CN108939152A - 一种具有血管结构的组织工程支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种具有血管结构的组织工程支架及其制备方法，包括以下步骤：S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的糖支架；S2.将S1打印出的糖支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的糖支架；S3.在所述步骤S2的糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；S4.将固化后的水凝胶支架置于水、PBS或者细胞培养基中除去糖支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架。其内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。

Description

一种具有血管结构的组织工程支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学与组织工程材料技术领域，尤其涉及一种具有血管结构的组织工程支架及其制备方法。
背景技术
目前3D打印技术被广泛应用于生物医学和组织工程材料领域，通过快速高效的个性化制备，以期获得仿生的组织或器官应用于软骨、皮肤、血管、神经、心肌等组织的修复，但是现有的3D生物打印技术难以获得复杂的三维结构、难以形成提供组织生产所需养分的血管网络，因此只能打印很薄的一层组织，才能保证材料内部的细胞获得营养物质，以及代谢产物正常排出；而构筑较厚的3D打印组织工程支架，由于其物质交换和运输能力较差，内部难以获得充分的营养和代谢交换，则会引起坏死，并难以维持细胞的活性。为了使细胞/组织在3D打印的组织工程材料内部更好地长入和生存，需要构建一种适于组织生长的组织工程构架。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种3D打印无毒的适用于仿生功能组织/器官的具有血管结构的组织工程支架及其制备方法。
本发明采用的技术手段如下：一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
S3.在所述步骤S2的牺牲型支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于水、PBS或者细胞培养基中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架。
本发明为制备具有血管结构的组织工程支架所使用的牺牲型支架原料为单糖或多糖，作为3D打印墨水可塑性高、获得支架快速稳定，后期可快速溶解出去且无毒害成分；而作为血管结构网络的管壁为物理和化学双交联的海藻酸钙，生物相容性好、成型方便快捷、力学强度和弹性性能良好；并且本发明的制备方法成型工艺快速简单，制备过程温和，无毒性有机溶剂参与合成，并具有良好的组织相容性，可广泛应用于仿生软骨、皮肤、心肌等组织工程修复材料的研究。
本发明的另一方面提供一种由上述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法制备的具有血管结构的组织工程支架，其中所述组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的所述组织工程支架。
本发明所提供的一种3D打印的具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
附图说明
图1为本发明的经过3D打印的具有三维网络结构的支架图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明的一个实施例中提供一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
S3.在所述步骤S2的牺牲型支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于水、PBS或者细胞培养基中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架。
本发明为制备具有血管结构的组织工程支架所使用的牺牲型支架原料为单糖或多糖，作为3D打印墨水可塑性高、获得支架快速稳定，后期可快速溶解出去且无毒害成分；而作为血管结构网络的管壁为物理和化学双交联的海藻酸钙，生物相容性好、成型方便快捷、力学强度和弹性性能良好；并且本发明的制备方法成型工艺快速简单，制备过程温和，无毒性有机溶剂参与合成，并具有良好的组织相容性，可广泛应用于仿生软骨、皮肤、心肌等组织工程修复材料的研究。
本发明实施例的另一方面，提供一种由上述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法制备的具有血管结构的组织工程支架，其中所述组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的所述组织工程支架。
本发明所提供的一种3D打印的具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例一：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为3g/ml的果糖溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为120℃，接收板温度为30℃，针头的内径为0.13mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1.5mm，XY轴平台移动速度为1.5mm/s，挤出速率为0.01mm3/s，Z轴步进高度为0.5mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型果糖的支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将氯化钙以5％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的果糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的果糖支架；此外本发明中先使用钙盐在支架表面形成一层钙盐层，用于后期海藻酸钠溶液和其他高分子凝胶溶液在其支架表面的快速交联和包裹。
S3.在所述步骤S2的果糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为10mg/ml的明胶溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酸异氰基乙酯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌2天；然后将混合溶液加入到5倍体积的丙酮中沉淀后，用PBS溶解，重复该步骤3次以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，获得甲基丙烯酸明胶和甲基丙烯酸海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-20℃保存待用；
