CN105640957B - 伊曲康唑的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及伊曲康唑的新用途。本发明所解决的技术问题是提供伊曲康唑的药用新用途，具体的是伊曲康唑在制备治疗血管瘤的药物中的新用途。采用伊曲康唑治疗血管瘤，能有效抑制血管瘤内皮细胞增殖及迁移能力，有良好的药用价值，为临床治疗血管瘤尤其是草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、混合型血管瘤；肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管瘤等身体各个器官的血管瘤，血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症；婴幼儿血管瘤、成人血管瘤、老年性血管瘤或卡波西肉瘤等血管过度和恶性增殖类疾病提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及伊曲康唑的新用途。
背景技术
伊曲康唑是人工合成的高效、广谱、口服(胶囊及口服液)或静脉用(注射液)三唑类抗真菌药物，中文别名为依他康唑，化学命名为(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，分子式为C35H38Cl2N804，分子量：705.64，CAS号：84625-61-6。伊曲康唑胶囊制剂为类白色丸状颗粒；无臭，无味；伊曲康唑口服液制剂为淡黄色或黄色粘稠性澄明液体，有樱桃香味。伊曲康唑注射液为无色至微黄色的澄明液体。本品在脂质中可溶，在水中几乎不溶。伊曲康唑分子结构式如下：
伊曲康唑为三唑类广谱抗真菌药物，伊曲康唑可抑制真菌细胞色素p450。细胞色素p450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇，伊曲康唑抑制甾醇14α-脱甲基酶，导致14α-甲基化甾醇的积累，诱导细胞膜通透性发生变化，使真菌细胞内容物外渗及结构破坏，继而造成真菌细胞死亡。
伊曲康唑已上市二十多年，广泛用于治疗婴幼儿真菌病包括头癣、孢子丝菌病、念珠菌病、曲菌病、组织胞浆菌病、接合菌病和其他机会性真菌感染等，尤其常用于婴幼儿深部真菌病的预防和治疗，其有效性和安全性已得到广泛认可。
其具体用途可分为：妇科：外阴阴道念珠菌病；皮肤科/眼科；花斑糠疹、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病；由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病；系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或皮肤粘膜真菌病。
婴幼儿血管瘤，发病率在婴幼儿为8％-10％，在早产儿或低体重新生儿高达22％，是婴幼儿最常见的皮肤良性肿瘤，好发于头面部和四肢，可以累及身体任何部位。血管瘤通常在1岁以内快速增殖，随后逐渐进入自行消退期，持续时间长达5-9年。尽管多数血管瘤有自行消退的病理生理过程，但常遗留色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积。10％-20％患儿瘤体随年龄增长而增大，甚至出现如溃疡、出血、感染等严重并发症，导致容貌损毁、功能丧失等后果：面部中央、气道、皮肤皱褶、会阴和肛周等容易摩擦或受汗液、尿液浸渍区域溃疡形成后很难自愈；位于眼睑、结膜的血管瘤可影响视力导致视弱、斜视、散光及致盲；位于呼吸道则会导致呼吸障碍，影响心肺功能；部分血管瘤可导致Kasabach-Merritt综合征、充血性心力衰竭等而危及生命；皮肤血管瘤严重影响患儿外观和形象，使患儿出现性格内向、自闭、自卑、极端等一系列心理障碍。由于婴幼儿血管瘤分类繁多，个体差异大，分布部位不同而涉及到包括手术切除、染料脉冲激光、冷冻、电灼、局部注射硬化剂、放射性同位素、外用或口服药物等多种治疗方案，因对手术医师临床技能、手术条件、仪器设备、患儿及家属的依从性、费用和方便程度要求不一而各有其利弊或局限性。
