CN108785281A - 右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由右旋奥拉西坦、成膜材料、增塑剂和助溶剂在内的原料制得；制备过程中没有水或有机溶剂的参与，避免了由于溶剂存在而导致的气泡问题及膜剂中水分含量高的问题，有效的保证了右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的均一性。本发明有效的解决了膜剂容易断裂，强度和韧性不好及崩解迟缓，溶化时间较长，不利于药物的吸收等技术问题，实现了使制得的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂脱模性能好，药膜柔软，不以断裂，熔化时间短的优良效果。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦药物组合物，具体涉及一种右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。CN102552125A公布了其改善记忆和智障患者的记忆学习功能；也适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智障或者作为其辅助性治疗药物。研究表明，奥拉西坦的右旋体(右旋奥拉西坦)在治疗认知功能障碍，改善学习记忆力方面疗效较差；却具有抗癫痫的药理学活性，尤其是治疗癫痫全身性发作、癫痫部分性发作和癫痫持续状态的作用明显。右旋奥拉西坦结构如下：
右旋奥拉西坦
CN101766596A公开了一种右旋奥拉西坦固体制剂，包括普通片剂、口腔崩解片、胶囊剂、颗粒剂等。这些制剂大多在胃中溶出，随着胃中滞留时间的延长，右旋奥拉西坦受胃酸的破坏增加，不仅降低了药物疗效，还增加了副作用。同时对于癫痫(尤其是癫痫急性发作)患者而言，常常对于药物吞咽困难，服用右旋奥拉西坦胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔速溶膜剂是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，由于其具有无需饮水,可以在口腔迅速溶解的独特之处,使其具备了多种优势,尤其适用于吞咽困难的患者。尽管口腔速溶膜剂具有很多优势，但其成膜材料与制剂技术的限制而导致载药量低，崩解时间与抗张立强度不易控制，制约了口腔速溶膜剂的发展与应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，该膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。
本发明的另一目的是提供上述右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，该方法操作简便，不需要大型设备，适合工业化生产。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份；所述百分比均为质量百分比。
发明人在研发过程中发现，成膜材料的选择对于右旋奥拉西坦口腔分散膜剂的成功制备至关重要，选择不恰当会出现制备的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂强度和/或韧性不好、容易断裂，或者崩解迟缓、溶化时间较长，不利于药物的吸收等诸多问题。研究表明，使用特定种类与用量的成膜材料，可以制得厚度适中、机械性能良好的右旋奥拉西坦口腔分散膜剂。
本发明的目的是这样实现的：
一种右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括30-60份右旋奥拉西坦、30-60份成膜材料、5-10份增塑剂和2-5份助溶剂在内的原料制得；所述成膜材料包含麦芽糊精；所述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合；所述助溶剂为柠檬酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸中的一种或几种组合。
本发明还包括0.5-3份的矫味剂，所述矫味剂选自糖精、阿斯巴甜、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或几种组合。
为进一步增强右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂强度和/或韧性，缩短崩解时间，优选的，本发明成膜材料为麦芽糊精和乙基纤维素、聚氧乙烯、果胶、羧甲基纤维素钠或支链淀粉中的一种或几种组合；即本发明成膜材料为麦芽糊精和至少另一种高分子材料组合而成，其中另一种高分子材料选自乙基纤维素、聚氧乙烯、果胶、羧甲基纤维素钠或支链淀粉。
更进一步，本发明成膜材料为包含麦芽糊精和乙基纤维素，其中麦芽糊精与乙基纤维素的质量比为2～5:1。
或者，本发明成膜材料为包含麦芽糊精、聚氧乙烯和果胶，其中麦芽糊精、聚氧乙烯、果胶的质量比为2～5:1～3：1。
在进一步的研究中，发明人还发现，在使用熔融法制备右旋奥拉西坦口腔分散膜剂过程中，偶见膜剂相互粘连、表明粗糙、外观不规则等情形，影响右旋奥拉西坦口腔分散膜剂质量。
优选的，本发明增塑剂包含丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯，其中丙二醇与邻苯二甲酸二丁酯的质量比为1:1～3。
或者，本发明增塑剂包含甘油和枸橼酸三乙酯，其中甘油和枸橼酸三乙酯的质量比为2～3：1。
进一步优选的，成膜材料为包含麦芽糊精和乙基纤维素，其中麦芽糊精与乙基纤维素的质量比为2～5:1；增塑剂包含丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯，其中丙二醇与邻苯二甲酸二丁酯的质量比为1:1～3。
或者，本发明成膜材料为包含麦芽糊精、聚氧乙烯和果胶，其中麦芽糊精、聚氧乙烯、果胶的质量比为2～5:1～3：1；增塑剂包含甘油和枸橼酸三乙酯，其中甘油和枸橼酸三乙酯的质量比为2～3：1。
本发明采用熔融法制备右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂。右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
