磨，过400目筛，然后加入到40～ 50g无水甲醇中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～20分钟；
(2)然后边搅拌边加入二甲基亚砜20～80g，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
该实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
干燥后的高乌甲素晶体，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱如图1所示，在9.26°、10.24°、13.13°、15.22°、17.31°、 19.83°、20.85°、22.45°、23.79°、24.12°处显示有特征衍射峰。
用热差扫描量热法对干燥后的高乌甲素晶体进行检测，如图2所示在 225℃处有吸收热。
实施例2：高乌甲素晶体的制备
具体步骤为：
(1)将10g高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到
30～100g异丙醇中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～30分钟；
(2)然后边搅拌边加入二甲基甲酰胺30～120g，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
该实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
干燥后的高乌甲素晶体，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱和图1保持一致。
用热差扫描量热法对干燥后的高乌甲素晶体进行检测，如图2所示在 225℃处有吸收热。
实施例3：高乌甲素晶体的制备
具体步骤为：
(1)将10g高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到 30～70g丙酮中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～20分钟；
(2)然后边搅拌边加入苯60～180g，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
该实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
干燥后的高乌甲素晶体，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱和图1保持一致。
用热差扫描量热法对干燥后的高乌甲素晶体进行检测，如图2所示在 225℃处有吸收热。
实施例4：高乌甲素晶体的制备
具体步骤为：
(1)将10g高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到 40～110g正丁醇中，加热到50～60℃进行溶解，反应时间10～20分钟；
(2)然后边搅拌边加入甲苯40～90g，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至35～45℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
该实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
干燥后的高乌甲素晶体，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱和图1保持一致。
用热差扫描量热法对干燥后的高乌甲素晶体进行检测，如图2所示在225℃处有吸收热。
实施例5：高乌甲素晶体的制备
具体步骤为：
(1)将10g高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到 40～110g正丁醇中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～20分钟；
(2)然后边搅拌边加入二甲基亚砜30～100g，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
该实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
干燥后的高乌甲素晶体，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱和图1保持一致。
用热差扫描量热法对干燥后的高乌甲素晶体进行检测，如图2所示在 225℃处有吸收热。
实施例6：高乌甲素晶体的制备
具体步骤为：
(1)将10g高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到 40～50g无水甲醇中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～20分钟；
(2)然后边搅拌边加入甲苯40～90g，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体。
该实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
干燥后的高乌甲素晶体，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱和图1保持一致。
用热差扫描量热法对干燥后的高乌甲素晶体进行检测，如图2所示在 225℃处有吸收热。
实施例7：稳定性试验
尽管无定形药物在大多数场合都较晶型药物有更高的溶解度和溶出速率，但影响无定形药物临床使用的主要因素是它们的加工稳定性和贮存稳定性问题。另外，在生产过程中，某些无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形性强等一系列制剂问题。因此，晶型药物在制剂稳定性方面更具优势。
申请人对高乌甲素晶体在不同条件下的稳定性进行考察，取实施例1、
实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6制备的高乌甲素晶体各一份，放置在45℃/湿度75％条件下90天，考察其稳定性，结果见表1。