至今，尚无关于以伊曲康唑为活性成分，或含有伊曲康唑的药物组合物应用于治疗血管瘤，尤其是婴幼儿血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、蜘蛛痣、老年性血管瘤或卡波西肉瘤等血管过度和恶性增殖类疾病的相关报道。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供伊曲康唑的药用新用途。
本发明所提供的抗真菌药物伊曲康唑的药用新用途是其在制备治疗血管瘤的药物中的新用途。
具体的，所述血管瘤是指血管过度和恶性增殖类疾病。
按临床型态分类，所述血管瘤包括草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、混合型血管瘤、化脓性肉芽肿；
按发病部位分类，所述血管瘤包括皮肤血管瘤、肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管瘤，以及身体各个器官的血管瘤；
按组织类型分类，所述血管瘤包括血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤；
按患者年龄分类，所述血管瘤包括婴幼儿血管瘤、成人血管瘤、老年性血管瘤等。
进一步的，实现上述治疗效果，本发明发现采用伊曲康唑可应用于制备治疗抑制血管瘤内皮细胞增殖及迁移能力的药物中的新用途。
上述技术方案中，所述药物是以有效剂量的伊曲康唑的活性成分，加入药学上的辅料制备而成的药剂。具体的可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液等口服制剂，通过口服的方式给药；还可制成为软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂等外用制剂，通过血管瘤表面局部外用给药；以及制成注射液，通过静脉输注、肌肉注射或皮损内局部注射给药。
本发明所解决的第二个技术问题是提供一种治疗血管瘤的药物组合物，其主要活性成分为唑类抗真菌药物，加入药学上的常规辅料制备而成的药剂。
所述常规辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
以伊曲康唑为活性成分制备的治疗血管瘤的药物可以制成口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等；外用制剂，如软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂等；以及注射制剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
采用伊曲康唑治疗血管瘤，能有效抑制血管瘤内皮细胞增殖及迁移能力，有良好的药用价值，为临床治疗血管瘤尤其是草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、混合型血管瘤；皮肤血管瘤、肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管瘤等身体各个器官的血管瘤，血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症；婴幼儿血管瘤、化脓性肉芽肿、成人血管瘤、老年性血管瘤及卡波西肉瘤等血管过度和恶性增殖类疾病提供了一种新的选择。
附图说明
图1首例患儿口服伊曲康唑治疗继发念珠菌感染同时意外治愈血管瘤的皮损变化。
图2第2例患儿口服伊曲康唑治疗继发念珠菌感染同时治愈血管瘤的皮损变化。
图3第3例患儿口服伊曲康唑治疗伴有头皮脂溢性皮炎(镜检确认为马拉色菌感染)同时治愈血管瘤的皮损变化。
图4第4例患儿口服伊曲康唑治疗上腹部血管瘤的皮损变化。
图5第5例患儿口服伊曲康唑治疗颈部血管瘤的皮损变化。
图6第6例患儿口服伊曲康唑治疗做耳后3处血管瘤的皮损变化。
图7第7例患儿血管瘤局部湿敷噻吗洛尔无效且继续长大，改为口服伊曲康唑后治愈腹部血管瘤。
图8伊曲康唑对鼠血管内皮瘤细胞(EOMA)增殖有抑制作用。
图9酮康唑对鼠血管内皮瘤细胞(EOMA)增殖无抑制作用。
