CN108743533A - 一种脂质体包封的钌多吡啶配合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脂质体包封的钌多吡啶配合物及其应用，通过以二氯双(2,2'‑联吡啶)钌和醋酸钌作为抗癌金属配合物，相比于顺铂，钌配合物毒副作用低，容易吸收并快速排泄，并且能够抑制肿瘤生长和转移；同时用脂质体进行包封，并且通过添加调和剂、抗氧剂、缓冲剂、抗菌剂和稳定剂，其中调和剂选择了二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯、三甲氧基[2‑(7‑氧杂二环[4.1.0]庚‑3‑基)乙基]硅烷、(3S,6E,10S)‑6,10‑二甲基‑3‑异丙基环癸‑6‑烯‑1,4‑二酮和二甘醇乙醚的混合物，在这些物质的共同作用下，能够大大提高脂质体与钌配合物的相互协调性，使得最终制得的脂质体包封的钌多吡啶配合物具有良好的生物相容性，毒性低；而且能引起更强烈的DNA损伤，在癌症治疗中可充当化疗药或显像剂。

Description

一种脂质体包封的钌多吡啶配合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种钌配合物，更具体的说是涉及一种脂质体包封的钌多吡啶配合物及其应用。
背景技术
癌症也称恶性肿瘤，是一种由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病。目前，癌症已成为世界上威胁人类死亡的重大恶性疾病之一；据统计，美国每年逝世的4-5个人当中就有一人是因癌症而死。现在一般通过手术、化疗和放疗相结合的方式来治疗癌症患者。
以金属为基础的抗癌药物可以通过诱导DNA损伤和破坏DNA修复过程来阻止癌细胞分裂并引发癌细胞凋亡，其中应用最广泛的金属类化疗药物是顺铂， 1978年就被FDA批准用于临床，是现在临床应用最广、效果最好的几种化疗药物之一。但是顺铂存在强烈的副作用，包括肾毒性、骨髓抑制性、神经毒性、胃肠毒性、耳毒性等，其毒性较强，会对癌症患者身体造成较大的损伤。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种脂质体包封的钌多吡啶配合物及其应用，该配合物的毒副作用小，对患者身体损伤较小。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为三(1,2,2’6,6’-五甲基哌啶基)亚磷酸酯、二亚磷酸季戊四醇二硬脂酸酯和β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯的混合物，其质量比2:1:2。所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-(3,4-环氧环己烷)乙基三甲氧基硅烷、氯化二甲基十二烷基苄铵和2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶的混合物，其质量比为1:2:3。
所述稳定剂为环氧甘油酯和双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌的混合物，其质量比为1:3。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应 30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
本发明的有益效果：通过以二氯双(2,2'-联吡啶)钌和醋酸钌作为抗癌金属配合物，相比于顺铂，钌配合物毒副作用低，容易吸收并快速排泄，也能抑制肿瘤生长和转移；同时用脂质体进行包封，并且通过添加调和剂、抗氧剂、缓冲剂、抗菌剂和稳定剂，使得最终制得的脂质体包封的钌多吡啶配合物不仅显著提高了细胞的摄取量，具有良好的生物相容性，毒性低；而且能够引起更强烈的DNA损伤，在癌症治疗中具有更好的治疗效果。
附图说明
图1为实施例1一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的一系列表征图,其中a 为透射电镜图像；b为动态光散射图；c为单独钌配合物(Ru)和脂质体包封的钌多吡啶配合物(Lipo-Ru)的吸光度测试图；d为用聚乙二醇辛基苯基醚孵育Lipo-Ru0-25分钟内的吸光测试图；e为用激光共聚焦显微镜观察Lipo-Ru的荧光点图；f为用含50％血清的磷酸盐缓冲液PBS孵育Lipo-Ru中，Lipo-Ru的直径随孵育时间变化图。
图2为细胞毒性与免疫毒性分析图，其中a为细胞毒性分析图，b为免疫毒性分析图。
图3为体外和体内分析Ru和Lipo-Ru诱导肿瘤细胞DNA损伤分析图；其中 a为体外分析图，b为体内分析图。
图4为动物肿瘤模型分析Ru和Lipo-Ru的治疗效果分析图。
具体实施方式
实施例1：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为三(1,2,2’6,6’-五甲基哌啶基)亚磷酸酯、二亚磷酸季戊四醇二硬脂酸酯和β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯的混合物，其质量比2:1:2。所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-(3,4-环氧环己烷)乙基三甲氧基硅烷、氯化二甲基十二烷基苄铵和2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶的混合物，其质量比为1:2:3。
所述稳定剂为环氧甘油酯和双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌的混合物，其质量比为1:3。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应 30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
实施例2：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯。
所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-(3,4-环氧环己烷)乙基三甲氧基硅烷、氯化二甲基十二烷基苄铵和2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶的混合物，其质量比为1:2:3。
所述稳定剂为环氧甘油酯和双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌的混合物，其质量比为1:3。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应 30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
