CN108785306A - 索拉非尼在抑菌及干预致病菌生物被膜中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了索拉非尼在抑菌及干预致病菌生物被膜中的用途，属于索拉非尼的新医药用途领域。本发明人发现索拉非尼除了具有抗肿瘤活性之外，还具有确切的抑制木糖葡萄球菌生长以及干预木糖葡萄球菌生物被膜形成的药理活性。本发明通过体内、体外试验证明索拉非尼不仅是一个多靶点抗肿瘤药物，具有抗菌作用且能够有效干预木糖葡萄球生物被膜的形成，能应用于抑制木糖葡萄球菌、干预木糖葡萄球菌生物被膜形成以及治疗奶牛乳房炎等方面。

Description

索拉非尼在抑菌及干预致病菌生物被膜中的用途

技术领域

本发明涉及索拉非尼在抗菌中的新药理用途，尤其涉及索拉非尼在抑制木糖葡萄球以及干预木糖葡萄球生物被膜的新的药理用途，属于索拉非尼新的药理活性用途领域。

背景技术

索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先导物进行结构活性评价的生化分析中被发现的，是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的一种小分子多激酶抑制剂。

索拉非尼是首个上市的口服多靶点激酶抑制剂，可以抑制与肿瘤增殖和血管生长相关的多种激酶，包括Raf、VEGFR、PDGFR和kit等，其耐受性良好；作为治疗肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)和肾细胞癌的口服剂，索拉非尼对cRAF、野生型和突变型b-RAF有强效的抑制作用，能抑制c-RAF和b-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。索拉非尼也能抑制受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体VEGFR-2和VEGFR-3以及血小板源生长因子受体β。由于这些靶点与癌症的生长和血管生成有关，索拉非尼已经被证明通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成来发挥抗癌作用(Wilhelm,S.,et al.,Discovery anddevelopment of sorafenib:a multikinase inhibitor for treating cancer.NatureReviews Drug Discovery,2006.5(10):p.835-844；Liu,L.,et al.,Sorafenib blocksthe RAF/MEK/ERK pathway,inhibits tumor angiogenesis,and induces tumor cellapoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5.Cancer Research,2006.66(24):p.11851-11858.)。

然而，与其它激酶抑制剂相似，使用索拉非尼治疗后，在HCC患者中普遍观察到了不良反应和后天的耐药性，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心呕吐和食欲不振。最常见的副作用是腹泻(接受治疗的患者中有55％)，其次是手足综合症(23％)和皮疹(26％)，这严重阻碍了索拉非尼的临床应用(Keating,G.andA.Santoro,Sorafenib:a review of its use in advanced hepatocellularcarcinoma.Drugs,2009.69(2):p.223-240；Gauthier,A.and M.Ho,The Role ofSorafenib in the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma:AnUpdate.Hepatology Research the Official Journal of the Japan Society ofHepatology,2013.43(2):p.147)。

木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylose,S.xylose)是一种血浆凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)，此菌广泛分布于自然界，以往认为是非致病菌。近几年，血浆凝固酶阴性葡萄球菌被认为是形成奶牛乳房炎的新兴病原菌。奶牛乳房炎是对奶业危害十分严重的疾病之一，也是导致奶牛淘汰的第三大疾病。引起奶牛乳房炎不易治愈和反复发作的最有说服力的说法就是其有很强的生物被膜(Biofilm,BF)形成能力。生物被膜是细菌产生的多聚复合物基质将自身包绕，黏附于无活性物体或活体表面，形成的有一定结构的细菌群体；它可以抵抗宿主免疫力和抗生素抑菌杀菌作用；生物被膜内细菌容易对抗生素产生广泛的耐药性，造成感染难以治愈，反复发作。