图10伊曲康唑和酮康唑对pAKT-308、pERK、pS6、T-AKT、pAKT-S473、pS6K和p4EBP1的影响差异。
图11伊曲康唑作用于PI3-K-Akt-mTOR的信号通路。
图12伊曲康唑和普萘洛尔对婴幼儿血管瘤内皮细胞的增殖抑制作用：图12A为普萘洛尔，图12B为伊曲康唑。
图13伊曲康唑和普萘洛尔对婴幼儿血管内皮细胞凋亡的抑制作用。
其中，A为：伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞48小时后，用Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡；B为：伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞48小时后，用Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡的统计图。该数据代表3次独立实验的数据。
图14伊曲康唑对细胞周期的作用：浓度依赖性抑制S期(DNA合成期)。
图15伊曲康唑和普萘洛尔对血管瘤内皮细胞的迁移抑制作用(划痕试验)。
图16伊曲康唑对血管瘤内皮细胞形成管腔能力的抑制作用(成管实验)。
其中，A为：伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞3小时后，对血管形成的作用；B为：伊曲康唑和普萘洛尔分别作用于婴儿血管瘤内皮细胞3小时后，对血管形成作用的统计图。该数据代表3次独立实验的数据。
图17伊曲康唑对婴儿血管内皮瘤细胞中Sonic Hedgehog(SHh)信号通路机制的相关研究。
图18伊曲康唑作用于hedgehog信号通路图。
图19伊曲康唑作用诱导的调控血管瘤增殖和血管生成的候选基因/蛋白。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
一、伊曲康唑治疗婴幼儿血管瘤临床疗效观察
2011年11月23日发明人在皮肤科门诊遇到一例2个月女婴(体重4kg)、因出生后左臀部与大腿之间出现血管瘤、形成溃疡10天就诊，如图1-A所示。溃疡表面分泌物直接镜检发现真菌菌丝、培养长出酵母样菌落，经科玛嘉显色培养和分子生物学(以ITS1/4引物做PCR扩增，产物序列分析)鉴定为白念珠菌(Candida albicans,GenBank登录号KC176533)，诊断为婴儿血管瘤溃疡继发白念珠菌感染，给予伊曲康唑(斯皮仁诺，西安杨森制药有限公司)20mg/天(拆开100mg胶囊，将其微粒分为5等分，每日用牛奶送服1等分)。14天后复诊溃疡痊愈，如图1-B所示，故停服伊曲康唑。3个月后复诊见血管瘤大部分消退，如图1-C所示。此例患儿服伊曲康唑总量为280mg。
在此基础上，发明人随后有用伊曲康唑胶囊口服治疗2例婴儿血管瘤，如图2、图3所示。
图2为第2例患儿口服伊曲康唑治疗继发念珠菌感染同时治愈血管瘤的创面变化。患儿女，4月，体重7kg，内服伊曲康唑总量470mg。
图3为第3例患儿口服伊曲康唑治疗伴有头皮脂溢性皮炎(镜检确认为马拉色菌，一种嗜脂性真菌感染)同时治愈血管瘤的皮损变化。患儿女，4月，体重7kg，内服伊曲康唑总量1868mg。
第4、5、6例血管瘤患儿没有合并真菌感染同样用伊曲康唑治疗后血管瘤显著消退或完全消退。
图7患儿，女，3月，腹部草莓状血管瘤，予以马来酸噻吗洛尔滴眼液(非选择性β肾上腺素受体阻滞剂)局部湿敷，每天2次，每次1小时。3个多月后患儿复诊，皮损仍在扩大并融合，故改为伊曲康唑口服液内服35mg/d，总量2300mg，停药4个月后随访，血管瘤基本消退。
从2011年至今，发明人所在皮肤科门诊共完成17例使用伊曲康唑治疗婴幼儿血管瘤的案例：14女3男，年龄2-8个月，出生后或出生2月发病，随访2-19个月，伊曲康唑的治疗剂量为每天5mg/kg，平均治疗时间为8.8周。17例血管瘤患儿中共有12例都治疗成功，血管瘤消退率70％-100％(详见说明书附图1-7)。肝功均正常，约30％婴儿服药期间有轻度腹泻，但是随着用药可缓解，无需停药。
