CN108821935A - 一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法 - Google Patents

一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，包括以下步骤：将硫酸和邻氟苯胺加入反应釜中，搅拌降温至5‑10℃，保温并缓慢滴加溴素，滴加完成后缓慢升温至15‑20℃，保温并滴加双氧水，恒温反应，再次降温至0‑5℃，保温并滴加亚硝基硫酸，保温反应，缓慢升温至35‑40℃，保温并滴加异丙醇和水的混合物，滴加结束后搅拌，再升温至55‑60℃，保温，静置分层，分离出水层和油层；将油层置于精馏设备中，先升温至65‑70℃，保温后，再升温至83‑85℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5‑二溴氟苯；将水层经过蒸馏，分离得到异丙醇、水和丙酮的混合物和硫酸，将异丙醇、水和丙酮的混合物催化加氢，得到异丙醇水溶液。

Description

一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法。
背景技术
间氟溴苯，分子式是C6HBrF4，熔点：-8℃，沸点：78-82℃，密度：1.061g/ml,闪点：110℉，是一种常用的化工产品，主要用作医药和农药中间体。目前，间氟溴苯的主要生产工艺是以邻氟苯胺为原料，通过乙酰化、溴化、水解、重氮化、脱氨基、水汽精馏制备得到。
中国专利CN 101838180B公开的间氟溴苯的生产工艺，将邻氟苯胺和水、三氯甲烷混合，在20-30℃下滴加乙酸酐保温乙酰化处理，然后在25-30℃下滴加溴素保温0.5h后，滴加双氧水保温5-7h溴化处理，然后在碱性条件下水解，缓慢升温，先蒸馏出二氯甲烷，再在105-110℃下回流反应4h，降温至40-50℃，静置分层，取油层，将油层中加入盐酸水溶液，在55-65℃下保温，再降温至-3～0℃，加入0-5℃的亚硝酸钠重氮化反应，然后滴加次磷酸钠盐酸溶液，在20-40℃下搅拌，静置分层，将分离出的油层在70-90℃和小于0.1MPa的条件下蒸馏，再在500mmHg的真空度下二次蒸馏，得到纯度大于99％的间氟溴苯。该方法会产生很多的磷酸盐，且水解没有添加催化剂效率低，且使用的二氯甲烷的沸点低，挥发性强，不仅回收难度大，且会增加原料的用量和污染大气。中国专利CN 107827757A公开的一种间氟溴苯的制备方法，将邻氟苯胺与硫酸和溴化试剂(溴酸与双氧水的混合物或者溴)在四氢呋喃/甲醇/乙醇/异丙醇/三氟甲苯/乙酸/正己烷/石油醚/丙酮/二氯甲烷/二氯乙烷有机溶剂中反应得到2-氟-4-溴苯胺硫酸盐，然后将2-氟-4-溴苯胺硫酸盐在甲醇/乙醇/异丙醇还原剂和铜粉/硫酸铜/氯化铜/氯化亚铜/溴化铜/碘化亚铜/溴化亚铜/8-羟基喹啉铜/氧化亚铜催化剂的存在下，在硫酸条件下，在-30～50℃下与亚硝酸钠反应得到间氟溴苯。该制备方法中乙酰化中若采用醋酸为溶剂，加大了污水站的处理难度，且含铜催化剂的固体废物也比较难处理，也不绿色环保。本发明的制备方法以绿色环保为主要目的，优化间氟溴苯的制备工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，以硫酸、邻氟苯胺和溴素为原料，先后经双氧水、亚硝基硫酸和异丙醇和水的混合物作用制备得到含间氟溴苯的混合物，分别对分层得到的水层和油层进行蒸馏处理，再对低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物进行催化加氢，得到副产物3,5-二溴氟苯、60％硫酸和异丙醇水溶液，副产物可再次循环用于制备间氟溴苯或者作为产品外售，提高经济效益。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将60％硫酸和邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至5-10℃，保温并缓慢滴加溴素，滴加完成后缓慢升温至15-20℃，保温并滴加35％双氧水，恒温反应30-45min，再次降温至0-5℃，保温并滴加40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至35-40℃，保温并滴加异丙醇和水的混合物，滴加结束后搅拌1h，再升温至55-60℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层；
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至65-70℃，保温5-10min后，再升温至83-85℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯；
(3)将水层经过蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，将低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物催化加氢，得到异丙醇水溶液。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中60％硫酸、邻氟苯胺和溴素的质量比为1:2：0.16。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中35％双氧水和40％亚硝基硫酸的质量比1.5-2:1。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为13-15:100。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中升温的速率为0.3-0.5℃/min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中蒸馏的温度为85-90℃。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中催化加氢的步骤为：
a.将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在30-35℃下恒温水浴2-4h后，干燥，在450-500℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂；
b.将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为15-30mL/h，通入氢气，氢料比为6-8:1，在180-260℃和3.5-4.2MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
作为上述技术方案的优选，所述负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为6-7％，铜的含量为1.5-2％，钴的含量为2-2.5％，铂的含量为1-1.5％。
作为上述技术方案的优选，所述异丙醇和水的混合物可再次作为间氟溴苯的原料循环使用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法是以硫酸、邻氟苯胺和溴素为原料，先后经双氧水、亚硝基硫酸和异丙醇和水的混合物作用制备得到含间氟溴苯的混合物，在反应的过程中通过GC跟踪反应进程，保证反应完全，且水解过程并不添加催化剂，结晶了催化剂回收难的问题，且采用亚硝基硫酸代替亚硝酸钠重氮盐，使硫酸可循环利用率高，然后对含间氟溴苯的混合物静置分层后得到水层和油层，分别对分层得到的水层和油层进行蒸馏处理，油层分离出间氟溴苯和3,5-二溴氟苯，从水层中分离出低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物，然后对低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物进行催化加氢，得到副产物60％硫酸和异丙醇水溶液，因此制备得到的副产物3,5-二溴氟苯可作为另一个产品外售，60％硫酸和异丙醇水溶液可再次循环用于制备间氟溴苯或者作为产品外售，提高经济效益。
本发明在油层精馏过程中，利用3,5-二溴氟苯的沸点为149-151℃，间氟溴苯的沸点：78-82℃，采用两步加热技术，先在65-70℃稳定下来后，再缓慢升温至83-85℃，使3,5-二溴氟苯和间氟溴苯充分分离，提高了间氟溴苯的纯度和收率，虽然与现有技术的间氟溴苯制备工艺的纯度略有下降，但是本发明的制备工艺对环境友好，副产品都可循环利用使用，不含难分离的催化剂，可发展性好，绿色安全，且制备的间氟溴苯可进一步提纯获得高纯度的间氟溴苯的产品，满足高要求领域的需求。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1：