生物被膜状态的细菌与浮游态的细菌在组成结构、生理特性、耐药性等方面差异较大。生物被膜状态的细菌对抗生素及宿主的免疫反应是不敏感的，生物被膜状态的细菌对抗菌剂的耐药性是一个多因素过程，主要是生物被膜中细菌与其浮游态在生理性上有所不同。生物被膜形成后细菌可表达出独特的、不同于浮游菌的生物被膜表型，表达独特的抗性基因。由于细菌生物被膜的耐药机制完全不同于浮游菌，能够抑制浮游态的细菌的抗菌药物不一定能够干预或抑制细菌生物被膜；临床上发现即使反复试验证明有效的药物，但也不能清除生物被膜，导致感染迁延不愈，浪费了大量的人力及物力，形成了公共卫生问题。

迄今为止，尚无索拉非尼对木糖葡萄球菌或其生物被膜具有抑制或干预作用的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供索拉非尼在抑制木糖葡萄球菌、干预木糖葡萄球菌生物被膜以及治疗奶牛乳房炎等方面的新用途。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

本发明人在研究木糖葡萄球菌谷氨酰氨合成酶抑制剂的过程中发现索拉非尼抗肿瘤作用之外，还具有抑制木糖葡萄球菌生长和干预其生物被膜形成的药理活性，并通过一系列体内、体外试验加以证明索拉非尼不仅是一个多靶点抗肿瘤药物，而且具有抗菌作用，能够干预木糖葡萄球生物被膜的形成：

本发明整体技术方案详述

本发明人研究发现索拉非尼对木糖葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)为4μg/mL，谷氨酰胺合成酶(Glutamine synthelase，GS)作为细菌生物被膜扩张中的重要靶蛋白，索拉非尼对其表现出了良好的抑制作用，且具有较好的生物被膜干预效果，在有效浓度4μg/mL时，它显著降低了小鼠乳房炎模型中炎性因子TNF-α和IL-6的含量，这进一步得到病理组织学检查的证实。因此，索拉非尼不仅是一个多靶点抗肿瘤药物，而且具有抗菌作用，能够干预木糖葡萄球生物被膜的形成。

综上，索拉非尼对木糖葡萄球菌以及木糖葡萄球菌生物被膜有很好的抑制或干预作用，因此，索拉非尼可以用于制备抑制木糖葡萄球菌或木糖葡萄球生物被膜的药物。

本发明还公开了一种抑制致病菌的药物组合物，包括：预防或治疗上有效量索拉非尼的和药学上可接受的辅料或载体。

本发明进一步公开了一种干预致病菌生物被膜的药物组合物，包括:预防或治疗上有效量的索拉非尼和药学上可接受的辅料或载体。

所述的干预致病菌生物被膜包括抑制致菌生物被膜的形成或杀灭成熟的制致生物被膜内的菌。

本发明中所述的“致病菌”优选为血浆凝固酶阴性葡萄球菌，更优先为木糖葡萄球菌。

所述的载体或辅料是指药学领域常规的载体或辅料，例如：稀释剂、崩裂剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂、助流剂、填充剂、表面活性剂等；另外，还可以在组合物中加入其它辅助剂如香味剂和甜味剂。

所述稀释剂可以是一种或几种增加片剂重量和体积的成分；常用的稀释剂包括乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇以及无机钙盐等。其中最常用为乳糖、淀粉、微晶纤维素。

所述崩解剂可以为交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2－6％)，交联羧甲基纤维素钠(与总重量比为2－6％)、海藻酸(与总重量比为2－5％)、微晶纤维素(与总重量比为5－15％)中之一种或几种混合物。其中以交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2－7％)，交联羧甲基纤维素钠(与总重量比为2－6％)为佳。最佳为交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2－6％)。

所述的润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，滑石粉，氢化植物油中之一种或几种混合物。其中以硬脂酸镁最为适宜。润滑剂的用量范围(与总重量比)为0.10－1％，一般用量为0.25－0.75％，最佳用量为0.5－0.7％。

所述的粘合剂可以是一种或几种有利于制粒的成分。可以是淀粉浆(10－30％，与粘合剂总重量比)，羟丙基甲基纤维素(2-5％，与粘合剂总重量比)，聚乙烯吡咯烷酮(2-20％，与粘合剂总重量比)，以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液为佳，最佳为聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇水溶液。

