CN102695751A - 涂布有磷酸钙的多孔材料及其制备方法 - Google Patents

涂布有磷酸钙的多孔材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用磷酸钙层涂布诸如医疗植入物的多孔材料的方法，其中将材料浸入钙，磷酸根和碳酸根离子的水溶液中，并且所述溶液的pH值逐渐增加。在涂层过程中搅拌溶液从而在多孔材料内部表面形成磷酸钙涂层。

Description

涂布有磷酸钙的多孔材料及其制备方法
相关申请的交叉引用
此申请要求2010年9月28日提交的题为“在多孔材料内部涂布磷灰石的方法”的美国专利申请第12/585,899号的优先权，通过引用将其全部内容并入本文。
发明领域
本发明涉及到医疗植入物的涂层方法以改进生物相容性和骨结合。更具体地，本发明涉及到用磷酸钙层内部涂布多孔医疗植入物的方法。
发明背景
众所周知，磷酸钙涂层是通过允许天然骨长入植入性医疗器械或长到其周围以改善植入性医疗器械生物相容性的方法。该涂层支持在器械和天然骨之间形成化学键，从而极大地提高植入器械如骨假体和牙种植体的骨传导性。此外，已经报道这些涂层消除高分子植入物或聚合物覆盖的植入物(例如PLGA)引起的早期炎症反应。在形成涂层的过程中加入生物活性物质，可以进一步增强这种好处。
早期的涂层方法因许多缺点而限制了临床有效性和使用。例如电泳方法，尽管提供了低温的过程，但是遭受低粘结强度的困难，通常需要额外的后处理烧结步骤。虽然等离子喷涂方法提供高粘结强度的涂层，过程所需的高温导致涂层分解，并限制适用的基底数量(例如等离子喷涂不兼容大多数聚合物基底)。此外，诸如等离子喷涂方法的可见范围内的方法遭受很难渗透多孔材料的困难。
最近，仿生方法试图克服这些缺点，该类方法提供了涉及水环境的低温过程，所述水环境被设计为模拟或近似于自然生物条件。初期仿生方法采用低浓度模拟体液(SBF)，其通常制备为具有模拟身体中钙，磷酸盐离子的天然浓度的非常低的钙，磷酸盐离子的浓度(如通常约为2.5mM和1.0mM，分别为1X[1])。在这种低浓度的SBF方法中，通常使用缓冲剂，如TRIS[2]或HEPES[3]将涂层溶液的pH值调整到约7.4。
很遗憾，这种方法往往需要超过3-4星期的孵育期并频繁更换涂层溶液以在基质上形成适合的磷酸钙层。为减少方法中的涂层时间，许多方法试图增加把水环境的离子浓度增加到SBF的离子浓度的数倍的水平。
Barrere等人[6-8]通过提供使用5倍SBF溶液(初始pH值接近5.8)的方法实现了这一目标，所述方法仅需数小时在基底上形成了涂层。该方法还提供了不需要诸如TRIS或HEPES的任何缓冲剂的好处。该方法中使用两种涂层溶液，通过在反应反应室中鼓泡二氧化碳气体使得pH值升高从而实现磷酸钙成核。使用这样该方法，在浸泡6小时后涂层厚度达到几十毫米的范围。
一个类似的方法是日本的专利申请号：08040711，其教导了形成磷酸钙涂层的方法，其中将二氧化碳气体通过SBF溶液以溶解磷酸钙并帮助涂层的形成。在这个已知过程中，氢氧化钠存在于钙化液中，其显著提高pH值。因此，需要高压的二氧化碳，以获得足够低的pH值，溶解足量的磷酸钙。
美国专利6207218号(Layrolle，2001年)，6733503(Layrolle，2004年)，6994883(Layrolle，2006年)也描述了仿生的方法，其中植入物浸入含有镁，钙，磷酸根离子的水溶液中，然后将弱酸气体通过该溶液。此后所述溶液被脱气以提高pH值，涂层即被允许沉积到植入物上(一些生长因子也可通过此过程纳入到涂层)。
这样的改进显然比以前的1X，1.5X和2.X SBF的仿生涂层方法改善，其提供了需要更少的涂层时间和更少的涂层溶液的方法，但仍有需要额外的气体供应源的缺陷。此外，涂层溶液最初的较低pH值(如5.2)，可能引起拟加入涂层的生长因子变性。
美国专利6569489号(李，2003)公开了一种改进的方法，其中形成磷酸钙涂层而不需要鼓泡二氧化碳气体通过水性涂层溶液。此方法改为依赖于在高浓度SBF涂层液体中加入碳酸氢根离子，与液面之上的气体相互作用以提高溶液的pH值从而在基底上形成磷酸钙层。然而，其教导的方法需要控制液体之上的气体中二氧化碳的分压，这增加了方法的复杂性。类似的方法随后被公开于在美国专利申请号US2003/0113438(刘，2007年)和Tas等的出版物中[9]。
虽然上述方法提供了为医疗器械形成磷酸钙涂层快速，低温fangfa，它们是优化用于为具有固体基底的医疗器械涂层的静态方法，而不是为表现出多孔内部结构的植入体涂层。此外，根据选定的离子浓度和涂层速率，涂层可能不能均匀分布在基底表面。
这类现有方法不能在多孔结构内部涂层的缺点在李(美国专利第6659489号)中特别明显，其表明公开的方法只适合浅的多孔结构。例如，李透露该方法是适合多孔倒凹和槽表面涂层使用。然而，多孔的倒凹结构和槽表面孔隙均为局部孔隙，多孔性没有深入扩展到植入物或设备中。此外，李还透露该方法可应用于多孔串珠基底。然而，多孔串珠基底是通过在固体表面上烧结粉末，从而在固体材料上产生浅的，局部的多孔外壳而获得的。
因此，上面介绍的方法，特别是李公开的方法，只是仅适用于浅而多孔或槽状部件，而不能用于深层孔隙或延伸到结构的整个体积的孔隙的静态方法。因此，需要改进的多孔材料涂层方法，使得可以在多孔材料中有效地和均匀地涂层。
发明概要
本发明提供了在诸如医疗植入物的多孔材料的内表面用磷酸钙层涂层的简单方法。将多孔材料浸入或接触含有钙离子，磷酸根离子，碳酸根离子的水溶液。在此期间搅拌溶液，允许溶液的pH值逐渐上升，从而使得在多孔材料内部形成磷酸钙层。
在第一方面，本发明提供了在多孔材料的内表面形成磷酸钙涂层的方法，该方法包括以下步骤：提供包括钙离子，磷酸根离子和碳酸根离子的水溶液，其中水溶液温度低于约100°C，初始pH值为约6.0至7.5；将多孔材料与溶液接触；搅拌溶液从而在多孔材料内部表面形成磷酸钙涂层。优选以每分钟约50-1000转的速度搅拌所述溶液，更优选每分钟约200-400转。磷酸钙涂层优选是羟磷灰石。
提供搅拌溶液的步骤用于通过增加二氧化碳气体从溶液向溶液之上的气体释放的速率而增加溶液pH值的变化率，优选通过控制搅拌溶液的步骤而选择溶液的pH值变化率。
碳酸根离子可通过添加碳酸氢钠到溶液中而提供，并且碳酸根离子优选地以约1-50mM的浓度范围存在。优选地，钙离子以约1-50mM的浓度存在，磷酸根离子以约1至25mM的浓度范围存在。溶液温度优选控制在约20°C至50°C范围内。