将步骤S2中的果糖的支架浸没于0.1g/ml的甲基丙烯酸海藻酸钠溶液进行一次物理交联，取出支架后再在该支架中间填充0.1g/ml的甲基丙烯酸明胶和0.1g/ml的Irgacure2959，置于光固化设备中照射10min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于PBS中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量PBS中过夜除去果糖的支架，得到具有仿生血管网络的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例二：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为2g/ml的葡萄糖溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为150℃，接收板温度为30℃，针头的内径为0.6mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1.5mm，XY轴平台移动速度为1.5mm/s，挤出速率为0.01mm3/s，Z轴步进高度为0.5mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型葡萄糖支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将硝酸钙以5％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的葡萄糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的葡萄糖支架；
S3.在所述步骤S2的葡萄糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为10mg/ml的透明质酸溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酸异氰基乙酯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌2天；然后将混合溶液加入透析袋中，置于超纯水的外环境中，每隔6小时换超纯水一次，以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，透析2天，获得甲基丙烯酸透明质酸和甲基丙烯酸海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-20℃保存待用；
将成纤维细胞用DMEM制备成105个/ml的悬液，并混合0.1g/ml的甲基丙烯酸海藻酸钠、0.1g/ml的甲基丙烯酸明胶和0.1g/ml的Irgacure2959，再将步骤S2中的葡萄糖支架浸没于该混合溶液中，置于光固化设备照射10min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于细胞培养基中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量DMEM培养液中，在细胞培养箱中过夜除去糖支架，得到具有活细胞的3D打印具血管结构的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例三：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为1g/ml的阿拉伯糖溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为150℃，接收板温度为40℃，针头的内径为0.4mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1mm，XY轴平台移动速度为1mm/s，挤出速率为0.1mm3/s，Z轴步进高度为0.6mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型阿拉伯糖支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将氯化钙以2％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的阿拉伯糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的阿拉伯糖支架；
S3.在所述步骤S2的阿拉伯糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为10mg/ml的壳聚糖溶液、硫酸角质素溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酰氯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌2天；然后将混合溶液加入到5倍体积的丙酮中沉淀后，用PBS溶解，重复该步骤3次以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，获得甲基丙烯酰氯透明质酸和甲基丙烯酸海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-20℃保存待用；
将成纤维细胞用DMEM制备成105个/ml的悬液，并混合0.1g/ml的甲基丙烯酰氯海藻酸钠、0.1g/ml的甲基丙烯酰氯壳聚糖、0.1g/ml的甲基丙烯酰氯硫酸角质素和0.1g/ml的Irgacure651，再将步骤S2中的阿拉伯糖支架浸没于该混合溶液中，置于光固化设备照射12min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于PBS中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量PBS中过夜除去果糖的支架，得到具有仿生血管网络的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例四：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为2g/ml的麦芽糖溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为140℃，接收板温度为35℃，针头的内径为0.2mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为2mm，XY轴平台移动速度为3mm/s，挤出速率为0.05mm3/s，Z轴步进高度为0.3mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型麦芽糖支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将硝酸钙以7％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的麦芽糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的麦芽糖支架；