所述助流剂可以为微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁中之一种或几种混合物。

所述表面活性剂可以为一种或几种能够提高润湿性和增加药物溶出的成分。常用为十二烷基硫酸钠(常用范围为0.2－6％，与总重量比)。

本发明发现索拉非尼对木糖葡萄球菌以及木糖葡萄球菌生物被膜有显著的抑制或干预作用，能杀灭木糖葡萄球菌并有效的干预木糖葡萄球菌生物被膜的形成，能应用于制备成抑制木糖葡萄球菌或干预木糖葡萄球菌生物被膜形成的药物，本发明拓宽了索拉非尼在临床上的应用范围。

附图说明

图1亚抑菌浓度索拉非尼对木糖葡萄球菌生物被膜影响的试验结果；

图2 1/2MIC索拉非尼对谷氨酰胺合成酶活性的影响的试验结果；

图3 1/2MIC索拉非尼对谷氨酰胺含量的影响的试验结果；

图4 TNF-α、IL-6炎性因子的含量测定结果；

图5病理组织学检查结果。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

试验例1索拉非尼抑制木糖葡萄球菌以及干预木糖葡萄球菌生物被膜的试验

1试验材料和试验方法

1.1试验材料

木糖葡萄球菌ATCC700404购自美国模式培养物集存库；胰酪胨大豆肉汤培养基(TSB)购自青岛高科园海博生物技术有限公司；酶标仪购自美国Epoch公司；超声波细胞破碎仪购自宁波新芝生物科技股份有限公司；谷氨酰胺合成酶活性测定试剂盒购自北京索莱宝生物科技有限公司；谷氨酰胺含量测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所；BCA蛋白浓度测定试剂盒500微孔(50T)购字黑龙江品臣科技有限公司；索拉非尼(编号E040148)购自北京普天同创生物科技有限公司；昆明系雌鼠购自哈尔滨医科大学第二附属医院试验动物中心。

1.2试验方法

1.2.1菌种的复苏、传代

无菌条件下，将木糖葡萄球菌ATCC700404复苏后接种到TSB培养基中，放入37℃恒温培养箱中培养12h，以相同接种方法对木糖葡萄球菌进行传代纯化培养后，备用。

1.2.2二甲基亚砜(DMSO)对细菌生长的影响

无菌条件下，将木糖葡萄球菌ATCC700404复苏后接种到TSB培养基中，用TSB培养基对菌液做1000倍稀释，将DMSO配成100％、50％、25％、12.5％和6.25％浓度，备用，取180μL稀释好的菌液与20μL各浓度的DMSO溶剂在96孔板中混匀(各孔中的DMSO浓度为10％、5％、2.5％、1.25％、0.625％)，设菌液对照孔，三组平行，12h后，在木糖葡萄球菌生长对数期观察各孔中细菌生长情况，并用麦氏比浊仪^[5]测定菌株悬液中细菌浓度，进而选择对细菌生长无影响的DMSO浓度用于后续试验。

1.2.3木糖葡萄球菌最小抑菌浓度的测定(MIC)

无菌条件下，将木糖葡萄球菌ATCC700404复苏后接种到TSB培养基中，放入37℃恒温培养箱中培养12h，取试管置于麦氏比浊仪中，先加一定量的生理盐水，调比浊仪显示100，再加传代后的木糖葡萄球菌，调菌液的浓度显示到85。然后用TSB培养基对菌做1000倍稀释备用(约1.0×10⁵cfu/mL)。精确称取索拉非尼标准品10mg，溶于250μL100％DMSO中，浓度为40mg/mL，依次倍比稀释9个梯度，药物最大浓度为16μg/mL，最小浓度0.0625μg/mL，其中，DMSO的浓度为不影响细菌生长的浓度，作为储备液。试验操作及结果判定则按照美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐的标准微量稀释法进行判定(Chen,X.R.,et al.,Homology Modeling and Virtual Screening to Discover Potent InhibitorsTargeting the Imidazole Glycerophosphate Dehydratase Protein inStaphylococcus xylosus.Front Chem,2017.5:p.98)。