对成年人的血管瘤以及其他血管增生性疾病，如草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、混合型血管瘤、化脓性肉芽肿；皮肤血管瘤、肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管瘤等身体各个器官的血管瘤，血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤；成人血管瘤、老年性血管瘤等血管过度和恶性增殖类疾病的治疗效果也在临床观察中，部分回访病例显示有效。由于老年性血管瘤和其他血管增生性疾病，尤其是血管恶性肿瘤的治疗是临床难题，基本没有有效可靠的治疗药物和方法，本发明应用伊曲康唑等唑类抗真菌药物作为治疗选择方法进行治疗，发现其就具有抑制血管过度和恶性增殖，起到延缓肿瘤生长速度、抑制或阻滞肿瘤扩散，达到提高生活质量和延长生命的作用。
二、伊曲康唑以及唑类抗真菌药物对血管瘤增殖和血管生成的作用及其分子机制研究
(一)伊曲康唑对鼠血管内皮瘤细胞(EOMA)的作用及其机制研究
1、3-(4,5-二甲基噻唑)-5-(3-羧甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四氮唑(MTS)比色法比较伊曲康唑和酮康唑对鼠血管内皮瘤细胞(EOMA)增殖的作用(酮康唑为对照组)
原理：MTS细胞增殖检测溶液是通过呈色反应来决定待检加样孔内活细胞数量的一种检测试剂。MTS在偶联剂PMS(phenazine methosulfate)存在的条件下可被细胞线粒体中多种脱氢酶还原成水溶性有色甲瓒产物，二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTS结晶形成的量与细胞数成正比。
方法：在96孔板中，每孔种1000个EOMA细胞，24小时后去掉培养液，加入伊曲康唑(ICZ)0/0.001/0.01/0.03/0.1/0.3/1.0μM，每孔100μl，每个浓度5个复孔。同时用酮康唑(ketoconazole)0/0.1/0.3/1.0/3.0/10.0μM做对照，加药72h后，加入20μl MTS检测液，孵育2h。设置酶标仪测定波长为490nm、测定前振摇10秒，将96孔板放入仪器内测定OD490读数。
结果见图8和9，显示：伊曲康唑可显著抑制鼠血管内皮细胞(半数抑制浓度IC50：100-300nM)，但酮康唑无抑制作用。
2、蛋白印迹法(Western blot)比较伊曲康唑和酮康唑对鼠血管内皮瘤细胞中PI3-K-Akt-mTOR信号通路机制的相关研究(酮康唑为对照组)
方法原理：采用的是聚丙烯酰胺凝胶电泳，被检测物是蛋白质，“探针”是抗体，“显色”用标记的二抗。经过PAGE(聚丙烯酰胺凝胶电泳)分离的蛋白质样品，转移到固相载体(硝酸纤维素薄膜)上，以固相载体上的蛋白质或多肽作为抗原，与对应的抗体起免疫反应，再与酶或同位素标记的第二抗体起反应，经过底物显色或放射自显影以检测电泳分离的特异性目的基因表达的蛋白成分。
材料：10％或12％SDS聚丙烯酰凝胶；PVDF膜；封闭液：5％脱脂奶粉，溶于TBST中；一抗PAKT-T3081:1000，PAKT-S4731:1000，AKT 1:1000，PS6K 1:1000，P4EBP11:500溶于1％的BSA中，均购买于cell signaling公司；二抗均为兔二抗。
结果见图10，显示：药物作用24h后，伊曲康唑可明显抑制pAKT-308，pAKT-S473，pS6K和p4EBP1，对pERK/pS6也有轻微抑制作用，而对T-AKT无影响。酮康唑对这几种蛋白无抑制作用。
3、伊曲康唑作用于PI3-K-Akt-mTOR的信号通路图，见图11
结论：PI3-K-Akt-mTOR信号通路在血管瘤的增殖过程中起关键作用，伊曲康唑通过下调PI3-K-Akt-mTOR，抑制血管瘤增殖过程。
(二)伊曲康唑对婴儿血管内皮瘤细胞(hemangioma endothelial cell，HemEC)的作用及其机制研究
1、3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)比色法检测伊曲康唑对婴幼儿血管内皮细胞的增殖作用(普萘洛尔为对照组)
原理：活细胞线粒体中的多种脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