S3.在所述步骤S2的果糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为13mg/ml的胶原蛋白溶液、丝素蛋白溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酸缩水甘油酯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌3天；然后将混合溶液加入透析袋中，置于超纯水的外环境中，每隔5小时换超纯水一次，以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，透析3天，获得甲基丙烯酸缩水甘油酯胶原蛋白溶液、甲基丙烯酸缩水甘油酯丝素蛋白和甲基丙烯酸缩水甘油酯海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-30℃保存待用；
将步骤S2中的麦芽糖支架浸没于0.1g/ml的甲基丙烯酸缩水甘油酯海藻酸钠溶液进行一次物理交联，取出支架后再在该支架中间填充0.1g/ml的甲基丙烯酸缩水甘油酯胶原蛋白溶液、甲基丙烯酸缩水甘油酯丝素蛋白和0.1g/ml的Irgacure784，置于光固化设备中照射15min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于PBS中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量PBS中过夜除去果糖的支架，得到具有仿生血管网络的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例五：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为2g/ml的乳糖溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为120℃，接收板温度为30℃，针头的内径为0.5mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1.5mm，XY轴平台移动速度为2mm/s，挤出速率为0.08mm3/s，Z轴步进高度为0.2mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型乳糖支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将碳酸氢钙以3％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的乳糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的乳糖的支架；
S3.在所述步骤S2的乳糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为15mg/ml的纤连蛋白溶液溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酰氯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌2天；然后将混合溶液加入到5倍体积的丙酮中沉淀后，用PBS溶解，重复该步骤4次以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，获得甲基丙烯酰氯纤连蛋白和甲基丙烯酰氯海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-30℃保存待用；
将步骤S2中的乳糖的支架浸没于0.1g/ml的甲基丙烯酰氯海藻酸钠溶液进行一次物理交联，取出支架后再在该支架中间填充0.1g/ml的甲基丙烯酰氯纤连蛋白和0.1g/ml的Irgacure1173，置于光固化设备中照射13min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于细胞培养基中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量DMEM培养液中，在细胞培养箱中过夜除去糖支架，得到具有活细胞的3D打印具血管结构的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例六：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为2g/ml的葡萄糖和果糖的混合溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为120℃，接收板温度为30℃，针头的内径为0.5mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1.5mm，XY轴平台移动速度为2mm/s，挤出速率为0.08mm3/s，Z轴步进高度为0.2mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型葡萄糖和果糖支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将硫酸氢钙以10％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的葡萄糖和果糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的葡萄糖和果糖支架；
S3.在所述步骤S2的葡萄糖和果糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为10mg/ml的纤维素溶液、糖胺聚糖溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酸缩水甘油酯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌2天；然后将混合溶液加入透析袋中，置于超纯水的外环境中，每隔5小时换超纯水一次，以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，透析3天，获得甲基丙烯酸缩水甘油酯纤维素、甲基丙烯酸缩水甘油酯糖胺聚糖和甲基丙烯酸缩水甘油酯海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-20℃保存待用；
将成纤维细胞用DMEM制备成105个/ml的悬液，并混合0.1g/ml的甲基丙烯酸缩水甘油酯海藻酸钠、0.1g/ml的甲基丙烯酸缩水甘油酯纤维素、0.1g/ml的甲基丙烯酸缩水甘油酯糖胺聚糖和0.1g/ml的Irgacure819，再将步骤S2中的葡萄糖和果糖支架浸没于该混合溶液中，置于光固化设备照射10min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于细胞培养基中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量DMEM培养液中，在细胞培养箱中过夜除去糖支架，得到具有活细胞的3D打印具血管结构的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
实施例七：