将包括30-60份右旋奥拉西坦、30-60份成膜材料、5-10份增塑剂和2-5份助溶剂在内的原料混合均匀后，加入到热熔压膜机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，升高温度至75-98℃，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定性状的模具，冷却后形成膜剂。
优选的，上述右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
将包括30-50份右旋奥拉西坦、40-60份成膜材料、5-10份增塑剂和2-5份助溶剂在内的原料混合均匀后，加入到热熔压膜机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，升高温度至75-98℃，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定性状的模具，冷却后形成膜剂；所述成膜材料为包含麦芽糊精和乙基纤维素，其中麦芽糊精与乙基纤维素的质量比为2～5:1；所述增塑剂包含丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯，其中丙二醇与邻苯二甲酸二丁酯的质量比为1:1～3。
或者，上述右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
将包括40-60份右旋奥拉西坦、30-50份成膜材料、5-10份增塑剂和2-5份助溶剂在内的原料混合均匀后，加入到热熔压膜机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，升高温度至75-98℃，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定性状的模具，冷却后形成膜剂；所述成膜材料为包含麦芽糊精、聚氧乙烯和果胶，其中麦芽糊精、聚氧乙烯、果胶的质量比为2～5:1～3：1；所述增塑剂包含甘油和枸橼酸三乙酯，其中甘油和枸橼酸三乙酯的质量比为2～3：1。
为了兼顾崩解时间与患者适应性，本发明制备的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的厚度优选100～110μm。
有益效果：
1、本发明制备方法简单，制备过程中没有水或有机溶剂的参与，避免了由于溶剂存在而导致的气泡问题及膜剂中水分含量高的问题，有效的保证了右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的均一性。
2、本发明制备的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便。
3、本发明制备的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。
4、本发明以兼顾口腔速溶膜剂的成膜性能、外观和崩解时间，精心选择特定用量的包含麦芽糊精作为成膜材料，使制得的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短。
5、本发明以特定的成膜材料与特定种类和用量的增塑剂结合，从而有效的解决了膜剂容易断裂，强度和韧性不好及崩解迟缓，溶化时间较长，不利于药物的吸收等技术问题，实现了使制得的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂脱模性能好，药膜柔软，不以断裂，熔化时间短的优良效果。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本发明热熔压膜机为市售产品，如上海宙兴实业有限公司的GMP热熔挤出压膜机等，其热熔压膜工艺可以参考以下文献进行:Repka MA,Battu SK,Upadhye SB,etal.Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion:part II[J].Drug Dev IndPharm,2007,33(10):1043-1057.；本发明热熔挤压时原料混合后的加料速度，模具，输出速度由本领域技术人员根据实际需要选择或调整。本发明所用原料与试剂均为市售产品。其中右旋奥拉西坦原料(含量99.8％，重庆东泽医药科技发展有限公司提供，批号为：20160912)；麦芽糊精(德清三富食品有限公司，葡萄糖(DE)值15％～20％)；聚氧乙烯(PEO，美国陶氏化学公司，规格N10)；乙基纤维素(EC，山东瑞泰化工有限公司)；果胶(郑州新天源化工有限公司，甲氧基含量≥7％)；聚乙二醇(PEG400湖南华日制药有限公司)；甘油、无水乙醇(湖南尔康制药股份有限公司)；丙二醇(东营市隆兴化工有限责任公司)；枸橼酸三乙酯(蚌埠丰原医药科技发展有限公司)；乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。实施例中n为测定的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂枚数。
实施例1
将48份右旋奥拉西坦、30份麦芽糊精，10份乙基纤维素，2份丙二醇，6份邻苯二甲酸二丁酯，3份柠檬酸，1份果糖混合，混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在80-85℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例2
将40份右旋奥拉西坦、24份麦芽糊精、16份聚氧乙烯、8份果胶、6份甘油、3份枸橼酸三乙酯、2份苹果酸、1份蔗糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例3
将55份右旋奥拉西坦、25份麦芽糊精，5份乙基纤维素，4份丙二醇，4份邻苯二甲酸二丁酯，5份乳酸，2份阿斯巴甜混合，混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在95-98℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例4
将60份右旋奥拉西坦、20份麦芽糊精，10份乙基纤维素，3份丙二醇，3份邻苯二甲酸二丁酯，3份抗坏血酸，1份糖精混合，混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在75-78℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例5
