CN104984318B - 3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基‑缬氨酰‑异亮氨酸的新应用 - Google Patents

3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基‑缬氨酰‑异亮氨酸的新应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基‑缬氨酰‑异亮氨酸的新应用，即其作为活性成分在制备用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂中的应用。本发明还提供了一种用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂，含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分为3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基‑缬氨酰‑异亮氨酸、其旋光异构体或其药物学上可接受的盐。

Description

3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的新应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体地说，涉及3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸作为活性成分在制备用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂中的新应用。
背景技术
炎症是一种十分常见而又重要的基本病理过程，任何能够引起组织损伤的因素，如感染、非感染性组织损伤(如创伤、手术等)均可导致炎症的发生，且这些炎症具有很多相似的特征(Barton GM.A calculated response:control of inflammation by theinnate immune system.J.Clin.Invest.,2008,118:413-420)。以细菌感染导致的炎症为例，细菌分泌的内毒素(细菌脂多糖lipopolysaccharides,简称LPS)是细菌致病的主要因素，可引起机体的一系列炎症反应。LPS诱导的炎症信号与Toll样受体(TLRs)家族等有关。当机体受到细菌感染时，LPS作用于细胞膜上TLRs受体，通过胞内信号传递，级联基因表达发生变化，LPS可刺激体内多种细胞因子合成和释放炎性因子(如NO，TNF-α，IL-6，IL-1β等)，导致全身性炎症反应发生，引起中毒性休克、全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)等炎症疾病(王晓东，内毒素中和蛋白及其在脓毒症防治中的作用[J]，国外医学生理、病理科学与临床分册，2001,21(2)：144-146；丽颖、王兴鹏，阻断内毒素信号传导通路治疗脓毒症或脓毒性休克的研究进展[J]，中华急诊医学杂志，2003，12(2)：135-137；王颖、郭在晨，感染性休克的治疗[J]，中华实用儿科临床杂志，2007，22(6)：403-405；张雪梅、熊焕章，LPS诱导的炎症反应信号传导通路研究进展，中国兽医杂志，2010，46(7)：45-47)。因此，LPS可视为细菌的主要致病因子，在细菌感染的发病机理中起着十分重要的作用。同样，在组织损伤时，机体会分泌大量细胞因子以修复损伤，但当反应过度时，也会引发SIRS、MODS等炎症疾病。
乌苯美司(Ubenimex，又名Bestatin)是常见的抗肿瘤辅助药物，可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗等(Umezawa,H.,Aoyagi,T.,Suda,H.,Hamada,M.&Takeuchi,T.(1976).Bestatin,an inhibitor of aminopeptidase B,produced byactinomycetes,(29).Pp.97-99；Muskardin,D.T.,Voelkel.N.F.&Fitzpatrick,F.A.(1994).Modulation of pulmonary leukotriene formation and perfusion pressureby bestatin,an inhibitor of leukotriene A4hydrolase.(48).pp.131-137；Hirayama,Y；Sakamaki,S；Takayanagi,N；Tsuji,Y；Sagawa,T；Chiba,H；Matsunaga,T；Niitsu,Y.(2003).“Chemotherapy with ubenimex corresponding to patient age and organdisorder for 18cases of acute myelogeneous leukemia in elderly patients—effects,complications and long-term survival”.Gan to kagakuryoho.Cancer&chemotherapy 30(8):1113-8)。乌苯美司的化学结构式为：