在水溶液中可能包括其它离子，选自钠，镁，氯，钾，硫酸盐，硅酸盐及其混合物。优选地，钠离子以约100至1000mM的浓度范围存在，氯离子以约100至1000mM的浓度范围存在，钾离子以约1至10mM的浓度范围存在，镁离子以约0.1至10mM的浓度范围存在。
磷酸钙涂层的厚度可以通过控制以下的参数进行选择：温度，搅拌速度，离子种类浓度，及其任何组合。搅拌溶液的步骤优选进行到获得约0.5至50微米的磷酸钙涂层厚度。
水溶液中可进一步包括生物活性物质并且该生物活性物质被纳入到磷酸钙涂层中。
多孔材料优选包括大孔的连接的网络，大孔的平均直径优选超过大约200微米。
多孔材料优选包括由大孔聚合物支架和磷酸钙颗粒形成的复合材料。大孔聚合物支架可以包括基本上非膜式的孔壁，所述孔壁由限定大孔的微孔聚合物支柱构成，所述大孔通过大孔通道相互连接，所述微孔聚合物支柱含有分散在其中的磷酸钙颗粒和用于使所述磷酸钙颗粒与构成所述大孔聚合物支架的聚合物结合的结合剂，微孔通道延伸贯穿微孔聚合物支柱使得给定的微孔聚合物支柱的任一侧的大孔经由给定的微孔聚合物支柱连通。大孔聚合物支架优选包括平均直径为约0.5至约3.5毫米的大孔，大孔聚合物支架具有至少50％的孔隙率。
多孔材料可能包括具有涂布在固体基底上的多孔表面层的材料。具有多孔表面层的材料可能是串珠基底或多孔倒凹。
优选地在包含具有选择的尺寸的开口的容器中提供溶液，以获得所需的pH值变化率。溶液与溶液上方的空气的界面的表面积与开口面积之比优选为约2000-5000。
在多孔材料接触溶液之前，一定浓度的盐酸可以被加入溶液中。盐酸溶液的浓度优选在约1-25mM范围内。
如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述多孔材料包含内部连接的多孔网络，所属网络基本上贯穿所述材料。
多孔材料可能包括多种多孔颗粒。多孔颗粒可以通过研磨单一的多孔结构而获得。用于可塑型材料的多孔颗粒的平均粒径优选为约250微米和20毫米之间。或者，用于可注射材料的多孔颗粒的平均粒径为约45微米和250微米之间。
该方法可以进一步包括将涂布有磷酸钙的多孔颗粒从溶液中分离并将所述涂布有碳酸钙的多孔颗粒与载体混合。载体优选选自：海藻酸钠，明胶，羧甲基纤维素，卵磷脂，甘油，透明质酸钠，和pluronicF127。
可塑型多孔材料可通过向涂布有磷酸钙的多孔颗粒和载体加入液体形成。优选地以约10-20％的重量百分比提供载体。液体可以选自无菌水，生理盐水，血液和骨髓液。对于每1.0克颗粒提供约1.5-3.0毫升的液体。
多孔材料也可形成薄片，该方法进一步包括以下步骤：通过浇铸聚合物溶液形成聚合物膜；和将薄片粘附在聚合物薄膜表面。将薄片粘附在薄膜表面的步骤优选包括在薄膜完全固化之前使薄膜和薄片接触的步骤。聚合物优选包括聚(乳酸-共-乙醇酸)和/或聚乳酸。溶剂可以选自丙酮，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯和四氢呋喃。多孔材料和聚合物薄膜优选包括常见聚合物。
另一方面，提供了包括内部连接的多孔网络的材料，所述多孔网络基本上贯通材料，其中形成多孔网络的孔涂布有磷酸钙层。磷酸钙层的厚度优选在大约0.5至50微米的范围内。该层可能进一步包括生物活性物质。磷酸钙层优选是羟磷灰石。
多孔网络优选包括大孔的连接的网络，大孔的平均直径优选超过大约200微米。内部相连的多孔网络可以包括由大孔聚合物支架和磷酸钙颗粒形成的复合材料。大孔聚合物支架可以包括基本上非膜式的孔壁，所述孔壁由限定大孔的微孔聚合物支柱构成，所述大孔通过大孔通道相互连接，所述微孔聚合物支柱含有分散在其中的磷酸钙颗粒和用于使所述磷酸钙颗粒与构成所述大孔聚合物支架的聚合物结合的结合剂，微孔通道延伸贯穿微孔聚合物支柱使得给定的微孔聚合物支柱的任一侧的大孔经由给定的微孔聚合物支柱连通。大孔聚合物支架优选包括平均直径为约0.5至约3.5毫米的大孔，聚合物支架具有至少50％的孔隙率。
在另一个方面，提供了还包括聚合物薄膜的根据以上所述材料的复合多孔膜，其中所述材料形成薄片并粘附在聚合物薄膜表面。聚合物优选是聚(乳酸-共-乙醇酸)和/或聚乳酸，以及材料和聚合物薄膜优选包括常见聚合物。
在另一个方面，提供了形成可塑型多孔材料的混合物，此混合物包括：多种多孔粒子，以及载体，每种多孔粒子包括由如上所述的涂布有磷酸钙的多孔材料，其中向混合物中添加液体而形成可塑型多孔材料。
用于制作可塑型材料的多孔颗粒的平均粒径优选为约250微米和20毫米之间。另外，制作可注射材料的多孔颗粒的平均粒径为约45微米和250微米之间。载体可以选自海藻酸钠，明胶，羧甲基纤维素，卵磷脂，甘油，透明质酸钠，和Pluronic F127。载体的重量百分比优选为约10-20％。混合物优选包括用于形成可塑型多孔材料的上述液体。液体可以从水，无菌水，生理盐水，血液和骨髓穿刺液中选择。
液体体积与多孔颗粒和载体重量的比例优选为约1.5-3.0毫升每1.0克。
在另一个方面，提供了在多孔材料的内表面上形成磷酸钙涂层的方法，该多孔材料包括由大孔聚合物支架和磷酸钙颗粒组成的复合材料，该方法包括以下步骤：提供含有钙离子，磷酸根离子，碳酸根离子的水溶液，其中水溶液具有大约20°C-50°C的温度范围，以及约6.0-7.5的初始pH值范围；将多孔材料与涂层溶液接触；以每分钟约200-400转的速度搅拌溶液从而在多孔材料内表面形成磷酸钙涂层。溶液优选包括浓度为约200-800mM的氯化钠，浓度为约7-14mM的二水氯化钙，浓度为约5-15mM的盐酸，浓度为约3-6mM的磷酸氢二钠，以及浓度为约4-20mM的碳酸氢钠。
在另一个方面，提供了包括内部相连的多孔网络的材料，其中形成多孔网络的孔由上述方法涂布有磷酸钙层。
要进一步了解本发明的功能和优势，可以参考以下的详细说明和附图。
附图的简要说明
图1显示来自钙化液的沉淀物的X射线衍射谱。
图2(a)-(c)显示在增加的放大倍率的涂层PLGA/CAP复合物支架剖面的扫描电子显微镜图像。
图3显示在增加的放大倍率的涂层PEEK聚合物表面的扫描电子显微镜图像。
图4显示植入大鼠股骨2周的涂层支架的组织学照片。样品由蜡包埋和HE染色。图4(a)显示了一个视场宽861微米的扫描场，而图4(b)显示了宽345微米的放大视场，S代表支架，C代表涂层和B代表新生骨。
图5是一张在外科手套上的可塑型多孔材料的照片。
图6是显示用手术注射器挤出的可注射多孔材料。