1.2.4亚抑菌浓度(1/2MIC)索拉非尼对木糖葡萄球菌生物被膜的干预作用

在96孔板中加入配置好的野生株菌液180μL，在每孔依次加入终浓度为1/2MIC、1/4MIC、1/8MIC、1/16MIC的药液20μL，另设空白对照组、2.5％DMSO对照组和阴性对照组，三组平行，37℃恒温培养箱中培养。在24h取出在590nm处测定吸光度，以OD值反映生物被膜形成能力，确定索拉非尼对野生株生物被膜的干预作用。

1.2.5亚抑菌浓度(1/2MIC)索拉非尼对野生株谷氨酰胺合成酶活性的影响

将木糖葡萄球菌ATCC700404野生株接种于无菌TSB培养基中，加入终浓度为1/2MIC的索拉非尼，设立加药组、阴性对照组。在恒温培养箱中37℃培养到12h后，先收集细菌1mL到离心管内，12000r/min，离心2min，离心后弃上清，用1mL的PBS将菌沉淀洗2次，弃上清，加入2mL提取液，超声波破碎细菌(冰浴，功率20％，超声3s，间隔10s，重复30次)，8000g/min，4℃离心10min，取上清，置冰上待测，使用谷氨酰胺合成酶(GS)测试盒(BeijingSolaibio Science&Technology)，取200μL上清至96孔板中测定540nm处的吸光值，试验详细步骤参见试剂盒使用说明书。

1.2.6亚抑菌浓度(1/2MIC)索拉非尼对野生株谷氨酰胺含量的影响

取1.2.9步骤的样本，使用谷氨酰胺测试盒(A073,Nanjing JianchengBioengineering Institute)，取出于630nm处，1cm光径，双蒸水调零，测各管的OD值，实验详细步骤参见试剂盒使用说明书，使用BCA蛋白检测试剂盒计算蛋白质的浓度。

1.2.7小鼠乳房炎模型的建立

分娩10天的清洁级昆明系雌鼠，使其生活在一个温度、湿度和光线控制的环境中，光暗周期是12h:12h，光相位从06:00到18:00，室温18℃～22℃，全价饲料饲养，自由饮水，3天适应性饲养后试验。

将泌乳雌鼠随机分成3组，空白对照组，模型组和加药治疗组，每组5只。泌乳雌鼠于攻毒前12h与仔鼠分离，空白对照组正常饲养，模型组母鼠称重后全身麻醉，第4对乳房皮肤用75％酒精消毒，用接种器在雌鼠第四对乳腺内注入100μL浓度为10⁹cfu/mL的木糖葡萄球菌ATCC700404，即完成感染过程。

1.2.8索拉非尼治疗

小鼠乳房炎模型成功建立后，加药治疗组母鼠在注入100μL浓度为10⁹cfu/mL的木糖葡萄球菌ATCC70040424h后乳腺基部给药4μg/mL的索拉非尼100μL。

1.2.9TNF-α、IL-6炎性因子的含量测定

取部分乳腺称重后按每克加入灭菌生理盐水1mL后冰上研磨成匀浆，取匀浆液0.04mL采用培养基平板计数法测定乳腺组织中木糖葡葡球菌数，将剩余的匀浆液以12000r/min离心15min取上清液，-80℃冰箱保存。ELISA检测组织匀浆上清中的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL6)含量，具体操作按照试剂盒说明书进行。

1.2.10病理组织学检查

在给药24h后脱颈处死小鼠，75％的酒精对空白对照组、模型组、给药组乳腺皮肤附近进行消毒，快速剖开腹腔，肉眼观察乳腺的病理变化，取乳腺组织用固定液(4％的甲醛/10％福尔马林)固定24h，用石蜡包埋，切片，H.E染色后光学显微镜下进行病理组织学观察。

