CN108714224A - 一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针及其制备方法 - Google Patents
一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针及其制备方法。本发明通过含氟咪唑部分取代ZIF‑8中的2‑甲基咪唑,成功将氟元素引入纳米颗粒内部,之后在纳米颗粒外层进行亲水修饰,提高颗粒的稳定性。本发明得到的纳米探针,粒径分布均匀,生物相容性好,亲水性强。该探针在pH>7的溶液中可长期稳定,无19F NMR信号,随着pH降低19FNMR信号逐渐增强,表现出明显的pH依赖的19F NMR信号变化性,该信号强度很适合进行肿瘤19F磁共振成像。该探针可用于生物传感器、细胞成像、医学诊断等生物医学领域。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域,特别涉及一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针及其制备方法。
背景技术
近年来,纳米技术的兴起为疾病的早期诊断和影像引导手术等方面带来了新的机遇。由于磁共振成像(MRI)的非侵害性,和在不使用放射性的条件下提供生物深层组织有效信息,使其在活体诊断中被广泛应用。迄今为止,1H MRI已被广泛应用于临床诊断。然而,由于水分子在体内无处不在,导致其存在强烈的背景干扰,这种情况下所得到的成像效果非常差,从而影响了诊断结果的判断。因此,经常用造影剂来区分从周围组织的成像区域的信号。然而大部分造影剂中所含有的钆元素,会在脑部沉积造成安全隐患。相比1H MRI,F元素只以固体盐的形式存在于如牙齿和骨中,19F MRI几乎没有背景干扰。其信号有400ppm左右的化学位移范围,对化学键和微环境的变化非常灵敏。
然而,目前19F MRI还没有能够得到1H MRI那样在临床中的广泛使用。因为大部分含氟有机分子,如4-三氟甲基咪唑,水溶性差,直接注射到体内生物毒性大,无法直接应用于生物成像。ZIF-8作为新兴药物运输载体,可以负载水溶性较差的小分子,但负载量过低,所负载含氟有机分子的数量不足以用来进行19F MRI。发展的亲水性强,稳定性好,高氟原子负载的纳米探针是19F MRI发展中急需解决的问题。
发明内容
本发明通过含氟咪唑部分取代ZIF-8中的2-甲基咪唑,成功将大量氟原子引入纳米颗粒内部,之后在纳米颗粒外层包覆功能化多聚氨基酸与硅烷PEG,得到粒径分布均匀,生物相容性好,亲水性强的纳米探针。并且,酸性pH是实体瘤微环境的重要特征,其数值范围大概在6.0-7.0,与此同时,正常组织和血管的pH则是7.4左右。这一特征性pH常被用来选择性触发一些纳米载体以增强肿瘤成像效果。该探针在pH>7的溶液中可长期稳定,无19FNMR信号,随着pH降低19FNMR信号逐渐增强,表现出明显的pH依赖的19F NMR信号变化性,该信号强度很适合进行肿瘤19F磁共振成像。该探针可用于生物传感器、细胞成像、医学诊断等生物医学领域。
本发明所述的一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针,其特征在于,通过含氟咪唑部分取代ZIF-8中的2-甲基咪唑,将氟原子引入纳米颗粒内部,之后在纳米颗粒外层包覆多聚氨基酸与硅烷PEG。
优选的,所述pH响应型19F磁共振成像纳米探针在pH值>7的溶液中稳定无19F NMR信号,随着pH降低19F NMR信号逐渐增强,表现出明显的pH依赖的19F NMR信号变化性。
本发明所述的一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
a)将0.5-3.5mL浓度为10-30mM的含氟咪唑甲醇溶液与0.5-3.5mL浓度为10-30mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入10-100μL氨水,搅拌均匀;
b)将0.5-5mL浓度为10-30mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a)得到的溶液,在反应温度0-30℃内搅拌0.5-5小时,离心洗涤,在纳米颗粒外层进行亲水修饰最终得到pH响应型19F磁共振成像纳米探针。所述反应温度为0-30℃,不同温度下可以得到的不同尺寸的纳米颗粒。
优选的,所述的锌离子的甲醇溶液为六水合硝酸锌的甲醇溶液。