(1)按重量份计，将100份的60％硫酸和20份的邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至5℃，保温并缓慢滴加16份溴素，滴加完成后缓慢升温至15℃，保温并滴加7.5份的35％双氧水，恒温反应30min，再次降温至0℃，保温并滴加5.8份的40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至35℃，保温并滴加34份的异丙醇和水的混合物，其中，异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为13:100，滴加结束后搅拌1h，再升温至55℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层。
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至65℃，保温5min后，再以0.3℃/min的速率升温至83℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯。
(3)将水层在85℃下蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
(4)将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在30℃下恒温水浴2h后，干燥，在450℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂，其中，负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为6％，铜的含量为1.5％，钴的含量为2％，铂的含量为1％。将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为15mL/h，通入氢气，氢料比为6:1，在180℃和3.5MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
实施例2：
(1)按重量份计，将100份的60％硫酸和20份的邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至10℃，保温并缓慢滴加16份溴素，滴加完成后缓慢升温至20℃，保温并滴加7.5份的35％双氧水，恒温反应45min，再次降温至5℃，保温并滴加5.8份的40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至40℃，保温并滴加34份的异丙醇和水的混合物，其中，异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为15:100，滴加结束后搅拌1h，再升温至60℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层。
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至70℃，保温10min后，再以0.5℃/min的速率升温至85℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯。
(3)将水层在90℃下蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
(4)将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在35℃下恒温水浴4h后，干燥，在500℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂，其中，负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为7％，铜的含量为2％，钴的含量为2.5％，铂的含量为1.5％。将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为30mL/h，通入氢气，氢料比为8:1，在260℃和4.2MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
实施例3：
(1)按重量份计，将100份的60％硫酸和20份的邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至8℃，保温并缓慢滴加16份溴素，滴加完成后缓慢升温至16℃，保温并滴加7.5份的35％双氧水，恒温反应35min，再次降温至3℃，保温并滴加5.8份的40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至38℃，保温并滴加34份的异丙醇和水的混合物，其中，异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为14:100，滴加结束后搅拌1h，再升温至58℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层。
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至68℃，保温8min后，再以0.4℃/min的速率升温至84℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯。
(3)将水层在88℃下蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
(4)将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在32℃下恒温水浴3h后，干燥，在480℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂，其中，负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为6.3％，铜的含量为1.8％，钴的含量为2.3％，铂的含量为1.1％。将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为20mL/h，通入氢气，氢料比为6.5:1，在200℃和3.8MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
实施例4：
(1)按重量份计，将100份的60％硫酸和20份的邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至5℃，保温并缓慢滴加16份溴素，滴加完成后缓慢升温至20℃，保温并滴加8.5份的35％双氧水，恒温反应45min，再次降温至0℃，保温并滴加6份的40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至35℃，保温并滴加34份的异丙醇和水的混合物，其中，异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为15:100，滴加结束后搅拌1h，再升温至55℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层。
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至65℃，保温10min后，再以0.3℃/min的速率升温至85℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯。
(3)将水层在85℃下蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
(4)将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在35℃下恒温水浴2h后，干燥，在500℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂，其中，负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为6％，铜的含量为2％，钴的含量为2％，铂的含量为1.5％。将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为15mL/h，通入氢气，氢料比为8:1，在180℃和4.2MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