1.2.11数据分析

本试验采用SPSS20.0软件对数据进行统计学处理与分析，数据以(X±SD)表示，采用多重比较和单因素方差分析对各组数据进行分析和比较。(p<0.05为差异性显著，p<0.01为差异性极显著)。

2试验结果

2.1索拉非尼对木糖葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)测定

在DMSO浓度(2.5％)对木糖葡萄球菌生长无影响的前提下，利用微量稀释法测定索拉非尼对木糖葡萄球菌的MIC。眼观发现索拉非尼处理后，在第4孔开始出现浑浊，则索拉非尼的最小抑菌浓度为4μg/mL。96孔板中培养基浑浊，眼观与对照组无显著性差异。而2MIC、4MIC浓度下，木糖葡萄球菌生长受到显著抑制，培养基澄清，与空白组无显著性差异(表1)。

表1对木糖葡萄球菌最小抑菌浓度的测定(单位：μg/mL)

注：“－”表示细菌生长抑制，培养液澄清；“+”表示细菌生长，培养液混浊

2.2亚抑菌浓度索拉非尼对木糖葡萄球菌生物被膜影响

当木糖葡萄球菌产生的多聚复合物基质将自身包绕，黏附于无活性物体或活体表面，形成了有一定结构的细菌群体即生物被膜(Biofiolm，BF)后，生物被膜内细菌可以抵抗宿主的免疫，同时对抗菌药物产生耐药性^[9]。通过结晶紫染色，在酶标仪590nm波长下，测定1/2MIC(2μg/mL)、1/4MIC(1μg/mL)、1/8MIC(0.5μg/mL)和1/16MIC(0.025μg/mL)处理后生物被膜的OD值。OD值随着药物浓度的增大而减小，呈负相关。经过SPSS软件分析，1/2MIC、1/4MIC和1/8MIC浓度的OD值与对照组存在显著性差异(p<0.05)，说明索拉非尼对木糖葡萄球菌的生物被膜有显著的干预作用(图1)。

2.3 1/2MIC索拉非尼对木糖葡萄球菌谷氨酰胺合成酶活性的影响

在大部分生物体内谷氨酰胺是由GS合成，glnA基因编码GS。glnA基因缺失不利于枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)生物被膜在聚苯乙烯表面形成，而且glnA基因缺失不但减弱病原菌致病性，同时也通过改变病原菌细胞壁化学成分影响细胞表面特性，因此谷氨酰胺合成酶可能作为药物靶点进行开发，木糖葡萄球菌ATCC700404添加1/2MIC索拉非尼后，通过OD值测定，确定酶活性变化，木糖葡萄球菌ATCC700404添加1/2MIC(2μg/mL)索拉非尼后和对照组相比，相同条件下，酶活力单位数显著性降低(p<0.05)，即木糖葡萄球菌谷氨酰氨合成酶酶活性显著降低(图2)。

