CN108821939A - 一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法 - Google Patents

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潘江平
王宏胜
刘海军
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Abstract

本发明提供一种环丙沙星中间体2,4‑二氯氟苯的合成方法，具体涉及药物中间体技术领域，包括如下步骤：S1、2,4‑二氯苯胺盐酸盐和盐酸进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却；S2、亚硝酸钠溶于温水中，冷冻至0℃备用，硼酸加入到40％氢氟酸中，冷冻至0℃备用；S3、向浆状物中加碎冰，将亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌，反应物过滤，冷却滤液至0℃,倒入氟硼酸溶液，析出白色结晶氟硼酸重氮盐，搅拌，滤出晶体后风干得粗产品；S4、氟硼酸重氮盐加热、融化、分解，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物,干燥后分馏,收集一定温度馏分,得2,4‑二氯氟苯。本发明具有原料易得，操作安全，适合工业化生产的优点。

Description

一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体生产技术领域，具体涉及一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法。
背景技术
2,4-二氯氟苯是生产新型高效广谱抗菌药环丙沙星、二氟沙星及诺氟沙星等新哇诺酮酸类药物的起始原料。近年来,由于新一代广谱高效的喹诺酮类抗菌药物环丙氟哌酸等的迅速发展，其关键中间体2,4-二氯氟苯的需求也不断增加，文献报道2,4-二氯氟苯的制备主要有由2,4-二硝基苯为原料，经氟化氯化而制得，此路线虽然原料易得、反应步骤少、生产成本低,但工艺过程危险性大，易发生爆炸,不太适宜工业化生产；以氟苯为原料，经硝化、氯化制备的路线,反应步骤虽少，但成本却较前者高，且易发生爆炸；由邻二氯苯为原料，经硝化、氟化制备的路线虽比较安全，但国产邻二氯苯的质量差，难以满足工业化需要；由氟氯苯胺经shiemann反应的制备路线，原料价格过高，缺乏市场竞争力。因此，应该寻求一种原料易得，操作安全，适合工业化生产的合成方法。
因此，急需一种原料易得，操作安全，适合工业化生产的环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法。
发明内容
为了解决现有2,4-二氯氟苯合成过程中存在的操作危险，原料价格高的问题，本发明的目的是提供一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，具有原料易得，操作安全，适合工业化生产的优点。
本发明提供了如下的技术方案：
一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，包括如下步骤：
S1、2,4-二氯苯胺盐酸盐和盐酸进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却；
S2、配制亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶于温水中，冷冻至0℃备用，配制氟硼酸溶液，硼酸加入到40％氢氟酸中，冷冻至0℃备用；
S3、向所述S1步骤制备的2,4-二氯苯胺盐酸盐的盐酸浆状物中加入碎冰，在强力搅拌下，将所述S2步骤制备的亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌，反应物变得基本清亮，迅速过滤，冷却滤液至0℃，然后倒入所述S2步骤制备的氟硼酸溶液，析出大量白色结晶氟硼酸重氮盐，于0℃继续搅拌，滤出晶体后风干得粗产品；
S4、将所述S3步骤制备的的氟硼酸重氮盐加热、融化、分解，放出的BF3气体用水吸收，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物，以无水氯化钙干燥后分馏，收集一定温度的馏分，得无色透明液体2,4-二氯氟苯。
优选的，所述S1步骤中浆状物冷却至-5℃。
优选的，所述S2步骤中亚硝酸钠溶液的摩尔浓度为11mol/L，氟硼酸溶液中硼酸和氢氟酸的摩尔比为1:4。
优选的，所述S3步骤中收集172～174℃的馏分。
优选的，所述S4步骤中BF3气体吸收的水温度为46～52℃。
本发明的有益效果是：本发明路线原料易得,操作方便,反应条件温和,收率提高，具有较高的应用价值,适于工业化推广应用。
具体实施方式
实施例1
一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，包括如下步骤：
S1、于500mL烧杯中加入2,4-二氯苯胺盐酸盐39.6g(0.20mol)和盐酸50mL(d＝1.15)进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却到-5℃；
S2、配制亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶15.5g(0.22mol)于20mL温水中，冷冻至0℃备用，配制氟硼酸溶液，硼酸12.4g(0.20mol)加入到40％氢氟酸40g(0.8mol)中，冷冻至0℃备用；
S3、向S1步骤制备的2,4-二氯苯胺盐酸盐的盐酸浆状物中加入120g碎冰，在强力搅拌下，将S2步骤制备的亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌5min，反应物变得基本清亮，迅速过滤，冷却滤液至0℃,然后倒入S2步骤制备的氟硼酸溶液，析出大量白色结晶氟硼酸重氮盐，于0℃继续搅拌0.5h，滤出晶体后风干得粗产品33.4g；