方法：取对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，铺板使待测细胞密度至2500个/100μl/孔。5％CO2、37℃孵育过夜后分3组处理，①伊曲康唑(10/3/1/0.3/0.1/0.03/0μmol/L)组即干预组、②普莱洛尔(100/30/10/3/1/0.3/0μmol/L)组即阳性对照和③空白对照组，每组3个复孔，每孔分别加入100μl。孵育72h后，每孔加入20μl MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值，根据吸光值的统计分析判断伊曲康唑对血管瘤内皮细胞生长和活性的影响。
结果见图12，显示：药物作用72h后伊曲康唑的半数抑制浓度IC50(10μmol/L)，普萘洛尔的半数抑制浓度IC50(100μmol/L)，伊曲康唑对婴幼儿血管瘤内皮细胞的增殖抑制作用是普萘洛尔的10倍。
2.流式细胞术检测伊曲康唑对婴幼儿血管内皮细胞的凋亡作用(普萘洛尔为对照组)
方法原理：流式细胞术检测细胞凋亡：干预组、阳性对照组和空白组分别处理T25培养瓶中对数生长期血管瘤内皮细胞48h。收集细胞，用Annexin V/PI双染色法通过流式细胞仪检测细胞凋亡率。
结果见图13，显示：药物作用48h后，伊曲康唑和普萘洛尔均可诱导血管瘤内皮细胞凋亡，虽然普萘洛尔诱导凋亡效果强于伊曲康唑，但伊曲康唑作用浓度(3-10μM)约为普萘洛尔作用浓度(30-100μM)的十分之一。
3、流式细胞术检测伊曲康唑对细胞周期的作用
结果见图14，显示：通过流式细胞术检测出伊曲康唑作用48h后可浓度依赖性抑制细胞周期的S期(DNA合成期)。
4、划痕试验检测伊曲康唑对血管瘤内皮细胞侵袭迁移能力的作用(普萘洛尔为对照组)
原理：取对数期生长的细胞，加药后按0，12，24小时取样，拍照。以细胞迁移的速率或划痕的距离判定伊曲康唑抑制血管瘤内皮细胞侵袭迁移能力。
方法：取对数生长期细胞，将调好浓度的细胞悬液500μl(含5×104个细胞)加入24孔板中过夜，用枪头比着直尺，垂直于水平面划痕，用PBS洗细胞3次，去除划下的游离细胞。实验分为3组，放入37℃、5％CO2培养箱，按0，12，24小时取样，拍照。以细胞迁移的速率或划痕的距离判定伊曲康唑抑制血管瘤内皮细胞迁移能力。
结果见图15，显示：药物作用24h后，伊曲康唑和普萘洛尔均可抑制血管瘤内皮细胞的迁移能力，达到同样的效果伊曲康唑作用浓度(3-10μM)约为普萘洛尔作用浓度(30-100μM)的十分之一。
5、成管实验检测伊曲康唑对血管瘤内皮细胞形成管腔能力的作用(普萘洛尔为对照组)
原理：加药后以形成管腔的长度来表示不同浓度伊曲康唑对血管瘤内皮细胞形成管腔能力的抑制程度。
方法：在96孔板中加入50μl的matrigel胶并使胶铺平，放入37℃细胞培养箱中半小时以使胶凝固。取对数生长期细胞，用胰酶消化、离心、重悬，按照每孔20000个细胞的量，将细胞悬液加入matrigel胶上面。将伊曲康唑(10/3μmol/L)组、普莱洛尔(100/30/10μmol/L)组和空白对照组3组分别加入对应孔中。然后将96孔板放入37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。待空白对照组刚好成管时取出96孔板在倒置显微镜下观察(×100)，用显微镜相连的数码相机拍照并记录各个实验组中血管瘤内皮细胞的管腔形成情况。以形成管腔的周长表示不同浓度伊曲康唑对血管瘤内皮细胞形成管腔能力的抑制程度。
结果见图16，显示：药物作用3h后，伊曲康唑和普萘洛尔均可抑制血管瘤内皮细胞形成管腔的能力，达到同样的效果伊曲康唑作用浓度(3-10μM)约为普萘洛尔作用浓度(30-100μM)的十分之一。
6、蛋白印迹法(Western blot)探究伊曲康唑对婴儿血管内皮瘤细胞中SonicHedgehog(SHh)信号通路机制的相关研究
方法原理：采用聚丙烯酰胺凝胶电泳，被检测物是蛋白质，“探针”是抗体，“显色”用标记的二抗。经过PAGE(聚丙烯酰胺凝胶电泳)分离的蛋白质样品，转移到固相载体(硝酸纤维素薄膜)上，以固相载体上的蛋白质或多肽作为抗原，与对应的抗体起免疫反应，再与酶或同位素标记的第二抗体起反应，经过底物显色或放射自显影以检测电泳分离的特异性目的基因表达的蛋白成分。