3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸是与乌苯美司(Bestatin)结构相似的新型衍生物，本发明的申请人在申请号为201110076554.6的中国发明专利中首次公开该化合物3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸，其化学结构式为：
在申请号为201110076555.0的中国发明专利中进一步公开了化合物3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸作为氨肽酶抑制剂的应用，其活性优于乌苯美司(Bestatin)，可用作肿瘤治疗或辅助治疗药物，具有更好的体内免疫增强作用，如能增强T细胞和杀伤性NK细胞活性和功能等，但对在如细菌引起的急性炎症中的作用尚未见报道。
发明内容
本发明的发明人在对化合物3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的功能做进一步研究中发现，该化合物对于LPS引起的急性炎症具有明显的抑制作用。因此，本发明的目的在于提供一种3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸作为活性成分在制备炎症抑制剂或制备用于预防和治疗炎症疾病的药物制剂中的新应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个方面是提供3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸作为活性成分在制备用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂中的应用，所述3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的化学结构式为：
其中，所述炎症疾病和与炎症相关的感染疾病包括细菌感染、无并发症的膀胱炎、支气管炎、外伤、术后炎症反应、意外伤害、心肌梗塞、结核病或肉状瘤病、脓毒症、转移性肿瘤、活动期类风湿性关节炎、血清阴性的脊椎关节炎、免疫性血管炎、风湿性多肌病、局限性回肠炎、深部静脉血栓形成的炎症等。
发明人通过构建细菌内毒素LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型，腹腔给予3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸药物，检测药物对LPS引起的急性肺损伤的作用，并检验3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸对细胞因子、炎症分子等表达的影响。同时，还评价了3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的抗炎效果，发明人选择小鼠单核-巨噬细胞系Raw264.7进行测试，检测LPS诱导的炎性因子NO表达和释放，检测后发现，LPS诱导的炎性因子NO的释放量大幅减少。
还通过髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性检测、肺盥洗液中总蛋白含量检测和HE染色组织切片，观测并检验嗜中性粒细胞的浸润情况，以评价LPS诱导的急性肺损伤严重程度。检测结果表明，3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸对LPS诱导的小鼠肺部嗜中性粒细胞浸润有抑制作用。
本发明的第二个方面是提供一种用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂，含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分为3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸、其旋光异构体或其药物学上可接受的盐。
优选地，所述药物制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂或注射剂(如冻干粉针剂)。
药物学上可接受的盐可以是药理学上和其药物学上都接受的。药理学上和其药物学上可接受的盐可以是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
所述药物制剂涉及经肠的(例如口服、舌下含服或直肠给药)、胃肠外的或局部的(如透皮药物制剂)剂型。不与活性成分反应的有机或无机物可以作为载体，如水、油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯或其它脂肪酸甘油酯、明胶、卵磷脂、环糊精、乳二糖或淀粉等糖类、硬脂酸镁、滑石或纤维素。口服用药优选片剂、糖衣丸剂、胶囊、粉、糖浆、浓缩剂或滴剂，直肠给药优选栓剂，胃肠外给药优选水溶液或油溶液，或冻干剂。也可以使用混悬剂、乳剂或植入剂，局部用药可以用贴剂或乳膏剂。胃肠外使用的药物制剂包括活性化合物的无菌含水或无水注射液，在此优选与受体血液等渗的溶液。
这些药物制剂可以含有稳定剂、控制药学活性化合物释放的添加剂、抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和用于制备等渗溶液的佐剂。含水和无水的无菌混悬剂可以含有混悬添加剂和增稠剂。药物制剂可以分装在单剂量或多剂量容器如密封剂瓶中，也可以作为经冻干的制品保存，如需要，使用时可用无菌液体如水或盐溶液配制。还可以以同样的方式使用无菌粉剂、颗粒剂或片剂。