S4、将S3步骤制备的的氟硼酸重氮盐加入100mL烧瓶中进行加热、融化、分解，放出的BF3气体用46℃水吸收，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物,以无水氯化钙干燥后分馏,收集172～174℃的馏分,得无色透明液体2,4-二氯氟苯16.5g。
测定制得的液体折光率为1.524 8，以2,4-二氯苯胺计收率为50.2％,其结构经1HNMR确认，GC测得其纯度为99.2％。
实施例2
一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，包括如下步骤：
S1、于500mL烧杯中加入2,4-二氯苯胺盐酸盐49.5g(0.25mol)和盐酸62mL(d＝1.15)进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却到-5℃；
S2、配制亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶19.4g(0.28mol)于25mL温水中，冷冻至0℃备用，配制氟硼酸溶液，硼酸15.5g(0.25mol)加入到40％氢氟酸50g(1mol)中，冷冻至0℃备用；
S3、向S1步骤制备的2,4-二氯苯胺盐酸盐的盐酸浆状物中加入150g碎冰，在强力搅拌下，将S2步骤制备的亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌5min，反应物变得基本清亮，迅速过滤，冷却滤液至0℃,然后倒入S2步骤制备的氟硼酸溶液，析出大量白色结晶氟硼酸重氮盐，于0℃继续搅拌0.5h，滤出晶体后风干得粗产品41.8g；
S4、将S3步骤制备的的氟硼酸重氮盐加入100mL烧瓶中进行加热、融化、分解，放出的BF3气体用52℃水吸收，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物,以无水氯化钙干燥后分馏,收集172～174℃的馏分,得无色透明液体2,4-二氯氟苯20.8g。
测定制得的液体折光率为1.5247,以2,4-二氯苯胺计收率为51.1％,其结构经1HNMR确认,GC测得其纯度为99.3％。
实施例3
一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，包括如下步骤：
S1、于500mL烧杯中加入2,4-二氯苯胺盐酸盐43.6g(0.22mol)和盐酸55mL(d＝1.15)进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却到-5℃；
S2、配制亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶17.0g(0.24mol)于22mL温水中，冷冻至0℃备用，配制氟硼酸溶液，硼酸13,6g(0.22mol)加入到40％氢氟酸44g(0.88mol)中，冷冻至0℃备用；
S3、向S1步骤制备的2,4-二氯苯胺盐酸盐的盐酸浆状物中加入130g碎冰，在强力搅拌下，将S2步骤制备的亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌5min，反应物变得基本清亮，迅速过滤，冷却滤液至0℃,然后倒入S2步骤制备的氟硼酸溶液，析出大量白色结晶氟硼酸重氮盐，于0℃继续搅拌0.5h，滤出晶体后风干得粗产品36.5g；
S4、将S3步骤制备的的氟硼酸重氮盐加入100mL烧瓶中进行加热、融化、分解，放出的BF3气体用50℃水吸收，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物,以无水氯化钙干燥后分馏,收集172～174℃的馏分,得无色透明液体2,4-二氯氟苯18.1g。
测定制得的液体折光率为1.524 8,以2,4-二氯苯胺计收率为50.1％,其结构经1HNMR确认,GC测得其纯度为99.4％。
以上实施例路线原料易得,操作方便,反应条件温和,收率比现有的提高，具有较高的应用价值,适于工业化推广应用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、2,4-二氯苯胺盐酸盐和盐酸进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却；
S2、配制亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶于温水中，冷冻至0℃备用，配制氟硼酸溶液，硼酸加入到40％氢氟酸中，冷冻至0℃备用；
S3、向所述S1步骤制备的2,4-二氯苯胺盐酸盐的盐酸浆状物中加入碎冰，在强力搅拌下，将所述S2步骤制备的亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌，反应物变得基本清亮，迅速过滤，冷却滤液至0℃，然后倒入所述S2步骤制备的氟硼酸溶液，析出大量白色结晶氟硼酸重氮盐，于0℃继续搅拌，滤出晶体后风干得粗产品；
S4、将所述S3步骤制备的的氟硼酸重氮盐加热、融化、分解，放出的BF3气体用水吸收，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物，以无水氯化钙干燥后分馏，收集一定温度的馏分，得无色透明液体2,4-二氯氟苯。
2.根据权利要求1所述的一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中浆状物冷却至-5℃。
3.根据权利要求1所述的一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于，所述S2步骤中亚硝酸钠溶液的摩尔浓度为11mol/L，氟硼酸溶液中硼酸和氢氟酸的摩尔比为1:4。
4.根据权利要求1所述的一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于,所述S3步骤中收集172～174℃的馏分。
5.根据权利要求1所述的一种环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于，所述S4步骤中BF3气体吸收的水温度为46～52℃。
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