将30份右旋奥拉西坦、50份麦芽糊精，10份乙基纤维素，2份丙二醇，4份邻苯二甲酸二丁酯，3份苹果酸，1份果糖混合，混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在83-86℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例6
将44份右旋奥拉西坦、22份麦芽糊精、11份聚氧乙烯、11份果胶、6份甘油、2份枸橼酸三乙酯、3份苹果酸、1份葡萄糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在88-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例7
将51份右旋奥拉西坦、20份麦芽糊精、12份聚氧乙烯、4份果胶、7.5份甘油、2.5份枸橼酸三乙酯、2份柠檬酸、1份蔗糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在95-97℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例8
将60份右旋奥拉西坦、15份麦芽糊精、10份聚氧乙烯、5份果胶、4份甘油、2份枸橼酸三乙酯、2份抗坏血酸、2份糖精混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在88-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例9
将30份右旋奥拉西坦、32份麦芽糊精、16份聚氧乙烯、8份果胶、7份甘油、3份枸橼酸三乙酯、3份柠檬酸、1份蔗糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在92-95℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例10
将48份右旋奥拉西坦、20份麦芽糊精、15份聚氧乙烯、5份果胶、5份甘油、2份枸橼酸三乙酯、4份苹果酸、1份阿斯巴甜混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例11
将45份右旋奥拉西坦、20份麦芽糊精、20份羧甲基纤维素钠、10份PEG400、3份苹果酸、2份果糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例12
将55份右旋奥拉西坦、15份麦芽糊精、15份支链淀粉、8份PEG600、5份抗坏血酸、2份果糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例13
将50份右旋奥拉西坦、35份羧甲基纤维素钠、10份PEG600、3份柠檬酸、2份果糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例14
将52份右旋奥拉西坦、38份聚氧乙烯、6份丙二醇、3份柠檬酸、1份葡萄糖混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例15
将42份右旋奥拉西坦、45份果胶、8份甘油、4份乳酸、1份阿斯巴甜混合均匀后，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，在85-90℃热熔，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入模具，冷却后形成膜剂。
实施例16
口腔速溶膜剂性质测定
测定方法
厚度和质量
用测厚仪在膜剂不同的位置进行厚度测定(4个角和中心)，并精密称定每枚膜剂质量，计算均值和标准偏差。
机械性能：衡量膜剂机械性能主要有3个指标：抗张强度、伸长率和耐折度。将膜剂切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜剂采用拉力试验机(拉伸速度为25mm/min)纵向拉伸，直至膜剂断裂为止，记录读数，计算抗张强度和伸长率。在膜剂同一部位反复折叠至其断裂以测定膜剂的耐折度，用断裂前双折叠次数的对数来表示耐折度。
含量：采用HPLC法测定右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的含量。色谱条件：色谱柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长210nm；柱温30℃；流速0.6ml/min；进样量20μl。右旋奥拉西坦浓度c在0.5～100μg/ml范围内与峰面积A线性关系良好，线性方程为A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.999 8。本法日内RSD为0.60％(n＝6)，平均回收率为100.4％(n＝9)，可直接用于右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的分析测定。实施例1-7右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂性能测试结果见表1。
表1实施例1-7右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂性能测试
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
从表1可知，实施例1-7制备的右旋奥拉西坦膜剂脱模性能好，药膜柔软，不易断裂，厚度均匀性较好，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度符合中国药典2015年版二部的规定。实施例1-7制得的膜剂A+1.80×S均小于5。
崩解时间
将膜剂放入装有37℃纯化水50ml的烧杯中，涡旋。肉眼观察，记录膜剂的崩散时间，每个实施例取3枚膜剂进行测定。实施例1-7右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂平均崩解时间见表2。
表2实施例1-7右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂平均崩解时间