图7显示膜表面的照片和SEM图像，(a)和(C)显示PLGA+CaP的多孔侧，(b)及(D)为PLGA+CaP的平滑侧。对于图像(a)-(C)，线之间的空间是1毫米。图像(C)-(D)为扫描电镜图像。
图8提供显示了诱发牙周病的图像，其中(a)显示手术创造的牙周缺损，(b)显示放置在第一次手术的缺损部位的印模材料(箭头)，以及(c)显示第一次手术后20天的图像，可见在牙周袋(箭头)的印模材料。
图9为GTR的手术图像(膜固定后)，显示PLGA+CaP(箭头)膜。
图10显示了A组牙龈萎缩的进展(a)11天，(b)30天，(c)120天。
图11显示了B组的X光片，包括：(a)术前对照组照片，(b)GTR术后即刻，(c)术后30天以及(d)术后120天，。
图12提供了(a)OFD和(b)PLGA+CaP在120天的微型CT图像。
图13显示了60天时微型CT图像：(a)和(b)PLGA+CaP组，以及(C)和(d)OFD组。箭头指示颊侧骨的程度。
本发明的详细说明
一般来说，此处描述的体系涉及在多孔材料涂布磷酸钙层的方法。根据需要，本文公开了本发明的实施方案。然而公开的实施方案只是示例性的，应该理解为该发明可以许多不同的和其它形式体现。图片并非完全成比例并且某些特征可以被放大或缩小，以显示具体元件的详细信息，而相关元件可以被去掉以防止遮挡新的方面。因此，所公开的特定结构和功能细节，不得被解释为限制，而只是作为权利要求的依据，以及作为代表性的依据，以教导本领域人士不同地使用本发明。以教导和无限制为目的，列举的实施方案涉及用磷酸钙层内部涂布多孔材料的方法。
此处使用的术语，“包括”和“包括的”被解释为包容性和开放式的，而不是排斥。具体来说，当在包括权利要求书的说明书中使用时，术语“包括”和“包括的”以及变化意味着包括指定的特征，步骤或组件。这些术语不能解释为排除其它特征，步骤或组件的存在。
这里所用的术语“大约”和“大概”，当与颗粒尺寸范围，以及混合物的组成或其它物理性质或特性使用时，是为了覆盖在上限和下限之间可能存在的尺寸范围的细微变化，所以不排除平均下来大部分尺寸满足的，但在统计上的尺寸可能存在本区域以外实施方案。这是不打算排除如本发明的这些实例。
此处使用的术语，并列连词“和/或”的意思是在相邻的单词，短语，或术语的逻辑分离和逻辑连接。具体来说，短语“X和/或Y”是指“X和Y一个或同时”，其中X和Y是任何单词，短语或从句。
此处使用的术语，“大孔”是指与平均孔径大于直径约10微米的多孔材料，以及术语“微孔”是指与平均孔径小于约10微米的多孔材料。
这里所用的术语“磷酸钙”一般是指一组磷酸盐矿物质，其中包括无定形或结晶的羟磷灰石(HA)，β-磷酸三钙(TCP)，磷酸四钙(TTCP)，无水磷酸氢钙(DCPA)或二水磷酸氢钙(DCPD)，磷酸八钙(OCP)。
此处使用的术语“多孔”是指一个材料具有足够大和足够地互相连通以允许流体通过的孔或空洞。
此处使用的术语“搅动”可能是指任何液体搅拌手段。示例性的搅拌方法包括搅拌，震动，轨道混合，磁混合，涡旋和热对流。
在本发明的优选实施方案中，提供了在多孔材料内部表面形成磷酸钙涂层的方法。多孔材料优选包括大孔结构。本发明人已经发现，在形成磷酸钙层的过程中，通过搅拌钙化液，可以在具有相互连接的多孔网络的材料的深度内表面有效和均匀地涂布有磷灰石层。不同于只在减薄的多孔表面形成肤浅地涂布有磷酸钙层的现有方法，本发明的实施方案提供了在多孔材料的内部互联的网络涂布磷酸钙层的方法。此外，复杂形状的植入物(如多孔或串珠表面)可以均匀覆盖磷酸钙层。正如将在下面的例子中讨论，这种涂层的设施的生物相容性和骨传导性性已被动物模型的植入所证明。
不同于现有方法，本发明实施方案包括新颖的和创造性的步骤，在形成磷酸钙层的过程中搅动钙化液，以提供为多孔材料内部涂层的快速方法。搅动促进液体向多孔结构中的流动，从而补充孔内的局部离子浓度。没有这个补充，离子浓度的局部减少会导致磷酸钙向多孔材料内部沉积的速率降低。本发明人发现，以每分钟约50-1000转，更优选每分钟200-400转的搅拌速度搅动，优选是搅拌或混合，使得可以对深入延伸到多孔材料体积的内部或贯穿多孔材料体积的孔涂层。
现有方法解决该问题的尝试包括频繁换液和补充新鲜钙化液，但有几个缺点。该方法中，更换钙化液的主要缺点是这种方法无法获得令人满意的内部涂层。此外，由于这个过程通常必须频繁地进行，因而使得这一过程很复杂，并且因消耗很多钙化液而变得昂贵。
因此，本发明的实施方案提供了使用钙化液以形成磷灰石层的为非常复杂的多孔结构涂层的途径，而非其它固体表面上仅仅浅表的多孔涂层，并且适应宽范围的低温、仿生型过程。此处公开的方法特别适合于医疗植入物的涂层，比如含有延伸贯穿其体积的大孔网络的多孔支架。
在优选的实施方案中，通过与含有钙，磷酸根，碳酸根离子的水性钙化液接触，通过在成核期间搅动溶液，沉淀，在多孔材料内部形成磷酸钙层而对多孔材料内部涂层。
钙化液由一定浓度的钙和磷酸根离子组成。钙离子的浓度优选在约1-50mM的范围，更优选约7-14mM。钙离子优选通过在水溶液中溶解一定量的二水氯化钙或氯化钙提供。磷酸根离子的浓度优选在约1-25mM的范围，更优选在约3-6mM的范围。磷酸根离子优选通过在水溶液中溶解一定量的的磷酸氢二钠或二水磷酸氢二钠提供。
虽然本发明实施例的方法可广泛用于涉及使用钙化液而形成磷酸钙涂层的方法，但它特别适合于其中的钙化液的pH值缓慢升高至开始成核和沉积的水平的方法。在一个实施方案中，pH值的上升借助于在钙化液中鼓泡二氧化碳气体而实现。在优选的实施方案中，通过提供一定浓度的碳酸氢根离子，导致二氧化碳气体从溶液中释放从而提高pH值。溶液的最初pH值优选范围在6.0至7.5中，更优选为6.2-6.8。
因此，在优选的实施方案中，溶液中的二氧化碳由碳酸氢根离子反应而产生。在溶液搅动过程中，二氧化碳被逐渐释放出来，从而引起钙化液的pH值上升。在搅动溶液的过程中，溶液pH值升高同时溶液的饱和度增加，一直到磷酸钙在多孔材料的内表面(如植入式医疗设备)形成晶核。晶核层随即沉积并在多孔材料的内表面生长，形成生物相容的和骨传导性的层。
优选是进一步利用搅拌溶液以控制二氧化碳释放到溶液上方空气中的速率，从而控制溶液的pH值的上升率。
因此，溶液优选包括浓度范围约1-50mM，更优选4-20mM的碳酸根或碳酸氢根离子。如上所述，碳酸根离子的浓度，优选通过添加一定量的碳酸氢钠到溶液中提供，从而由于形成和释放二氧化碳而导致溶液的pH值上升。