优选的,所述的含氟咪唑为4-三氟甲基咪唑。
优选的,步骤b)中的所述反应温度是5℃、10℃、15℃或20℃中的任意一个。
优选的,在纳米颗粒外层进行的修饰是在纳米颗粒外层包覆多聚氨基酸与硅烷PEG。
有益效果:
本发明通过含氟咪唑部分取代ZIF-8中的2-甲基咪唑,成功将大量氟原子引入纳米颗粒内部,之后在纳米颗粒外层包覆功能化多聚氨基酸与硅烷PEG,得到,粒径分布均匀,生物相容性好,亲水性强的纳米探针。利用咪唑氮与金属结点在碱性条件下形成配位键,酸性条件下配位键断开的原理,该探针在pH>7的溶液中可长期稳定,无19F NMR信号,当体系pH<7,且随着pH降低19FNMR信号逐渐增强,表现出明显的pH依赖的19F NMR信号变化性,该信号强度很适合进行肿瘤19F磁共振成像。该探针可用于生物传感器、细胞成像、医学诊断等生物医学领域。
附图说明
图1是不同反应温度下制得的pH刺激响应的19F磁共振成像探针的成像图。
图2是pH刺激响应的19F磁共振成像探针在不同pH值条件下19F NMR谱图。
图3是纳米探针在水溶液中的稳定性柱状图。
图4是纳米探针在不同pH条件下19F MRI。
具体实施方式
为使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合附图对本发明提供的pH响应型19F磁共振成像纳米探针及其制备方法进行详细描述。
实施例1
a.将2.5mL浓度为25mM的4-三氟甲基咪唑甲醇溶液与2.5mL浓度为25mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入50μL氨水,搅拌均匀。
b.将5mL浓度为25mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a得到的溶液,5℃下,搅拌0.5h,得到纳米颗粒;
c.离心洗涤2次,最后将产物稳定分散在0.5ml甲醇中,加入2mg硅烷PEG,5mg PSI与0.5mL氯仿。将其加入10mL浓度为0.1M的氢氧化钠水溶液中,混合均匀得到纳米颗粒乳液,然后除去氯仿,即得pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
实施例2
a.将2.5mL浓度为25mM的4-三氟甲基咪唑甲醇溶液与2.5mL浓度为25mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入50μL氨水,搅拌均匀。
b.将5mL浓度为25mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a得到的溶液,5℃下,搅拌0.5h,得到纳米颗粒;
c.离心洗涤2次,最后将产物稳定分散在0.5ml甲醇中,加入2mg硅烷PEG,5mg PSI与0.5mL氯仿。将其加入10mL浓度为0.1M的氢氧化钠水溶液中,混合均匀得到纳米颗粒乳液,然后除去氯仿,即得pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
实施例3
a.将2.5mL浓度为25mM的4-三氟甲基咪唑甲醇溶液与2.5mL浓度为25mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入50μL氨水,搅拌均匀。
b.将2.5mL浓度为25mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a得到的溶液,20℃下,搅拌0.5h,得到纳米颗粒;
c.离心洗涤2次,最后将产物稳定分散在0.5ml甲醇中,加入2mg硅烷PEG,5mg PSI与0.5mL氯仿。将其加入10mL浓度为0.1M的氢氧化钠水溶液中,混合均匀得到纳米颗粒乳液,然后除去氯仿,即得pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
实施例4
a.将2.5mL浓度为25mM的4-三氟甲基咪唑甲醇溶液与2.5mL浓度为25mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入50μL氨水,搅拌均匀。
b.将5mL浓度为25mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a得到的溶液,5℃下,搅拌2h,得到纳米颗粒;