材料：10％或12％SDS聚丙烯酰凝胶；PVDF膜；封闭液：5％脱脂奶粉，溶于TBST中；一抗p-AKT 1:1000，SHh 1:1000，GAPDH1:1000，溶于1％BSA中，均购买于cell signaling公司；二抗均为兔二抗。
结果见图17，显示：伊曲康唑作用12h后，可显著抑制p-AKT，SHh，其抑制程度与浓度正相关，对GADPH无明显抑制作用；伊曲康唑作用48h后，可抑制SHh，对GADPH无明显抑制作用。
7.hedgehog信号通路图，见图18，显示：hedgehog信号通路在肿瘤的增殖过程中起关键作用，伊曲康唑通过下调hedgehog通路相关蛋白，抑制血管瘤增殖过程。
8.基因芯片技术结合生物信息学筛选出伊曲康唑作用诱导的调控血管瘤增殖和血管生成的候选基因/蛋白
方法：取手术治疗切除的2个增殖期婴幼儿血管瘤组织块分别体外培养血管瘤内皮细胞。用伊曲康唑(10/0μmol/L)与第4代血管瘤内皮细胞共培养48h后,用Trizole法提取总RNA，制备2对基因芯片。其中芯片1和2为对照组，芯片3、4为加药组。将结合生物信息学筛选出基因表达差异明显且调控血管瘤增殖和血管生成的候选基因/蛋白。
结果见图19，显示：通过基因芯片技术和生物信息学等技术分析，筛选出基因表达差异明显且与血管瘤细胞增殖和血管生成相关的候选基因/蛋白如DDIT4L、ADM2、HDAC9和IL8等。
三、结果及结论
伊曲康唑在体内外实验中，对血管瘤内皮细胞的增殖和血管生成过程中均有明确的、显著的抑制作用。在临床观察中，伊曲康唑在婴幼儿血管瘤治疗中明显有效。对成年人的血管瘤以及血管增生性疾病(良性或恶性)的治疗有效。
综上，伊曲康唑能通过诱导血管瘤细胞凋亡而抑制血管生长，本发明采用伊曲康唑治疗血管瘤，尤其是草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、混合型血管瘤、化脓性肉芽肿；皮肤血管瘤、肝脏血管瘤、脾脏血管瘤、脑血管瘤等身体各个器官的血管瘤，血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症；婴幼儿血管瘤、成人血管瘤、老年性血管瘤、卡波西肉瘤等血管过度和恶性增殖类疾病作用显著，为临床治疗血管瘤提供了一种全新的选择。
Claims (4)
1.伊曲康唑通过抑制血管瘤内皮细胞增殖及迁移能力在制备治疗血管瘤的药物中的用途，所述血管瘤为婴幼儿皮肤血管瘤，所述药物为口服药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
按临床型态分类，所述血管瘤包括草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、丛状血管瘤、疣状血管瘤、混合型血管瘤、化脓性肉芽肿；
按组织类型分类，所述血管瘤包括血管内皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管纤维瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤、血管肉瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是以有效剂量的伊曲康唑为活性成分，加入药学上的常规辅料制备而成的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
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| 儿童支气管内肿瘤——一种不常见的临床病种;李保卫;《国外医学耳鼻咽喉科学分册》;20020130(第1期);56至57 * |
| 婴幼儿血管瘤治疗理念与方法的转变;郑家伟等;《中华口腔医学研究杂志（电子版）》;20150430;第9卷(第2期);91至94 * |
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