溶液优选还包括在添加一定浓度的碳酸盐之前加入一定浓度的盐酸。优选的盐酸浓度范围大约是1-25mM，更优选的范围是5-15mM。优选地包含盐酸以获得上述公开的范围内的初始pH值。
钙化液可以进一步包括其它离子，如钠，氯，钾，硫酸盐，硅酸盐及其混合物。在优选的实施方案中，钙化液包括约100-1000mM的钠和/或氯离子浓度，更优选在范围约200-800mM。钾离子可在约1-10mM的浓度范围提供。
钙化液优选保持在温度低于约100°C，更优选约20°C至50°C。
通过控制多个参数中的一个或多个可以调整磷灰石涂层的沉积速率和/或厚度。这些参数包括钙化液的温度和钙化液的离子浓度，特别是钙，磷酸盐和碳酸盐离子浓度。在一个优选的实施方案中，接触的时间和/或浸泡率被选择以获得厚度为0.5-50微米的涂层。
涂布率还依赖于溶液的pH值变化率，这可以通过控制搅拌速度或控制在液体之上的空气中二氧化碳的分压来实现。具体来说，搅拌速度可以用来增加二氧化碳气体从溶液中的释放率，从而增加溶液中的pH值变化率。优选地，通过将搅拌转速控制在每分钟100-800转而控制pH值的变化率以及相应的沉积速率。
虽然现有方法要求精确控制溶液上方空气中二氧化碳的浓度，本发明人发现，通过在容器上开口允许二氧化碳气体缓慢释放可以获得优选的沉积速率。开口优选是毫米大小。更优地，溶液和溶液上方空气的界面的表面积与开口面积的比例为约2000-5000。
根据本文公开的实施方案所形成的涂层，可以包括生物活性剂，如生长因子，肽，骨形态发生蛋白，抗生素，及其组合和类似的成分。在优选的实施方案中，以上所公开的活性剂以溶液的形式提供并共同沉淀，从而并入到多孔结构中的磷灰石层内。
这种在多孔结构内并入生物活性剂可能会产生比现有涂层方法更长时间的可控释放，在现有涂层方法中活性试剂主要定位在医疗设备的外表面附近。此外，由于本发明的实施方案不需要定期更换或补充钙化液，生物活性剂可以得到有效地保存，并且在该过程中的损失降到最低。
本发明的实施方案可以适用于各种由金属，陶瓷，高分子材料，硅，玻璃等多种适合作为医疗植入物的多种多孔材料。例如，合适的材料包括，但不限于，钛，不锈钢，镍，钴，铌，钼，铝，锆，钽，铬及其合金和组合。示例性的陶瓷材料包括氧化铝，氧化钛，氧化锆，玻璃，以及诸如羟基磷酸钙和磷酸三钙的磷酸盐。示例性的可生物降解聚合物材料包括天然存在的聚合物，如纤维素，淀粉，壳聚糖，明胶，酪蛋白，丝绸，羊毛，聚羟基脂肪酸酯，木质素，天然橡胶以及合成聚合物包括聚酯，如聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)，聚(e-己内酯)(PCL)，聚(3-羟基丁酸)基丁酸酯(PHB)及其共聚物，聚乙烯醇，聚酰胺酯，聚酸酐，聚酯，聚亚烷基酯，聚氨酯，以及其它生物相容性的高分子材料等。示例性的非降解聚合物材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚醚酮(PEEK)，聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚碳酸酯。
根据上述实施例及以下的描述，拟涂布磷酸钙的多孔材料可以拥有任何三维形状，包括但不限于不规则颗粒，圆柱，立方体，块状及薄圆片。
在优选的实施方案中，多孔结构为聚合物支架，如在美国专利号6472210(其全文并入本文中)所公开的由诸如PLGA的聚合物制得的聚合物支架。在更优选的实施方案中，聚合物支架是复合聚合物支架，包括诸如PLGA的聚合物和磷酸钙颗粒。这种复合支架结构已在美国专利号7022522中公开并通过引用将其全部并入本文。
因此，该方法可以用于大孔聚合物支架的孔的内部涂层，所述支架包括由微孔聚合物支柱组成的基本上非膜式的孔壁上。支柱限定了通过大孔通道相互相连的大孔，并且微孔聚合物支柱含有分散于其中的磷酸钙颗粒，以及用于使所述磷酸钙颗粒与构成所述大孔聚合物支架的聚合物结合的结合剂。该结构优选还包含延伸贯穿所述微孔聚合物支柱的微孔通道，使得给定的微孔聚合物支柱的任一侧的大孔经由所述给定的微孔聚合物支柱连通。
大孔聚合物结构优选包括平均直径为约0.5至约3.5毫米的大孔网络。此外，大孔聚合物支架优选具有至少50％的孔隙率。
在优选的实施方案中，通过将复合多孔材料与含有钙离子，磷酸根离子，碳酸根离子的水溶液接触，可以用磷酸钙层内部地涂布这种复合多孔材料，其中溶液的初始pH值为约6.2至6.8，溶液的温度为约20°C至50°C，这种复合多孔材料的内部可以涂布有磷酸钙层。在磷灰石层的形成过程中，溶液被搅动，从而使溶液渗透到多孔结构中并在多孔材料的内表面上沉积磷酸钙涂层。该溶液优选包含中氯化钠的浓度范围约为约200-800mM的氯化钠，二水氯化钙的浓度范围为约7-14mM的二水氯化钙，盐酸的浓度范围为约5-15mM的盐酸，磷酸氢二钠浓度范围为约3-6mM的磷酸氢二钠，碳酸氢钠的浓度范围为约4-20mM的碳酸氢钠。在一个优选的实施方案中，在碳酸氢钠在溶液中溶解后才加入多孔材料，即在二氧化碳形成并开始释放而使pH值开始上升后。
在优选的实施方案中，多孔复合材料包括多种多孔颗粒，每种颗粒各自涂布有磷酸钙层。颗粒可自由引入钙化液，随后(在形成足够厚的磷酸钙层后)采用过滤或其它分离步骤提取。在优选的实施方案中，多孔颗粒可以被放置在一个开放的网格容器或包中(例如，聚酯或尼龙网袋)而被引入钙化液，其中网状开口的尺寸要足够小以包住小颗粒。例如，对于比约200微米大的颗粒，网格开口应小于200微米。然后将容器或袋子完全浸入涂层溶液中，优选是固定在容器内。另外，如果颗粒大小为约40-250微米，那么网状开口优选是小于40微米。在一个实施方案中，可塑型或可注射型复合多孔材料通过含有涂布有磷酸钙的多孔颗粒而提供。可塑型材料还包括一个载体，并且通过添加液体变得可塑型或可注射。不同于已有的可塑型材料，本实施方案提供了其中可塑型材料中的单个颗粒涂布有可吸收性的磷酸钙层。磷酸钙层优选包括羟磷灰石。
作为可塑型材料，多孔颗粒优选具有约250微米到20毫米的平均尺寸，而作为注射材料使用(例如，使用注射器)，其优选具有小于约250微米，更优选约45微米至250微米的平均尺寸。多孔颗粒优选包括大孔结构。