所述药物制剂可用于人和动物中预防和治疗炎症和炎症相关疾病。
附图说明
图1为构建的LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，髓过氧化物酶(MPO)活性检测结果图表；
图2A和图2B为构建的LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，肺盥洗液中总蛋白含量检测结果图表；其中，图2A为LPS给药4小时后肺盥洗液的总蛋白浓度测定，图2B为LPS给药12小时后肺盥洗液的总蛋白浓度测定；
图3为LPS诱导4小时后，在有无3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(LYRM03)的情况下，小鼠肺组织中细胞因子和炎症因子的表达水平图表；
图4为3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(LYRM03)对LPS诱导的肺组织中iNOS和COX-2蛋白表达的免疫印迹结果图表；
图5A为LPS诱导的Raw264.7细胞中，iNOS蛋白表达的两次免疫印迹结果图表；
图5B为LPS诱导的Raw264.7细胞中，iNOS蛋白表达的量化分析图表；
图6为Griess法检测培养上清中NO释放量的检测结果图表。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
本发明提供了3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸作为活性成分在制备用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂中的应用。在本实施例中，发明人将3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸编号为LYRM03。
以下实施例中所使用的检测方法的具体操作如下：
1、构建LPS诱导的急性炎症模型：
将C57/BL小鼠分组，每组至少5只，称重，分别用生理盐水(阴性对照组)和5mg/kg的LPS(炎症组)进行气管给药，在LPS注射前12小时，10分钟后以及12小时后给予乌苯美司(Bestatin)腹腔注射(阴性对照组除外)，0、4、24小时后处死，心脏取血，用1ml的PBS反复冲洗肺部，收集盥洗液后取肺组织，检测肺盥洗液中总蛋白的含量，进行肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性的检测，并制备组织切片，荧光定量PCR检测肺组织中细胞因子和炎症因子的表达情况(主要是TNF-α，IL-6，IL-1β，IL-12等)。
2、荧光定量PCR(QPCR)：
Trizol裂解细胞，抽提RNA，逆转录PCR获得cDNA，以此为模板进行荧光定量PCR，检验药物作用前后诱导的炎症相关细胞因子和炎性分子等的DNA转录水平变化。
3、免疫印迹(Western Blot)：
裂解并收集细胞，变性处理，SDS电泳80V 2小时，转膜80V 1小时，5％牛奶封闭半小时，4℃孵育一抗过夜，TBST缓冲液(Tris-Buffered Saline and Tween 20)洗膜3次，常温孵育二抗1小时，TBST洗膜3次，Odyssey远红外观测仪上观察药物作用前后诱导的一氧化氮合成酶iNOS蛋白表达水平变化等。
4、Griess法检测NO释放量：
NO在水溶液中极易形成NO2 -，在酸性条件下，NO2 -与重氮盐磺胺发生重氮反应，生成重氮化合物，进一步与萘基乙烯基二胺发生偶合反应，其产物浓度与NO2 -浓度具有线性关系，在540-560nm处有最大吸收峰。利用此原理可检测细胞上清中NO的释放量。
实施例1、3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(LYRM03)降低LPS诱导导致的 肺部嗜中性粒细胞浸润：
将C57/BL小鼠30只，随机分成3组，每组10只，称重，分别进行如下操作：
阴性对照组：气管注射0.9％的生理盐水50μl；
LPS炎症组：气管注射5mg/kg的LPS 50μl；
LPS+LYRM03治疗组：在气管注射LPS(5mg/kg，约50μl)前12小时和10分钟后，两次腹腔注射LYRM03(每次10mg/kg，约200μl)；
0、4、24小时后处死，心脏取血，同时取小鼠肺组织，分别进行肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性的检测和肺盥洗液中总蛋白的含量检测，检测结果分别如图1、图2A、图2B和图3所示。
通过上述三种检测来检验嗜中性粒细胞的浸润情况，以评价LPS诱导的急性肺损伤严重程度。
图1为构建的LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，髓过氧化物酶(MPO)活性检测结果图表。
从图1的检测结果显示，LPS(5mg/kg)气管给药4小时和24小时后，与生理盐水对照组(Saline)相比，小鼠肺部MPO活性均有3倍左右的增加，而在LYRM03(10mg/kg)干预下，MPO活性增加不超过2倍(其中，**P<0.01，***P<0.005，n>＝5)。
图2A和图2B为构建的LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，肺盥洗液中总蛋白含量检测结果图表；其中，图2A为LPS给药4小时后肺盥洗液的总蛋白浓度测定，图2B为LPS给药12小时后肺盥洗液的总蛋白浓度测定。