从表2可知，实施例1-7制得的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂平均崩解时间不超过30s。
体外溶出度试验
溶出度测定采用浆法，测定实施例1-7的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的溶出度，溶出介质为水，溶出体积为1000mL，温度为37℃，转速100rpm。
实施例1-7右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂体外溶出结果见表3。
表3实施例1-7右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂体外溶出
从表3可知，实施例1-7的右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂在10s内即开始崩解，释药迅速，5min内溶出超过80％，10min基本溶出完全。
参照上述方法测量实施例8-15制得的口腔速溶膜剂的性质。
实施例8-15右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂性能测试结果见表4。
表4实施例8-15右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂性能测试
注：1)厚度、质量和机械性能的n＝6，含量和含量均匀度的n＝10
从表4可知，实施例8-13的厚度均匀，表面光滑，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度较好，A+1.80×S不大于5。实施例13-15为对比实施例，其表面光滑，力学性稍差，A+1.80×S大于5。
实施例8-15右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂崩解时间见表5。
表5实施例8-15右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂崩解时间
从表5可知，实施例8-12的平均崩解时间不超过30s，实施例13-15平均崩解时间明显比实施例8-12长。
实施例8-15右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂体外溶出度结果见表6。
表6实施例8-15右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂体外溶出度
从表6可知，实施例8-12溶解性良好，5min之内溶出80％以上，相对于实施例13-15，溶出稍快。
综上，本发明右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。

Claims (10)

1.一种右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂，由包括30-60份右旋奥拉西坦、30-60份成膜材料、5-10份增塑剂和2-5份助溶剂在内的原料制得；所述成膜材料包含麦芽糊精；所述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合；所述助溶剂为柠檬酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸中的一种或几种组合。
2.如权利要求1所述口腔速溶膜剂，其特征在于：还包括0.5-3份的矫味剂，所述矫味剂选自糖精、阿斯巴甜、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一种或几种组合。
3.如权利要求1或2所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述成膜材料为麦芽糊精和乙基纤维素、聚氧乙烯、果胶、羧甲基纤维素钠或支链淀粉中的一种或几种组合。
4.如权利要求3所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述成膜材料为包含麦芽糊精和乙基纤维素，其中麦芽糊精与乙基纤维素的质量比为2～5:1。
5.如权利要求3所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述成膜材料为包含麦芽糊精、聚氧乙烯和果胶，其中麦芽糊精、聚氧乙烯、果胶的质量比为2～5:1～3：1。
6.如权利要求4或5所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述增塑剂包含丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯，其中丙二醇与邻苯二甲酸二丁酯的质量比为1:1～3。
7.如权利要求4或5所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述增塑剂包含甘油和枸橼酸三乙酯，其中甘油和枸橼酸三乙酯的质量比为2～3：1。
8.如权利要求6所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述成膜材料为包含麦芽糊精和乙基纤维素，其中麦芽糊精与乙基纤维素的质量比为2～5:1；增塑剂包含丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯，其中丙二醇与邻苯二甲酸二丁酯的质量比为1:1～3。
9.如权利要求7所述口腔速溶膜剂，其特征在于：所述成膜材料为包含麦芽糊精、聚氧乙烯和果胶，其中麦芽糊精、聚氧乙烯、果胶的质量比为2～5:1～3：1；增塑剂包含甘油和枸橼酸三乙酯，其中甘油和枸橼酸三乙酯的质量比为2～3：1。
10.如权利要求1-9任一项所述右旋奥拉西坦口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：将包括30-60份右旋奥拉西坦、30-60份成膜材料、5-10份增塑剂和2-5份助溶剂在内的原料混合均匀后，加入到热熔压膜机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，升高温度至75-98℃，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定性状的模具，冷却后形成膜剂。
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