实施例3：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为三(1,2,2’6,6’-五甲基哌啶基)亚磷酸酯、二亚磷酸季戊四醇二硬脂酸酯和β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯的混合物，其质量比2:1:2。所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶。
所述稳定剂为环氧甘油酯和双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌的混合物，其质量比为1:3。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应 30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
实施例4：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯。
所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶。
所述稳定剂为双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
对比例1：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯。
所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶。
所述稳定剂为双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应 30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
对比例2：
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯。
所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶。
所述稳定剂为双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
对比例3：一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
所述抗氧剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯。
所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
所述抗菌剂为2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶。
所述稳定剂为双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌。
一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应 30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃，再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20 分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
从图1a和1b可知，实施例1制得的试样一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的平均直径为82.53±2.66nm。
从图1c中可知，单独的钌配合物(Ru)在水溶液中没有荧光，而脂质体包封的钌多吡啶配合物(Lipo-Ru)则表现出明显的荧光，从而使得脂质体包封的钌多吡啶配合物能够在癌症治疗充当显像剂，便于医疗诊断。
聚乙二醇辛基苯基醚是一种表面活性剂，它能够破坏脂质层的双分子层，使得 Ru释放到水溶液中，从图1d也可以得出，荧光强度随着聚乙二醇辛基苯基醚孵育时间的增加而降低。
从图1e可以较为清楚的看到脂质体包封的钌多吡啶配合物的荧光点。
从图1f可得在用含50％血清的磷酸盐缓冲液PBS孵育Lipo-Ru长达100小时，Lipo-Ru的直径基本保持不变，从而说明了在正常的生理条件下，Lipo-Ru可以保持稳定。
通过以MDA-MB-231人肿瘤细胞为例，通过MTT方法检测实施例1制得的试样是否会带有毒性。其中图2a为在用含有不同浓度的脂质体包封的钌多吡啶配合物的DMEM培养基培养下，MDA-MB-231人肿瘤细胞能够保持活性的百分比；
纳米颗粒在某些情况下会引起强烈的免疫反应，产生细胞白介素-6(IL-6) 和肿瘤坏死因子(TNF-α)等急性炎症因子。分别使用Ru、空的脂质体、实施例1制得的Lipo-Ru处理巨噬细胞(Raw 264.7)和树突细胞(DC2.4)，以PBS 为阴性对照，脂多糖(LPS)为阳性对照，得到图2b、2c；
通过图2a可知，在用含有不同浓度的脂质体包封的钌多吡啶配合物的 DMEM培养基培养下，MDA-MB-231人肿瘤细胞能够保持活性的百分比基本不变，达到90％以上，从而说明脂质体包封的钌多吡啶配合物不会引起细胞毒性；通过图2b,2c可知，Ru和LPS会明显诱导IL-6和TNF-α的表达，而脂质体和 Lipo-Ru则不会，这表明Lipo-Ru可以避免免疫毒性的发生。
通过以MDA-MB-231人肿瘤细胞为例，分别使用Ru、Lipo-Ru处理肿瘤细胞，使用Western blot分析细胞裂解产物，从而图3；其中3a为体外分析，3b 为体内分析；由图3可知Lipo-Ru能够促进了γ-H2AX的表达，诱导ATM的降解和脱磷酸化。其中γ-H2AX是DNA双链断裂的标志，而ATM则是DNA修复的关键蛋白。这个结果表明了Lipo-Ru可以显著诱导DNA损伤，从而证明 Lipo-Ru可以作为一种化疗药。
通过以MDA-MB-231原位动物肿瘤模型为例，以PBS为对照组和Ru治疗组相比，来评估Lipo-Ru的治疗效果，得到图4，其中图4a可知，与PBS对照组和Ru治疗组相比，Lipo-Ru能够显著抑制肿瘤的生长；图4为治疗4周后，各组分肿瘤的质量，PBS、Ru、Lipo-Ru组肿瘤的质量分别为0.992克，0.981克和0.342克；
下表为实施例1-4和对比例1-3制得的试样在治疗4周后，各组肿瘤的质量
金属配合物通过结合DNA发挥作用，必须要能穿透细胞膜，通过以 MDA-MB-231人肿瘤细胞为例；先用DMEM培养基培养MDA-MB-231人肿瘤细胞，然后将实施例1-4、对比例1-3制得的试样和钌配合物2mg分别加入各个培养基中进行处理，经过6小时后用电感耦合等离子体原子发射光谱仪 (ICP-AES)进行测试，测试细胞中钌的积累量.