通过产生多孔整料，以及随后的获得具有所需平均尺寸或粒度分布的多孔颗粒的研磨步骤，可获得多孔颗粒。在非限制的实例中，根据美国专利号6472210公开的方法可形成多孔聚合物整料。更优选地，如美国专利号7022522所公开的，聚合物整料还包括磷酸钙颗粒。在骨再生应用中，多孔颗粒优选是可吸收性的。多孔颗粒根据上述公开的实施方案涂布有磷酸钙层，并且更优选地，涂布有羟磷灰石层。优选地，根据上述实施方案，首先将多孔整料研磨成具有所需的平均尺寸的颗粒，然后涂布颗粒。在研磨步骤之后而不是之前对颗粒进行涂层，可以对颗粒的所有内部和外部表面进行涂层。
如下所述，并入与颗粒混合在一起的载体，用于在进一步与液体结合时形成糊状，膏状或其它可塑型或可注射的形式。载体可以是以固体形式，如粉末，或液体或凝胶状的形式提供，并且在混合后不需要渗透到多孔颗粒的孔中。优选的载体包括生物相容性和生物降解的天然或合成的聚合物，包括但不限于，海藻酸钠，明胶，羧甲基纤维素，卵磷脂，甘油，透明质酸钠，和Pluronic F127。对可塑型形式，载体的含量优选为10-20％(基于粒子和载体总重量的百分比％)，更优选为10-15％，而对于可注射形式载体的含量优选为15-20％。
与粒子混合而形成可塑型材料的液体可以选自多种相容的液体，包括但不局限于，水性液体比如水或更优选是消毒水，生理盐水，病人自己的血液或骨髓抽吸物。用于产生可塑型材料，混合比例优选是约1.5-3.0毫升液体比1.0克颗粒和载体，而用于产生可注射材料，则混合比例为约3.0-5.0毫升液体比1.0克颗粒和载体。
在一个实施方案中，提供了包括两个或更多个组件的试剂盒。例如，涂层的颗粒和载体可以预先混合，并作为单一的组件提供。又一示例性的但非限制的实施方案，该试剂盒可以省略液体，可根据病人的体液样本，而不是作为一个外部的试剂盒组件提供液体。该试剂盒可进一步包括一种或多种用于注射或塑型材料的工具。
根据上述实施例，可塑型多孔材料可用于涉及骨修复和再生的众多的临床应用。植入后，新骨和血管逐渐长入粒子之间的空间，而颗粒和载体被逐渐吸收。最终新形成的骨组织基本上取代了颗粒，因而修复了受损的骨组织。如上所述的可塑型材料可以形成任何的形状(例如，由外科医生)，以填补任何不规则形状的骨空隙，以实现更好的骨愈合。如上所述的可注射材料可以通过注射器递送到骨缺损部位而对病人的身体仅有微小的创伤。
在另一个实施方案中，提供复合多孔引导骨再生膜(GBR)用于骨愈合和引导组织再生应用。骨愈合在许多临床领域非常重要，包括口腔，颌面部，骨科和整形外科。愈合过程中纤维结缔组织快速侵入骨缺损部位，导致低的机械强度和软骨样组织的成骨不全，已被视为重大问题。
GBR膜提供为缺陷周围形成空间的物理屏障，从而阻止纤维结缔组织侵入到缺陷空间，因而促进骨愈合。迄今为止，GBR膜已被广泛用来作为骨愈合的简单治疗，并且研究者们通常认为GBR膜要获得满意结果的要求如下：机械强度，维持用于骨再生的隔离空间；选择性渗透，以防止纤维结缔组织侵入，但允许养分和氧气供应；膜与周围骨组织之间附着力，以防止膜的运动；灵活地提供手术便利和防止周围组织的损伤；并且可生物降解，不需要二次手术以移除膜。
为了满足这些要求，各种材料包括天然和合成聚合物，如胶原蛋白，海藻酸钠，聚(四氟乙烯)(E-PTFE)，聚乳酸，聚乙醇酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLGA)和聚，(L-乳酸-CO-ε-己内酯)，已被广泛研究。其中，E-PTFE膜已被最为广泛使用。尽管有好的临床效果，然而它们是非降解性的，必须第二次手术，因而可能会造成骨吸收，同时他们脆性大，可能引起软组织裂开并暴露膜，因而产生细菌污染，因此它们仍然是受限的。天然聚合物的快速降解和不足的机械强度，以及由可生物降解的合成聚合物的疏水性和脆性引起的低渗透也被视为临床应用的关键问题。
与已知的GBR膜相比，本发明提供了形成薄片并与生物相容性和可生物降解的薄膜结合以产生用于引导骨再生的多层膜的涂层多孔材料。因此，在引导组织再生(GTR)技术的基础上形成了引导骨再生膜(GBR),包括在其上形成多孔薄片的聚合物薄膜，所述多孔拨片包括内部涂层的多孔材料。根据上述实施方案，多孔材料，优选是大孔，内部涂布有磷酸钙。复合多孔膜优选是可吸收性的，更优选地，聚合物薄膜和多孔薄片均包括常用的可吸收性聚合物。在非限制性的实例中，根据美国专利号6472210公开的方法，可以形成多孔的聚合物薄片。更优选地，如美国专利号7022522所公开的，多孔聚合物整料还包括磷酸钙颗粒。在骨再生应用中，多孔颗粒优选是可吸收的。聚合物薄膜和多孔薄片优选包括聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLGA)。
多孔薄片优选制成约0.5-2.0毫米的厚度，约10.0-30.0毫米的横向尺寸。这样的尺寸可以很容易获得，例如切割如美国专利号7022522和6472210中所描述，孔尺寸范围优选为200-800微米的多孔复合物块。根据上述实施方案形成磷酸钙涂层，并可以在从多孔整料中切割成所需薄片尺寸之前或之后提供。
聚合物薄膜优选从生物相容性和生物降解性的聚合物溶液中制备。通过将聚合物溶解在溶剂中，形成15-35％(重量)浓度的溶液，可以制作薄膜。溶剂可以包括，但不限于丙酮，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯和四氢呋喃。浇铸聚合物溶液以形成薄膜，例如使用玻璃或塑料的玻片。当大部分的溶剂已蒸发，仅少量的液体溶剂残留而作为液体胶水，将涂层的多孔复合物薄片轻轻施放于薄膜表面，用于将多孔薄片粘附到薄膜。所制备的膜优选在室温下保持干燥至少24小时。
为了使本领域的人士能够理解和时间本发明，下面给出一些实施例。它们不应视为对本发明范围上的限制，而只是作为代表性的描述。
实施例
实施例1：溶液的配制
在搅拌下，在1升双蒸水中按照表1所列的顺序溶解化合物，以制备钙化液。在上一个化合物已完全溶解后，再按顺序添加下一个化合物。虽然下面是优选的顺序，但本领域的技术人员都明白，前三种化合物的顺序可以改变。
  顺序   化合物   浓度范围(mM)
  1   NaCl   200.0-740.0
  2   CaCl2·2H2O   7-14
  3   HCl   5.0-15.0
  4   Na2HPO4   3.0-6.0
  5   NaHCO3   4.0-20.0
表1：钙化液的优选浓度
制备好的溶液优选具有6.2到6.8的pH值，并应在加入碳酸氢钠后30分钟内用于涂层(由于加入碳酸氢钠后二氧化碳的快速释放)。优选的方案，可在最初制备溶液时不添加碳酸氢钠，并且溶液可以在添加碳酸氢钠前于室温下保存。