一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的支架：
具体包括：通过MIMICS软件构建三维立体网络模型，将浓度为2g/ml的乳糖和麦芽糖的混合溶液灌注于3D打印机料筒内，设定针筒温度为120℃，接收板温度为40℃，针头的内径为0.4mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1.5mm，XY轴平台移动速度为1mm/s，挤出速率为0.03mm3/s，Z轴步进高度为0.5mm，获得大小为20mm×20mm，间隙为1.5mm的三维网络结构的牺牲型乳糖和麦芽糖支架；
S2.将S1打印出的支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的支架；
具体包括：将硝酸钙以1％的浓度溶于无水乙醇中，并将S1中制得的乳糖和麦芽糖支架置于该混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的乳糖和麦芽糖支架；
S3.在所述步骤S2的乳糖和麦芽糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
具体包括：分别将浓度为10mg/ml的硫酸软骨素溶液、纤维素溶液和海藻酸钠溶液，加入溶有30ml三乙胺和30ml甲基丙烯酰氯的丙酮溶液150ml，在37℃环境中磁力搅拌2天；然后将混合溶液加入到5倍体积的丙酮中沉淀后，用PBS溶解，重复该步骤3次以充分除去残余有机溶剂和杂质离子，获得甲基丙烯酰氯硫酸软骨素、甲基丙烯酰氯纤维素和甲基丙烯酰氯海藻酸钠，将纯化的产物冻干，于冰箱-30℃保存待用；
将步骤S2中的乳糖和麦芽糖的支架浸没于0.1g/ml的甲基丙烯酸海藻酸钠溶液进行一次物理交联，取出支架后再在该支架中间填充0.1g/ml的甲基丙烯酰氯硫酸软骨素、甲基丙烯酰氯纤维素和0.1g/ml的二苯基乙二酮，置于光固化设备中照射16min，紫外光波长为365nm，经过光固后形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于细胞培养基中除去牺牲型支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架；
将固化后的水凝胶支架置于大量DMEM培养液中，在细胞培养箱中过夜除去糖支架，得到具有活细胞的3D打印具血管结构的组织工程支架。
本发明的具有血管结构的组织工程支架通过一种新颖且快速的的制备方法，使牺牲型糖支架表面快速包裹形成一层海藻酸钙水凝胶和其他高分子凝胶溶液的结构，一方面用于屏蔽并阻止后期加入的光固化高分子溶液对牺牲型糖支架结构的快速溶解而导致结构坍塌，因为由于牺牲型糖支架成分极易溶于水而难于在水凝胶基底内保持并提供该支架结构；另一方面使水凝胶内类血管结构通过海藻酸钙、其他高分子凝胶溶液和光固化高分子的双交联达到更好的机械强度和形貌。
由上述方法制备出的具有血管结构的组织工程支架，其中的组织工程支架通过3D打印牺牲型的支架后，在支架之间填充光固化高分子，除去支架后形成具有内部中空的3D网络结构的组织工程支架。该具血管结构的组织工程支架，内部血管结构等具有整体连通性，精度高，机械强度和力学性能优良，可在仿生血管结构和组织工程支架成型的同时直接加载活细胞，并长期保持细胞活力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.构建三维立体网络模型，通过3D打印出三维网络结构的糖支架；
S2.将S1打印出的糖支架浸入钙盐的乙醇混合溶液中，待乙醇挥发后获得表面载有钙盐的糖支架；
S3.在所述步骤S2的糖支架中填充经过改性的光固化高分子，经过光固化形成固化的水凝胶支架；
S4.将固化后的水凝胶支架置于水、PBS或者细胞培养基中除去糖支架，得到所述具有仿生血管网络的组织工程支架。
2.根据权利要求1所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述糖支架采用浓度为1-3g/ml的糖溶液，通过3D打印获得，其中3D打印步骤中针筒温度为120-150℃，接收板温度为30-40℃，针头的内径为0.13-0.6mm，针头与支架接收装置的距离为0.5mm，XY轴线间距为1-2mm，XY轴平台移动速度为1-4mm/s，挤出速率为0.01-0.1mm3/s，Z轴步进高度为0.3-0.6mm，所述糖溶液为乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、阿拉伯糖中的一种或几种加水溶解获得的溶液。
3.根据权利要求1所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述的钙盐为氯化钙、硝酸钙、碳酸氢钙、硫酸氢钙中的一种，混合溶液的浓度为1-10％。
4.根据权利要求1所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，还包括光固化高分子的改性步骤，其包括将高分子凝胶溶液和过量的光交联剂溶于三乙胺和丙酮的混合溶液中，室温中反应2～3天后提纯除去有机溶剂和杂质离子并冷冻干燥于-20～-30℃的环境中。
5.根据权利要求4所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述高分子凝胶溶液包括海藻酸钠溶液，所述高分子凝胶溶液还包括胶原蛋白、丝素蛋白、纤连蛋白、明胶、壳聚糖、透明质酸、硫酸角质素、硫酸软骨素、纤维素和糖胺聚糖中的一种或几种配置成的溶液；所述光交联剂包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸异氰基乙酯和甲基丙烯酸N-羟琥珀酸亚胺酯中的一种。
6.根据权利要求4所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述提纯除去有机溶剂和杂质离子的过程包括将经过反应的混合溶液加入到5倍体积的丙酮中沉淀后，用PBS溶解，重复该步骤3～4次充分除去残余有机溶剂和杂质离子。
7.根据权利要求4所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述提纯除去有机溶剂和杂质离子的过程包括将经过反应的混合溶液加入透析袋中，置于超纯水的外环境中，每隔5～6小时换超纯水一次，透析2～3天。
8.根据权利要求1所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，还包括先将支架浸没于甲基丙烯酸海藻酸钠溶液进行一次物理交联，取出后再在该支架中间填充改性的光固化高分子和光引发剂，置于光固化设备中用紫外光照射形成固化的水凝胶支架。
9.根据权利要求1所述的具有血管结构的组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，还包括先将成纤维细胞用DMEM制备成105个/ml的悬液，并与所述改性的光固化高分子和光引发剂混合形成混合溶液，再将支架浸没于该混合溶液中，置于光固化设备中用紫外光照射形成固化的水凝胶支架。
10.一种具有血管结构的组织工程支架，其特征在于，所述具有血管结构的组织工程支架由如权利要求1～9中任一项所述的具有血管结构的组织工程支架制备方法制备而成。
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