CN108840885A - 一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，苯、环己烷、丙二烯膦酸、CaCO3、乙酸铅、Mg(N03)·6H20、Fe(N03)3·6H20和FeC12·4H20为主要原料，本发明的合成工艺采用丙二烯膦酸在催化剂的作用下由碳酸钙和乙酸铅选择性加氢还原得到顺式丙烯膦酸，然后经过多次萃取洗涤和浓缩得到高收率的精制中间体产物，由于传统催化剂活性较高,丙二烯膦酸中两个双键加氢反应活化能相差不大,因而反应选择性低,易发生过度加氢生成丙基膦酸，采用极性较小的苯和环己烷混合溶剂对丙二烯膦酸进行选择性加氢，故副反应少，选择性与收率大幅提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法,属于医药合成领域。
背景技术
磷霉素具有独特的化学结构与抗菌作用机制，与其他抗生素或抗菌药之间不但没有交叉耐药性，而且多数呈现协同作用，不仅对常见非典型和细胞内呼吸道病原菌具有强力活性，可治疗难治性呼吸器官感染、肺癌末期出现严重MRSA与铜绿假单胞一菌混合感染以及癌症等患者危重感染；而且具有很强的抗菌作用以外的生物活性。磷霉素虽在临床上已应用多年，但应用范围尚开发不够，不少人都把眼光注视着新推出的抗菌药物。顺丙烯膦酸CAS：25383-06-6是磷霉素合成的关键中间体。 寻求一种简洁高效的顺丙烯膦酸合成方法非常有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，该方法在优化条件下能催化丙二烯膦酸的顺式还原反应,具有较高的产物收率。
一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及15.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；
步骤2、当釜内停止吸氢时为反应终点，降温、停搅拌然后排气，沉降4h后过滤，旋蒸除去溶剂得粗品；
步骤3、向粗品中加入100ml水，稍稍搅拌，将溶液倒入500ml的分液漏斗中进行分离，用二氯甲烷萃取水相三次，集中的有机相依次用饱和碳酸氢钠的水溶液和水洗涤，有机相干燥，浓缩，残留液进行减压蒸馏，得顺丙烯膦酸。
所述的MgFe2O4@DIC-LDH催化剂制备方法如下：
步骤1、称取6.3gMg(N03)·6H20、4.5gFeC12·4H20、5.0gFe(N03)3·6H20配成150ml混合盐溶液溶解，另取6.0gNaOH和7.4gNa2CO3配成100ml碱溶液；
步骤2.将上述碱溶液逐滴滴加入盐溶液中至pH=11，40℃晶化10h，用去离子水洗至中性，并用酒精洗涤，然后于是室温下真空干燥，于900℃的焙烧2h得到命名为MgFe2O4；
步骤3、称取2.8gNaOH和6.4gNaDIC加入150ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液A)，再加入0.3g磁性核MgFe2O4搅拌均匀；
步骤4、另取5.1gMg(N03)2·6H20、3.8gAl（NO3）3·9H20，加入50ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液B),在N2保护条件下将B滴入A中，调整pH=13，70℃晶化24h，离心洗涤，室温真空干燥得到产物MgFe2O4@DIC-LDH催化剂。
有益效果：本发明提供了一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，丙二烯膦酸在催化剂的作用下由碳酸钙和乙酸铅选择性加氢还原得到顺式丙烯膦酸，然后经过多次萃取洗涤和浓缩得到高收率的精制中间体产物；反应过程中氢被吸附在催化剂表面上,丙二烯膦酸与催化剂络合,氢分子在催化剂上发生键的断裂,形成活泼的氢原子,氢原子选择性地与末端双键的碳原子结合,将其还原,脱离催化剂表面；由于传统催化剂活性较高,丙二烯膦酸中两个双键加氢反应活化能相差不大,因而反应选择性低,易发生过度加氢生成丙基膦酸，采用极性较小的苯和环己烷混合溶剂对丙二烯膦酸进行选择性加氢，故副反应少，选择性与收率大幅提高。
具体实施方式
实施例1
一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及15.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；
步骤2、当釜内停止吸氢时为反应终点，降温、停搅拌然后排气，沉降4h后过滤，旋蒸除去溶剂得粗品；
步骤3、向粗品中加入100ml水，稍稍搅拌，将溶液倒入500ml的分液漏斗中进行分离，用二氯甲烷萃取水相三次，集中的有机相依次用饱和碳酸氢钠的水溶液和水洗涤，有机相干燥，浓缩，残留液进行减压蒸馏，得顺丙烯膦酸。
所述的MgFe2O4@DIC-LDH催化剂制备方法如下：
步骤1、称取6.3gMg(N03)·6H20、4.5gFeC12·4H20、5.0gFe(N03)3·6H20配成150ml混合盐溶液溶解，另取6.0gNaOH和7.4gNa2CO3配成100ml碱溶液；
步骤2.将上述碱溶液逐滴滴加入盐溶液中至pH=11，40℃晶化10h，用去离子水洗至中性，并用酒精洗涤，然后于是室温下真空干燥，于900℃的焙烧2h得到命名为MgFe2O4；
步骤3、称取2.8gNaOH和6.4gNaDIC加入150ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液A)，再加入0.3g磁性核MgFe2O4搅拌均匀；
步骤4、另取5.1gMg(N03)2·6H20、3.8gAl（NO3）3·9H20，加入50ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液B),在N2保护条件下将B滴入A中，调整pH=13，70℃晶化24h，离心洗涤，室温真空干燥得到产物MgFe2O4@DIC-LDH催化剂。
实施例2
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及13.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及11.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及9.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及7.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及5.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及3.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及15.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入2.0gCaCO3和0.5g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及15.