实施例2：涂层支架的方法
PLGA/CaP复合大孔材料根据美国专利号7022522(10例)公开的方法而制备，通过引用将其整体并入本文。
承重1.0g的支架圆柱并放入一个塑料网眼袋中，根据所需的涂层厚度，量取300-600毫升钙化液加入放有搅拌器的1升烧杯中。将网眼袋完全沉浸在溶液中并固定。烧杯口用铝箔纸紧密盖住，在铝箔纸上用16G的针头形成两个直径1.6毫米的小孔。然后将烧杯放置在37°C的热水浴中，其中的材料在每分钟200-400转的持续搅拌下孵育。
水浴温度和搅拌速度均保持超过一天。涂层后的支架材料从网眼袋中取出，用双蒸水冲洗3次然后进行干燥。
结果发现，通过改变钙化液/涂层基质(体积/重量)的比例，或溶液中的钙，磷酸根离子的浓度，和/或涂布时间，可以很容易地调整涂层的厚度。
实施例3：用X射线衍射分析(XRD)表征涂层
钙化液在37°C下维持搅拌24小时，没有加入支架材料或其它基底材料。由此产生的沉淀经过滤后用双蒸水冲洗，随后干燥。
收集所生成的白色粉末并进行XRD分析，如图1所示。XRD图谱显示，该产品由类似于人骨矿物的低结晶的羟磷灰石(HA)组成。具体来说，在25.81 2θ以及31.7和33.1 2θ之间的峰为羟磷灰石的特征峰。
实施例4：用扫描电子显微镜表征涂层
20x20x15毫米的大孔PLGA/CaP复合支架大立方体通过在650毫升钙化液中浸泡一天而被涂布。涂层的样品用双蒸水冲洗，然后干燥。利用扫描电子显微镜(SEM)对涂层的形态和厚度进行了评价。在支架的中间部分进行切割以暴露支架不同的内表面，从而制备一系列2毫米厚的样品薄片。图2(A-C)的SEM图像显示，在支架的所有表面观察到致密、均匀的HAp(如图2(a))，证明了内部支架表面完全涂布了磷酸钙层，即使对于常规方法而言尺寸过大的支架材料，也能获得令人满意的涂层。该层由微米尺寸的小球或圆球组成(可见图2(b)和图2(c))。涂层平均厚度为1至10微米。
直径15毫米，厚度2毫米的聚醚酮(PEEK)聚合物抛光圆片，在50毫升钙化液中涂层一天。涂层样品由双蒸水冲洗，干燥。然后用扫描电镜观察检查。图3(a)-(d)显示，聚合物表面完全覆盖了磷灰石晶体。
实施例5：涂层植入物在体内的组织学检查
PLGA/CaP复合支架圆柱，直径2.1毫米，长度2-3毫米，通过上述方法进行涂层并在植入前进行辐射杀菌。然后将支架插入大鼠股骨远端孔中。植入两周后处死大鼠，并用蜡包埋和苏木精伊红(HE)染色技术(n=6)进行组织学评价。
图4(a)和图4(b)清楚地表明，新生骨(B)直接接触支架表面(S)的涂层(C)并沿涂层轮廓增长。界面处骨的锯齿形态，反映出涂层的球状形态，是表明新生骨与涂层直接接触形成的证据。结果显示，该涂层支架材料引起新骨在涂层表面直接接触生长并驱逐出异物巨细胞，从而获得出色的组织反应，因此消除了底层PLGA聚合物通常与组织反应有关的慢性炎症反应。
实施例6：可塑型/可注射多孔材料的制备
PLGA/CaP复合大孔材料根据美国专利号7022522(10例)公开的方法而制备，通过引用将其整体并入本文。用研磨机将材料研磨成小颗粒，然后过筛。收集350微米至10毫米尺寸范围的颗粒用于制备可塑型材料，收集45微米至200微米大小范围的颗粒用于制备可注射性材料。
两种颗粒按照示例1和2中所述的方法分别进行涂层。涂层的颗粒在室温干燥至少24小时。
在一项研究中，1.0克大小约350微米和10毫米之间的颗粒，与0.2克海藻酸钠粉混合以制备可塑型材料。然后将混合物与2.0毫升无菌水充分混合，以形成用于填补任何形状的骨骼空洞的可塑型糊状，如图5所示。
在第二项研究中，1.0克约100微米到200微米大小的颗粒与0.25克羧甲基纤维素粉混合，以制备可注射性粉末。该粉末与4.0毫升无菌水彻底混合形成糊状，然后装入10毫升的手术注射器中。可注射材料因此可用于注射到骨缺损部位，如图6所示。
实施例7：包括内部涂布有磷酸钙的多孔层的GBR膜的制备
根据美国专利号7022522公开的方法，制备350-600微米范围孔径的复合多孔材料，并根据本文公开的上述方法在材料内部涂布磷酸钙层。材料随后被加工为1×20×20毫米的尺寸，从而形成包括涂布有磷酸钙的孔的内部多孔网络的复合薄片。
支持复合薄片的聚合物薄膜制备如下。1.0克聚(乳酸-共-乙醇酸)溶解于5毫升的二氯甲烷中，形成20％(wt)的聚合物溶液。然后将该溶液倒在玻片上形成薄膜。大约3-5分钟后，当大部分溶剂蒸发而只有剩余一小部分溶剂时，将复合薄片放置在薄膜表面并轻轻按下，以确保薄片与薄膜紧密接触。在室温干燥24小时后，多层膜准备就绪。
为评估含有磷酸钙涂层的这类复合膜的临床效果，进行了涉及犬牙齿缺损的实验研究。复合膜按如上所述制备，提供与PLGA聚合物薄膜合并的多孔薄片。从复合多孔支架(如美国专利号7022522(10例)描述)制备多孔薄片，其内部根据上述实施方案涂布有磷酸钙。该膜由两个不同的表面组成：多孔表面，意味着要面对缺损部位(图7(a)和(c))；以及平坦的表面(图7(b)和(d))。
在三步骤程序中10进行牙周疾病的诱导和治疗。在动物的臼齿(图8(a))形成一个缺损。每12只狗有五个缺损，这相当于五个治疗组。印模材料用来诱发疾病(图8(b)和(c))。进行21天预防，再于14天之后进行治疗处理，分别利用PLGA+CaP(B组；图10(a))或钛膜(E组)进行OFD(A组)或GTR治疗。
在手术后前14天内每天对动物出血，水肿，化脓性分泌，牙龈退缩(GR)和裂开(DH)的迹象进行了评价。30，60，90和120天后，对牙龈退缩(GR)和临床附着水平(CAL)进行了评估，同时拍摄X光片。PO60天，钛膜被移除，随后监测愈合。在第60天处死六只动物，第120天处死其它动物，并在这两个时间点收集活检。使用MicroCT对骨体积/总体积(BV/TV)，骨小梁数量(TN)，骨小梁厚度(TT)和骨小梁分离(TS)进行了评价。采用方差分析以及Tukey检验(P<0.05)，对数据进行了分析。
愈合平缓进行。尽管观察到所有组别均有Dh和GR，愈合的进展存在差异。B组在不超过2天时发生GR，之后顺利愈合，而在所有的其它组别中继GR续进展。两只动物因与本项目不相关的原因必须排除掉。