从图2A和图2B的肺盥洗液中总蛋白的含量测定结果显示，LYRM03(10mg/kg)对LPS诱导的肺部总蛋白浓度增加有约50％(图2A：4小时)和接近100％(图2B：24小时)的抑制。
实施例2、3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(LYRM03)抑制LPS诱导的细胞 因子、炎症分子表达：
参照实施例1的方法，在LPS(5mg/kg)诱导4小时后，取小鼠右叶肺组织，在有无LYRM03的情况下，进行荧光定量PCR检测小鼠肺组织中细胞因子和炎症因子的表达水平图表，结果如图3所示。
给药方法与实施例1中所述方法一样。分别在LPS(5mg/kg)诱导后4小时和24小时，取小鼠左侧最大肺叶，匀浆后裂解，测定总蛋白浓度，免疫印迹(western blot)检测iNOS和COX-2的蛋白表达，actin做上样对照，结果如图4所示。
从图3的细胞因子和炎症因子表达水平检测结果显示，经LPS刺激后3-6小时，小鼠肺部和血液中的细胞因子、炎症因子(如TNF-α，IL-6，IL-1β，环氧酶COX-2等)会有一个明显的表达激增，通过荧光定量PCR检测发现，LYRM03的施加可有效抑制小鼠肺组织中这些炎症因子的表达。例如，在LPS刺激前12小时和10分钟后注射LYRM03(10mg/kg)，小鼠肺组织中的TNF-α表达量是LPS组的31.3％，IL-1β的表达量是LPS组的36.8％，环氧酶COX-2的表达量是LPS组的59％，其它细胞因子的表达量也有明显降低。
图4的免疫印迹(western blot)检测结果显示，小鼠肺组织中的NO合成酶iNOS和COX-2蛋白表达量在LYRM03的影响下有所下降。
上述结果表明，LYRM03可以减轻细菌内毒素LPS引起的急性炎症损伤反应，包括嗜中性粒细胞的浸润和炎症分子的表达，显示了LYRM03具有炎症治疗作用。
实施例3、3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(LYRM03)的抗炎效果：
本实施例以Raw264.7小鼠巨噬细胞系为例，比较LYRM03对LPS诱导的炎性因子NO表达的影响，包括LPS刺激24小时后细胞中iNOS蛋白的表达(图5A和图5B)和细胞培养上清中NO的释放量(图6)。
如图5A和图5B所示为LPS诱导的Raw264.7细胞中iNOS的蛋白表达水平检测。将Raw264.7细胞以3.5×105/孔的密度接种于12孔板中，用含10％胎牛血清的1640培养液培养过夜，LYRM03以0.2mg/ml的浓度提前孵育30分钟，对照组为等体积培养液(medium)，用0.1μg/ml的LPS刺激诱导24小时。收集上清，裂解细胞进行免疫印迹分析。其中，图5A为iNOS蛋白表达的两次免疫印迹结果，β-actin为对照；图5B为iNOS蛋白表达的量化分析，iNOS和β-actin的光密度比值用Image J软件测算，取三次独立实验的结果计算平均值标准误差，比较LYRM03结果与LPS组，进行显著性差异分析，其中**P<0.01。
如图6所示为Griess法检测培养上清中NO释放量。细胞培养和刺激诱导如图5A和图5B所述，取培养上清，试剂盒检测其中NO的释放量。取三次独立实验的结果计算平均值标准误差，比较LYRM03结果与LPS组，进行显著性差异分析，其中*P<0.05，**P<0.01。
由图5A、图5B、图6检测结果看出，3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(LYRM03)对LPS诱导的Raw264.7细胞中的蛋白表达水平和LPS诱导的炎性因子NO的释放量均有超过50％的减少。
因此，本发明提供了3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的新应用，即其作为活性成分在制备用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂中的应用。由此，本发明还提供了一种用于预防和治疗炎症疾病和与炎症相关的感染疾病的药物制剂，含有治疗有效量的活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分为3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸、其旋光异构体或其药物学上可接受的盐。进一步优选地，优选地，所述药物制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂或注射剂(如冻干粉针剂)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (1)

1.3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸作为活性成分在制备用于降低LPS诱导的细胞中iNOS蛋白表达和MPO活性，以及抑制LPS诱导的炎症因子表达的药物中的应用，其中，所述炎症因子为IL-6、IL-33、COX-2和MIP-2，所述3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的化学结构式为：
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