2.4 1/2MIC索拉非尼对野生株谷氨酰胺含量的影响

细菌生物被膜(Biofiolm，BF)普遍被代谢过程所控制，特别是氮限制(nitrogenlimitation)在生物被膜扩张中起着关键性作用(Krajewski,W.W.,et al.,Crystalstructures of mammalian glutamine synthetases illustrate substrate-inducedconformational changes and provide opportunities for drug and herbicidedesign.Journal of Molecular Biology,2008.375(1):p.217-228)。细菌氮代谢过程为细菌生理功能发挥起着核心作用。氮代谢过程通过谷氨酰胺和谷氨酸与其它代谢网络联系，谷氨酰胺和谷氨酸是关键效应分子(Liu,J.,et al.,Metabolic co-dependence givesrise to collective oscillations within biofilms.Nature,2015.523(7562):p.550)。在大多数生物体内，谷氨酸与铵结合后，通过谷氨酰胺合成酶催化作用产生谷氨酰胺，谷氨酰胺产生对于大多数生物生长和生物量产生是必须的(Chandra,H.,et al.,Glutaminesynthetase encoded by glnA-1is necessary for cell wall resistance andpathogenicity of Mycobacterium bovis.Microbiology-Sgm,2010.156:p.3669-3677.)。最近发现谷氨酰胺限制作用在生物被膜扩张中起着至关重要作用(Krajewski,W.W.,etal.,Crystal structures of mammalian glutamine synthetases illustratesubstrate-induced conformational changes and provide opportunities for drugand herbicide design.Journal of Molecular Biology,2008.375(1):p.217-228.)。木糖葡萄球菌ATCC700404野生株添加1/2MIC(2μg/mL)索拉非尼后，通过OD值测定，确定木糖葡萄球菌谷氨酰胺含量。木糖葡萄球菌ATCC700404(野生株)添加1/2MIC(2μg/mL)索拉非尼后和对照组相比，木糖葡萄球菌谷氨酰胺含量呈极显著性降低(p<0.05)(图3)。

2.5 TNF-α、IL-6炎性因子的含量测定

TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，具有染色定位生物活性和抗肿瘤活性等作用，对其它细胞因子参与炎症反应起到诱导和调节作用，是参与炎症反应最重要的介质之一，白细胞介素6(IL-6)是由活化的T细胞、单核巨噬细胞、纤维母细胞、上皮细胞和血管内皮细胞等产生，由研究结果可知，在攻毒48h后各组乳腺炎模型小鼠的TNF-α和IL-6水平均显著升高，建立模型后给药组显著低于模型组(图4)。这表明，由于免疫细胞受病原微生物刺激后产生TNF-α，给药组通过免疫调节，抑制单核巨噬细胞被活化而释放过量的TNF-α导致的炎症反应和活化巨噬细胞而产生的IL-6浓度有抑制作用，对细菌刺激引起的炎症反应有一定的保护作用。

2.6病理组织学检查

正常组(A)小鼠乳腺无病理变化，乳腺组织结构完整，上皮细胞排列整齐；模型组小鼠(B)乳腺腺泡腔崩塌，充血，大量的炎性细胞浸润，间质增宽，偶见导管上皮脱落；1/2MIC索拉非尼加药组(C)小鼠乳腺上皮完整，呈离柱状或扁平状，腺腔高度扩张，充满分泌物，腔内可见凋亡的腺上皮细胞，间质内偶见炎性细胞浸润(图5)。病理组织学检查结果表明，建立小鼠乳腺炎模型前各模型组小鼠乳腺无病理变化，乳腺上皮细胞排列整齐，在24h时炎性细胞大量浸润，加药后损伤的组织开始不同程度的修复和再生，从而减轻了乳腺病变程度。

Claims (10)

1.索拉非尼在制备抑制致病菌药物中的用途。

2.索拉非尼在制备干预致病菌生物被膜药物中的用途。

3.按照权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述致病菌是血浆凝固酶阴性葡萄球菌。

4.按照权利要求3所述的用途，其特征在于：所述血浆凝固酶阴性葡萄球菌是木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylose,S.xylose)。

5.按照权利要求2所述的用途，其特征在于：所述干预致病菌生物被膜包括抑制致病菌生物被膜的形成或杀灭成熟的生物被膜内的致病菌。

6.一种抑制致病菌的药物组合物，其特征在于，包括:预防或治疗上有效量的索拉非尼和药学上可接受的辅料或载体。

7.一种干预致病菌生物被膜的药物组合物，其特征在于，包括:预防或治疗上有效量的索拉非尼和药学上可接受的辅料或载体。

8.按照权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述干预致病菌生物被膜包括抑制致病菌生物被膜的形成或杀灭成熟的生物被膜内的致病菌。

9.按照权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于：所述致病菌是血浆凝固酶阴性葡萄球菌(Staphylococcus xylose,S.xylose)。

10.按照权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述血浆凝固酶阴性葡萄球菌是木糖葡萄球菌。