在第60天，仅在B组观察到平均CAL在正常的生理参数(3毫米以下)内(图13)。第三类分叉缺损在6个(A组)和3个(E组)治疗缺损部位发展。X光片显示，B组在60天已经产生更多的骨，在120天分叉内出现硬膜椎板(图14)。MicroCT结果证实：B组的BV/TV，TN，TT和TS值，无论是在PO60和120天，均显著高于所有其它各组，p值介于0.0017至0.0349(图11，12和13)。这些数据表明，PLGA和涂层的CaP复合膜治疗是OFD的很有前途的可选方案。
已经叙述的本发明的优选实施方案说明的是本发明的原理，没有将本发明限制于特定实施方案。所有实施方案定义的本发明的范围都包含在以下的权利要求和它们的等当内容中。
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Claims (64)

1.在多孔材料的内表面上形成磷酸钙涂层的方法，所述的方法包括以下步骤：
提供含有钙离子，磷酸根离子和碳酸根离子的水溶液，其中所述水溶液具有低于约100°C的温度和约6.0至7.5的初始pH值；
将所述的多孔材料与所述的溶液接触；和
搅动所述溶液，从而在所述多孔材料的所述内部表面形成所述磷酸钙涂层。
2.根据权利要求1所述的方法，其中以每分钟约50-1000转的速度搅动所述溶液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以每分钟约200-400转的速度搅动所述溶液。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述搅动溶液的步骤通过增加二氧化碳气体从所述溶液中释放到所述溶液上方空气的速率，而增加所述溶液的pH值的变化率，并且其中通过控制搅动所述溶液的所述步骤而选择所述溶液的pH值的所述变化率。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中通过向所述溶液中添加一定量的碳酸氢钠而提供所述的碳酸根离子。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碳酸根离子以约1-50mM的浓度存在。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述钙离子以约1-50mM的浓度存在，所述磷酸根离子以约1至25mM的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液的所述温度被控制在约20°C至50°C。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液中还包括选自以下的其它离子种类：钠，镁，氯，钾，硫酸根，硅酸根及其混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述钠离子以约100至1000mM的浓度存在，所述氯离子以约100至1000mM的浓度存在，所述钾离子以约1至10mM的浓度存在，所述镁离子以约0.1至10mM的浓度存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中通过控制选自以下的参数来选择所述所述磷酸钙涂层的厚度：温度，混合速率，离子种类浓度，及其任何组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中进行搅动所述溶液的所述步骤，直到获得约0.5至50微米的所述磷酸钙涂层厚度。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述水溶液中还包括生物活性物质，并且所述生物活性物质被并入所述磷酸钙涂层。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述多孔材料包括连接的大孔网络。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述大孔的平均直径大于约200微米。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述多孔材料包括由大孔聚合物支架和磷酸钙颗粒形成的复合材料。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述大孔聚合物支架包括基本上非膜式的孔壁，所述孔壁由限定大孔的微孔聚合物支柱构成，所述大孔通过大孔通道相互连接，所述微孔聚合物支柱含有分散在其中的磷酸钙颗粒和用于使所述磷酸钙颗粒与构成所述大孔聚合物支架的聚合物结合的结合剂，微孔通道延伸贯穿所述微孔聚合物支柱使得给定的微孔聚合物支柱的任一侧的大孔经由所述给定的微孔聚合物支柱连通。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述大孔聚合物支架包括平均直径为约0.5至约3.5毫米的大孔，并且所述大孔聚合物支架具有至少50％的孔隙率。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述多孔材料包括涂布在固体支持物上的具有多孔表面层的材料。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述具有多孔表面层的材料包括串珠基底和多孔倒凹之一。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中在包含开口的容器中提供所述溶液，所述开口具有经选择的尺寸以获得所需的所述pH值变化率。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述溶液与溶液上方的空气的界面的表面积与所述开口的面积之比为约2000-5000。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，还包括在将所述多孔材料与所述溶液接触之前，向所述溶液加入一定浓度的盐酸。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液中盐酸的浓度为约1-25mM。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述磷酸钙涂层是羟磷灰石。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述多孔材料包括内部连接的多孔网络，所述网络基本上贯通所述材料。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述多孔材料包括多种多孔颗粒。