试样 Ng/10^6cells
实施例1 700
实施例2 650
实施例3 640
实施例4 580
对比例1 150
对比例2 180
对比例3 120
钌配合物 80
从上述表中可知，钌配合物难应用于临床的一个原因是肿瘤细胞的摄取量过低，导致无法结合DNA，发挥其功效；而实施例1至4制得的试样能够较容易的穿透细胞膜，从而结合DNA，真正发挥其功效。
本发明的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，通过以二氯双(2,2'-联吡啶)钌和醋酸钌作为抗癌金属配合物，相比于顺铂，钌配合物毒副作用低，容易吸收并快速排泄，也能抑制肿瘤生长和转移；同时用脂质体进行包封，并且通过添加调和剂、抗氧剂、缓冲剂、抗菌剂和稳定剂，使得最终制得的脂质体包封的钌多吡啶配合物不仅显著提高了细胞的摄取量，具有良好的生物相容性，毒性低；而且能够引起更强烈的DNA损伤，在癌症治疗中具有更好的治疗效果，可以作为一种化疗药物或者显像剂。虽然钌配合物毒性低，但由于肿瘤细胞对其的摄取量过低，导致其无法结合DNA从而影响其真正发挥其功效，通过用脂质体对钌配合物进行包封，就可以大大提高摄取量；但两者相互间协调性不强，作为本发明的关键点，通过添加调和剂来提高脂质体与钌配合物的协调性，调和剂选择了二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯、三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基) 乙基]硅烷、(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮和二甘醇乙醚的混合物，通过实施例4与对比例1-3相对比可知，在这些物质的共同作用下，能够大大提高脂质体与钌配合物的相互协调性，使两者相互促进，共同发挥其作用，使得脂质体包封的钌多吡啶配合物能较容易的穿透细胞膜，从而结合DNA，真正发挥其功效；同时这些物质具有很好的生物相容性，无毒，不会对人体造成副作用。
在抗氧剂上选择了三(1,2,2’6,6’-五甲基哌啶基)亚磷酸酯、二亚磷酸季戊四醇二硬脂酸酯和β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯的混合物，在这些物质的共同作用下，不仅能够提高本发明的抗氧化能力，同时还具有一定抗菌性。
在抗菌剂上选择了2-(3,4-环氧环己烷)乙基三甲氧基硅烷、氯化二甲基十二烷基苄铵和2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶的混合物，在这些物质相互协作下，能够起到很强的抗菌作用，避免各种微生物对本发明的影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：包括下列重量份物质：
二氯双(2,2'-联吡啶)钌4份；
醋酸钌2份；
脂质体100份；
调和剂5份；
抗氧剂2份；
缓冲剂3份；
抗菌剂2份；
稳定剂1份；
所述调和剂包括下列重量份物质：
二(三乙醇胺)钛酸二异丙酯3份；
三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷2份；
(3S,6E,10S)-6,10-二甲基-3-异丙基环癸-6-烯-1,4-二酮2份；
二甘醇乙醚4份。
2.根据权利要求1所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：所述脂质体包括下列重量份物质：
卵磷脂85份；
胆固醇5份；
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇8份；
聚乙二醇一聚乳酸2份。
3.根据权利要求2所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：所述抗氧剂为三(1,2,2’6,6’-五甲基哌啶基)亚磷酸酯、二亚磷酸季戊四醇二硬脂酸酯和β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八醇酯的混合物，其质量比2:1:2。
5.根据权利要求4所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：所述缓冲剂为N,N-二甲基乙醇胺。
6.根据权利要求5所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：所述抗菌剂为2-(3,4-环氧环己烷)乙基三甲氧基硅烷、氯化二甲基十二烷基苄铵和2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-B]吡啶的混合物，其质量比为1:2:3。
7.根据权利要求6所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物，其特征在于：所述稳定剂为环氧甘油酯和双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)锌的混合物，其质量比为1:3。
8.根据权利要求7所述的一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：按照设定的重量百分比配备原料，先将过量的氯仿放入反应器内，接着将卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚己二醇和聚乙二醇一聚乳酸依次加入反应器内，以300rad/min的转速搅拌25min,搅拌温度为35℃，制得脂质体；
步骤二：将调和剂、稳定剂加入反应器内，以500rad/min的转速反应10min，混合均匀后，将二氯双(2,2'-联吡啶)钌、醋酸钌依次加入反应器中，继续反应30min,此时将温度设置为45℃；然后将抗氧剂、抗菌剂和缓冲剂依次加入反应器中，以800rad/s的转速反应30min，得到含有产物的混合液；
步骤三：将混合液放入旋转蒸发仪中蒸发，除去氯仿，初步得到产物；然后将产物放到含有双蒸水的搅拌器内搅拌混合，以800rad/s的转速搅拌20分钟，搅拌器内温度设置为45℃,再进行超声处理，得到透明溶液；
步骤四：将透明溶液进行高速离心三次，每次以14000rad/min的转速离心20分钟，离心结束后室温干燥，最终得到一种脂质体包封的钌多吡啶配合物。
9.一种脂质体包封的钌多吡啶配合物的用途，该配合物在癌症治疗中作为一种化疗药或者显像剂。
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