实施例5：
(1)按重量份计，将100份的60％硫酸和20份的邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至10℃，保温并缓慢滴加16份溴素，滴加完成后缓慢升温至15℃，保温并滴加12份的35％双氧水，恒温反应30min，再次降温至5℃，保温并滴加5.5份的40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至40℃，保温并滴加34份的异丙醇和水的混合物，其中，异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为13:100，滴加结束后搅拌1h，再升温至60℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层。
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至70℃，保温5min后，再以0.5℃/min的速率升温至83℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯。
(3)将水层在90℃下蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
(4)将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在30℃下恒温水浴4h后，干燥，在450℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂，其中，负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为7％，铜的含量为1.5％，钴的含量为2.5％，铂的含量为1％。将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为30mL/h，通入氢气，氢料比为6:1，在260℃和3.5MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
实施例6：
(1)按重量份计，将100份的60％硫酸和20份的邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至9℃，保温并缓慢滴加16份溴素，滴加完成后缓慢升温至18℃，保温并滴加10份的35％双氧水，恒温反应43min，再次降温至4℃，保温并滴加5.9份的40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至37℃，保温并滴加34份的异丙醇和水的混合物，其中，异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为13.5:100，滴加结束后搅拌1h，再升温至58℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层。
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至67℃，保温6min后，再以0.4℃/min的速率升温至84℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯。
(3)将水层在88℃下蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
(4)将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在33℃下恒温水浴2.5h后，干燥，在480℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂，其中，负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为6.3％，铜的含量为1.7％，钴的含量为2.4％，铂的含量为1.4％。将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为25mL/h，通入氢气，氢料比为6.5:1，在240℃和3.7MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
经检测，实施例1-6制备的间氟溴苯的收率和纯度的结果如下所示：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
纯度(％) 88.7 89.4 90.6 89.9 91.5 92.3
收率(％) 78.4 79.1 79.9 79.4 80.8 80.2
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将60％硫酸和邻氟苯胺加入反应釜中，一边搅拌一边降温至5-10℃，保温并缓慢滴加溴素，滴加完成后缓慢升温至15-20℃，保温并滴加35％双氧水，恒温反应30-45min，再次降温至0-5℃，保温并滴加40％亚硝基硫酸，保温反应2h，缓慢升温至35-40℃，保温并滴加异丙醇和水的混合物，滴加结束后搅拌1h，再升温至55-60℃，保温1h，静置分层，分离出水层和油层；
(2)将油层置于精馏设备中，先升温至65-70℃，保温5-10min后，再升温至83-85℃，精馏分离，得到间氟溴苯和3,5-二溴氟苯；
(3)将水层经过蒸馏，分离得到低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物和60％的硫酸，将低沸点的异丙醇、水和丙酮的混合物催化加氢，得到异丙醇水溶液。
2.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中60％硫酸、邻氟苯胺和溴素的质量比为1:2：0.16。
3.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中35％双氧水和40％亚硝基硫酸的质量比1.5-2:1。
4.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中异丙醇和水的混合物中异丙醇与水的质量比为13-15:100。
5.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中升温的速率为0.3-0.5℃/min。
6.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中蒸馏的温度为85-90℃。
7.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中60％的硫酸可用于再次循环作为间氟溴苯的原料和作为亚硝基硫酸的原料。
8.根据权利要求1所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中催化加氢的步骤为：
a.将二氧化硅捣碎筛分成微米级颗粒，干燥后，加入到等体积的含镍、钴、铂、铜的活性组分水溶液中，在30-35℃下恒温水浴2-4h后，干燥，在450-500℃下高温焙烧3h，得到负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂；
b.将负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂通入氢气活化后，加入异丙醇、水和丙酮的混合物，异丙醇、水和丙酮的混合物的加料速率为15-30mL/h，通入氢气，氢料比为6-8:1，在180-260℃和3.5-4.2MPa下催化加氢反应得到异丙醇和水的混合物。
9.根据权利要求8所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述负载镍、钴、铂、铜的二氧化硅载体催化剂中镍的含量为6-7％，铜的含量为1.5-2％，钴的含量为2-2.5％，铂的含量为1-1.5％。
10.根据权利要求8所述的一种绿色环保的间氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述异丙醇和水的混合物可再次作为间氟溴苯的原料循环使用。
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