28.根据权利要求27所述的方法，其中通过研磨整料多孔结构而获得所述多孔颗粒。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述多孔颗粒的平均尺寸为约250微米至20毫米。
30.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述多孔颗粒的平均尺寸为约45微米至250微米。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，还包括从所述溶液中分离涂布有磷酸钙的所述多孔颗粒，并将所述涂布有磷酸钙的多孔颗粒与载体混合的步骤。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述载体选自海藻酸钠，明胶，羧甲基纤维素，卵磷脂，甘油，透明质酸钠，和Pluronic F127。
33.根据权利要求31或32所述的方法，还包括通过向涂布有磷酸钙的所述多孔颗粒和所述载体中加入液体，以形成可塑型多孔材料的步骤。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中以约10-20％的重量百分比提供所述载体。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述液体选自水，无菌水，生理盐水，血液和骨髓穿刺液。
36.根据权利要求33或35所述的方法，其中向每1.0克颗粒提供约1.5-3.0毫升的所述液体。
37.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述的多孔材料形成薄片，所述方法进一步包括以下步骤：
浇铸聚合物溶液以形成聚合物薄膜；和
将所述薄片粘附到所述聚合物薄膜表面。
38.根据权利要求37所述的方法，其中将所述薄片粘附到所述薄膜的所述表面的步骤包括在所述薄膜完全固化之前，将所述薄片与所述表面接触的步骤。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚乳酸之一。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯和四氢呋喃。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中所述多孔材料和所述聚合物薄膜包括常见聚合物。
42.包括内部连接的多孔网络的材料，所述多孔网络基本上贯通所述材料，其中形成所述多孔网络的孔涂布有磷酸钙层。
43.根据权利要求42所述的材料，其中所述磷酸钙层的厚度为约0.5至50微米。
44.根据权利要求42或43所述的材料，其中所述层还包括生物活性物质。
45.根据权利要求42至44所述的材料，其中所述的多孔网络包括连接的大孔网络。
46.根据权利要求45所述的材料，其中所述大孔的平均直径大于约200微米。
47.根据权利要求42至46中任一项所述的材料，其中所述的内部连接的多孔网络包括由大孔聚合物支架和磷酸钙颗粒形成的复合材料。
48.根据权利要求47所述的材料，其中所述大孔聚合物支架包括基本上非膜式的孔壁，所述孔壁由限定大孔的微孔聚合物支柱构成，所述大孔通过大孔通道相互连接，所述微孔聚合物支柱含有分散在其中的磷酸钙颗粒和用于使所述磷酸钙颗粒与构成所述大孔聚合物支架的聚合物结合的结合剂，微孔通道延伸贯穿所述微孔聚合物支柱使得给定的微孔聚合物支柱的任一侧的大孔经由所述给定的微孔聚合物支柱连通。
49.根据权利要求47或48所述的材料，其中所述大孔聚合物支架包括平均直径为约0.5至3.5毫米的大孔，并且所述大孔聚合物支架具有至少50％的孔隙率。
50.根据权利要求42至49中任一项所述的材料，其中所述的磷酸钙层是羟磷灰石。
51.根据权利要求42至46中任一项所述的复合多孔膜，还包括聚合物薄膜，其中所述材料形成薄片并粘附到所述聚合物薄膜表面。
52.根据权利要求51所述的薄膜，其中所述聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚乳酸之一。
53.根据权利要求51或52所述的薄膜，其中所述材料和所述聚合物薄膜包括常见聚合物。
54.用于形成可塑型多孔材料的混合物，所述混合物包括：
多种多孔颗粒，每种所述多孔颗粒含有权利要求42到50中任一项所述的涂布有磷酸钙的多孔材料；和
载体，其中向所述的混合物中加入液体形成所述的可塑型多孔材料。
55.根据权利要求54所述的混合物，其中所述多孔颗粒的平均尺寸为约250微米至20毫米。
56.根据权利要求54或55所述的混合物，其中所述多孔颗粒的平均尺寸为约45微米至250微米。
57.根据权利要求54至56中任一项所述的混合物，其中所述的载体选自海藻酸钠，明胶，羧甲基纤维素，卵磷脂，甘油，透明质酸钠，和Pluronic F127。
58.根据权利要求54至57中任一项所述的混合物，其中所述载体的重量百分比为约10-20％。
59.根据权利要求54至59中任一项所述的混合物，还含有所述的液体。
60.根据权利要求59所述的混合物，其中所述液体选自水，无菌水，生理盐水，血液和骨髓穿刺液。
61.根据权利要求59至60中任一项所述的混合物，其中所述液体体积与所述颗粒和载体的重量之比为约1.5-3.0毫升/1.0。
62.在包含复合材料的多孔材料的内表面形成磷酸钙涂层的方法，其中所述复合材料由大孔聚合物支架和磷酸钙颗粒形成，所述方法包括以下步骤：
提供含有钙离子，磷酸根离子和碳酸根离子的水溶液，其中所述水溶液具有约20°C-50°C的温度，和约6.0-7.5的初始pH值；
将所述多孔材料与所述溶液接触；和
以每分钟约200-400转的速度搅拌所述的溶液，从而在所述多孔材料的所述内部表面形成所述的磷酸钙涂层。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述溶液含有浓度为约200-800mM的氯化钠，浓度为约7-14mM的二水氯化钙，浓度为约5-15mM的盐酸，浓度为约3-6mM的磷酸氢二钠，以及浓度为约4-20mM的碳酸氢钠。
64.包含内部连接的多孔网络的材料，其中形成所述多孔网络的孔通过权利要求1至36中任一项所述的方法涂布有磷酸钙层。
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