c.离心洗涤2次,最后将产物稳定分散在0.5ml甲醇中,加入2mg硅烷PEG,5mg PSI与0.5mL氯仿。将其加入10mL浓度为0.1M的氢氧化钠水溶液中,混合均匀得到纳米颗粒乳液,然后除去氯仿,即得pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
实施例5
a.将2.5mL浓度为25mM的4-三氟甲基咪唑甲醇溶液与2.5mL浓度为25mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入50μL氨水,搅拌均匀。
b.将5mL浓度为25mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a得到的溶液,5℃下,搅拌2h,得到纳米颗粒;
c.离心洗涤2次,最后将产物稳定分散在0.5ml甲醇中,加入6mg硅烷PEG,5mg PSI与0.5mL氯仿。将其加入10mL浓度为0.05M的氢氧化钠水溶液中,混合均匀得到纳米颗粒乳液,然后除去氯仿,即得pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
实施例6
a.将3.5mL浓度为25mM的4-三氟甲基咪唑甲醇溶液与3.5mL浓度为25mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入50μL氨水,搅拌均匀。
b.将5mL浓度为25mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a得到的溶液,5℃下,搅拌2h,得到纳米颗粒;
c.离心洗涤2次,最后将产物稳定分散在0.5ml甲醇中,加入6mg硅烷PEG,5mg PSI与0.5mL氯仿。将其加入10mL浓度为0.1M的氢氧化钠水溶液中,混合均匀得到纳米颗粒乳液,然后除去氯仿,即得pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
以上例子结合附图本发明的实施方式做了说明。尽管只对本发明的一些具体实施方式和技术要点做出了描述,但是本发明并不限于上述实施方式,在本领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明的宗旨前提下做出各种变化。因此,所展示的例子与实施方式被视为示意性的而非限制性的,在不脱离如所附各权利要求所定义的本发明精神及范围的情况下,本发明可能涵盖各种的修改与替换。
Claims (7)
1.一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针,其特征在于,通过含氟咪唑部分取代ZIF-8中的2-甲基咪唑部分,将氟原子引入纳米颗粒内部,之后在纳米颗粒外层包覆多聚氨基酸与硅烷PEG。
2.根据权利要求1所述的pH响应型19F磁共振成像纳米探针,其特征在于,所述pH响应型19F磁共振成像纳米探针在pH值>7的溶液中稳定无19F NMR信号,随着pH降低19F NMR信号逐渐增强,表现出明显的pH依赖的19F NMR信号变化性。
3.一种pH响应型19F磁共振成像纳米探针的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
a)将0.5-3.5mL浓度为10-30mM的含氟咪唑甲醇溶液与0.5-3.5mL浓度为10-30mM的2-甲基咪唑甲醇溶液混合均匀,加入10-100μL氨水,搅拌均匀;
b)将0.5-5mL浓度为10-30mM的含有锌离子的甲醇溶液加入步骤a)得到的溶液,在反应温度0-30℃内搅拌0.5-5小时,离心洗涤,在纳米颗粒外层进行亲水修饰最终得到pH响应型19F磁共振成像纳米探针。
4.根据权利要求3所述的pH响应型19F磁共振成像纳米探针的制备方法,其特征在于,所述的锌离子的甲醇溶液为六水合硝酸锌的甲醇溶液。
5.根据权利要求4所述的pH响应型19F磁共振成像纳米探针的制备方法,其特征在于,所述的含氟咪唑为4-三氟甲基咪唑。
6.根据权利要求3至5中任意一条所述的pH响应型19F磁共振成像纳米探针的制备方法,其特征在于,步骤b)中的所述反应温度是5℃、10℃、15℃或20℃中的任意一个。
7.根据权利要求6所述的pH响应型19F磁共振成像纳米探针的制备方法,其特征在于,在纳米颗粒外层进行的修饰是在纳米颗粒外层包覆多聚氨基酸与硅烷PEG。
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