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和1.0g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤1、将1.5gMgFe2O4@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及15.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO3和2.0g乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，不再加入复合催化剂，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，用等量的MgFe2O4作为催化剂，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，不再加入Mg(N03)·6H20，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，不再加入FeC12·4H20，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，NaOH和Na2CO3质量比为10:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，NaOH和Na2CO3质量比为1:10，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，调节混合液PH=7；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，调节混合液PH=3；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤,4中，Mg(N03)2·6H20、Al（NO3）3·9H20质量比3：5，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤4中，Mg(N03)2·6H20、Al（NO3）3·9H20质量比1：1，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
| 顺丙烯膦酸收率/% | |
| 实施例1 | 97.9 |
| 实施例2 | 84.0 |
| 实施例3 | 80.1 |
| 实施例4 | 72.5 |
| 实施例5 | 65.1 |
| 实施例6 | 82.4 |
| 实施例7 | 68.0 |
| 实施例8 | 77.5 |
| 实施例9 | 82.1 |
| 实施例10 | 70.3 |
| 对照例1 | 44.1 |
| 对照例2 | 51.3 |
| 对照例3 | 50.1 |
| 对照例4 | 37.2 |
| 对照例5 | 38.5 |
| 对照例6 | 43.1 |
| 对照例7 | 55.2 |
| 对照例8 | 36.3 |
| 对照例9 | 42.7 |
| 对照例10 | 47.7 |
实验结果表明催化剂对丙二烯膦酸的顺式还原反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；丙二烯膦酸、CaCO3、乙酸铅质量比为30：10：1时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料丙二烯膦酸、CaCO3、乙酸铅的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例2不再加入复合催化剂并用MgFe2O4取代，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明复合催化剂对反应的产物影响很大；对照例3至对照例4Mg(N03)·6H20、FeC12·4H20的质量比发生变化，效果依然不好，说明两种金属盐是催化剂合成中必不可少的原料；对照例5至对照例6改变NaOH和Na2CO3质量比，效果依然不好，说明碱源的成分对于合成条件的影响很大；对照例7至对照例8混合体系的PH降低，催化反应的效果明显变差，说明催化剂适合在碱性过程中复合；对照例9至对照例10Mg(N03)2·6H20、Al（NO3）3·9H20质量比改变，催化剂的壳层结构发生变化，反应的转化率和选择性很低，反应效果明显变差，产物收率依然不高；因此使用本发明的催化剂对顺丙烯膦酸的合成反应具有优异的催化效果。
Claims (2)
1.一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、将MgFe2O4@DIC-LDH催化剂、苯和环己烷混合溶剂及丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入CaCO3和乙酸铅通入H2置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H2至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H2；
步骤2、当釜内停止吸氢时为反应终点，降温、停搅拌然后排气，沉降4h后过滤，旋蒸除去溶剂得粗品；
步骤3、向粗品中加入水，稍稍搅拌，将溶液倒入分液漏斗中进行分离，用二氯甲烷萃取水相三次，集中的有机相依次用饱和碳酸氢钠的水溶液和水洗涤，有机相干燥，浓缩，残留液进行减压蒸馏，得顺丙烯膦酸。
2.根据权利要求1所述一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，其特征在于，
所述的MgFe2O4@DIC-LDH催化剂制备方法如下：
步骤1、称取6.3gMg(N03)·6H20、4.5gFeC12·4H20、5.0gFe(N03)3·6H20配成150ml混合盐溶液溶解，另取6.0gNaOH和7.4gNa2CO3配成100ml碱溶液；
步骤2.将上述碱溶液逐滴滴加入盐溶液中至pH=11，40℃晶化10h，用去离子水洗至中性，并用酒精洗涤，然后于是室温下真空干燥，于900℃的焙烧2h得到命名为MgFe2O4；
步骤3、称取2.8gNaOH和6.4gNaDIC加入150ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液A)，再加入0.3g磁性核MgFe2O4搅拌均匀；
步骤4、另取5.1gMg(N03)2·6H20、3.8gAl（NO3）3·9H20，加入50ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液B),在N2保护条件下将B滴入A中，调整pH=13，70℃晶化24h，离心洗涤，室温真空干燥得到产物MgFe2O4@DIC-LDH催化剂。
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