表1高乌甲素晶体的稳定性试验
Figure BDA0001737215320000081
上述实施例得到的高乌甲素晶体在通常条件下其纯度和晶型均具有良好的稳定性。
实施例8：溶解性试验
药物的溶解性直接影响药物制剂的溶出和口服生物利用度，为考察高乌甲素晶体的溶解性，发明人对其在不同条件的溶解性(水中)进行考察，并和专利号CN201510217463.8制备的α晶型高乌甲素、无定形高乌甲素进行对比实验。
表2高乌甲素晶体在水中不同温度下的溶解度(mg/100ml)
Figure BDA0001737215320000091
试验结果表明，无定形高乌甲素、α晶型高乌甲素与高乌甲素晶体在水中的溶解度均随温度的升高而升高，相同的温度下，高乌甲素晶体的水溶性优于α晶型高乌甲素，α晶型高乌甲素优于无定形高乌甲素，这为高乌甲素晶体用于制备溶出良好的药物制剂奠定了良好基础。
实施例9：HPLC纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的高乌甲素晶体的纯度可达到99％以上。
实施例10：冻干粉针的制备
1.取实施例1、2、3、4、5、6制备得到的高乌甲素晶体50～60g，赋形剂20～35g、稳定剂110～130g溶于注射用水中，搅拌使其溶解，pH 值调节剂调节溶液的pH至5.0～5.5；在上述配制的溶液中加入0.1％g/ml 活性炭，搅拌15～25分钟、过滤脱炭；精滤；
2.冷冻干燥：将步骤1得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下分装成 1000支，压盖、铝封，即得。
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻阶段：在0℃维持0.5～1h(可取0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、 1h)，将温度降至-20～-43℃(可取-20℃、-21℃、-22℃......-41℃、 -42℃、-43℃)，保温2～3h(可取2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h......2.8h、 2.9h、3.0h)；一次升华：-10～0℃(可取-10℃、-9℃、-8℃......-4℃、 -3℃、-2℃、-1℃、0℃)保持3～5小时(可取3小时、4小时、5小时)， 5℃保持2～4小时(可取2小时、3小时、4小时)，10～15℃(可取10℃、 11℃、12℃......13℃、14℃、15℃)保持1～4小时(可取1小时、2 小时、3小时、4小时)，25℃保持2～3小时(可取2小时、3小时)；二次干燥：升至30℃保持1～3小时(可取1小时、2小时、3小时)。
上述赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料，可以是甘露醇。
上述稳定剂可以是维生素E、大豆磷脂、抗坏血酸、柠檬酸之一或其任意混合。
上述pH值调节剂选自有机酸或无机酸，优选枸橼酸、盐酸、苹果酸、醋酸、乳酸、酒石酸之一或其任意混合。
上述实施例带取值范围的参数，其取值范围两端点及范围内的每个值都在申请人的保护范围内。
实施例11：加速实验
取实施例1、2、3、4、5、6所得的高乌甲素按照实施例10 的配方和方法制备冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80％ RH条件下放置12个月，在试验期间分别于1、3、5、7、9、11、12个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3所示。
表3稳定性检验表
Figure BDA0001737215320000101
Figure BDA0001737215320000111
Figure BDA0001737215320000121
制备得到的高乌甲素采用本发明的配方和方法制备得到的冻干粉针，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种高乌甲素冻干粉针，其特征在于：包括高乌甲素晶体，还包括赋形剂、稳定剂、pH值调节剂；所述高乌甲素晶体的制备方法，包括如下步骤：(1)将高乌甲素粗品进行研磨，过400-500目筛，然后加入到无水甲醇中，加热到35～45℃进行溶解，反应时间10～20分钟；
(2)然后边搅拌边加入二甲基亚砜，同时降温到10～25℃；
(3)加完后，静置继续降温至-5～4℃，养晶1～2小时，过滤，干燥，得高乌甲素晶体；所述高乌甲素晶体使用Cu-Kα辐射，2θ±0.2°角度表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的一种高乌甲素冻干粉针，其特征在于：所述的高乌甲素、无水甲醇、二甲基亚砜质量比为1：4～5：2～8。
3.根据权利要求1所述的一种高乌甲素冻干粉针，其特征在于：无水甲醇替换为异丙醇、丙酮、正丁醇。
4.根据权利要求1所述的一种高乌甲素冻干粉针，其特征在于：所述二甲基亚砜替换为二甲基甲酰胺、甲苯、苯。
5.根据权利要求1所述的高乌甲素冻干粉针，其特征在于：所述的赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
6.根据权利要求1所述的高乌甲素冻干粉针，其特征在于：所述稳定剂是维生素E、大豆磷脂、抗坏血酸、柠檬酸之一或其任意混合。
7.根据权利要求1所述的高乌甲素冻干粉针，其特征在于：pH值调节剂选自有机酸或无机酸。
8.根据权利要求5所述的高乌甲素冻干粉针，其特征在于：所述的赋形剂优选甘露醇。
9.根据权利要求7所述的高乌甲素冻干粉针，其特征在于：pH 值调节剂 优选枸橼酸、盐酸、苹果酸、醋酸、乳酸、酒石酸之一或其任意混合。
10.根据权利要求5-9任一所述的高乌甲素冻干粉针的制备方法，其特征在于：冷冻干燥过程如下：预冻阶段：在0℃维持0.5～1h，将温度降至-20～-43℃，保温2～3h；一次升华：-10～0℃保持3～5小时，5℃保持2～4小时，10～15℃保持1～4小时，25℃保持2～3小时；二次干燥：升至30℃保持1～3小时。
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