CN108704140A - 石墨烯新型药物纳米载体材料的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备及其应用，包括以下步骤：S1、采用改进的Hummers法制备氧化石墨烯；S2、支链聚乙酰亚胺‑N,O‑羧甲基壳聚糖缓冲液的制备；S3、支链聚乙酰亚胺‑N,O‑羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体的制备。本发明制备的石墨烯新型药物纳米载体材料具有良好的生物相容性、生物降解性和极低的细胞毒性，是一种良好的基因载体材料，可广泛应用于细胞基因传染中。

Description

石墨烯新型药物纳米载体材料的制备及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种石墨烯药物纳米载体。
背景技术
基因治疗在针对癌症、遗传性和感染性等疾病的治疗中具有极大的潜力。但是，由于人体内核酸酶对DNA的降解，以及DNA载体转染过程中遇到的各种屏障，导致基因传递具有非特异性和低转染效率等缺点，因此目前基因治疗方法仍不成熟。研究发现，基因治疗的效率及安全性更多地由基因传递系统所决定。因此，寻找一种性能优异的载体，构建高效安全的基因传递系统，是实现基因治疗的关键。病毒载体虽然具有较高的转染效率，但也存在一系列严重的缺陷，如基因突变、高免疫原性等问题。为了解决这些问题，近几年围绕非病毒载体展开了大量的研究，非病毒型载体是一种相对安全和灵活的基因转染载体，具有低免疫原性、适应各种大小DNA、可重复转染等特点，但仍然面对转染率和表达总量低下等问题。
氧化石墨烯(GO)是石墨烯的氧化产物,含有大量的羟基、基和环氧基,这些含氧活性基团的引入不仅使其拥有良好的水溶性和稳定性,而且可使GO更易于修饰而具有功能化作用。
非病毒性载体，包括脂质体，阳离子聚合物，无机纳米载体。其中聚乙烯亚胺(PEI)作为一种可溶于水的阳离子聚合物受到人们广泛关注，PEI由单体(-CH2-CH2-NH-)构成，具有伯胺、仲胺、叔胺，并能在较宽的酸性条件下被质子化，使得PEI具有很强的与DNA结合能力，以及粘附细胞的能力。但是PEI本身具有大量阳离子基团会对细胞膜带来一定程度的损伤，使细胞产生溶血现象，因而具有一定的细胞毒性，在转染过程中不可避免得会伤害细胞。阳离子聚合物如聚乙烯亚胺体系，绝大多数聚合物分子处于游离状态，并不参与负载DNA，将这一部分游离态的阳离子聚合物负载到纳米粒子上时可降低其毒性。
因此，如何有效的将阳离子聚合物聚乙烯亚胺负载到纳米粒子上，降低PEI毒性的同时提高PEI类基因载体的转染效率，仍是当前基因转染试剂开发应用中的关键。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备及其应用，其目的在于，提供一种良好生物相容性和生物降解性的基因载体材料，通过将支链聚乙烯亚胺和N,O-羧甲基壳聚糖接至氧化石墨烯上，增加了纳米材料生物相容性，降低了细胞毒性，可通过纳米生物技术达到基因的控制释放，从而使基因治疗达到最佳效果。
本发明提供一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、氧化石墨烯制备：采用改进的Hummers法制备氧化石墨烯；
S2、支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液的制备：称取超支化聚乙烯亚胺溶解于乙醇溶液中，在超声下缓慢滴加到浓度为0.2％的N,O-羧甲基壳聚糖中，升温搅拌至其中的有机溶剂挥发完全，得到乳光较重的均匀溶液，然后将所得的溶液加入到正己烷中沉降，得到淡黄色沉淀，将淡黄色沉淀用蒸馏水离心洗涤三次后，用PB缓冲液保存，得到支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液；
S3、支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体的制备：将干燥的氧化石墨烯分散于乙醇中，超声作用下加入缩合剂DCC，然后逐滴加入步骤S2制备的支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液，在45℃下反应24h后，用乙醇离心洗涤多次后冷冻干燥，即得到黄色的支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体。
作为本发明进一步的改进，缩合剂DCC可替换为HOBt、HBTU、DIC、EDC、CDI、BOP、PyBrOP、EEDQ、HOSu、HCTU。
作为本发明进一步的改进，N,O-羧甲基壳聚糖可替换为明胶、甲壳素、叶绿素、透明质酸和胶原。
作为本发明进一步的改进，超支化聚乙烯亚胺与N,O-羧甲基壳聚糖的物质的量的比为1：(0.8-1.5)。
作为本发明进一步的改进，升温至温度60-90℃。
作为本发明进一步的改进，离心条件为2000rpm，离心10min。
作为本发明进一步的改进，PB缓冲液的pH为6.0-7.5。
作为本发明进一步的改进，超声功率为700W，超声时间为20～30min。
本发明进一步保护一种根据上述方法制备的石墨烯新型药物纳米载体材料。
本发明进一步保护一种根据上述石墨烯新型药物纳米载体材料在基因传染中的应用。
本发明具有如下有益效果：
本发明在氧化石墨烯表面修饰支链聚乙烯亚胺和N,O-羧甲基壳聚糖，支链聚乙烯亚胺和N,O-羧甲基壳聚糖是两种性质不同的高分子材料，将其结合作为新的非病毒基因载体有如下优点：(1)支链聚乙烯亚胺和N,O-羧甲基壳聚糖都是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料，对人体无毒无害；(2)由于N,O-羧甲基壳聚糖带正电荷，使其能通过静电吸附作用携带带负电荷的基因物质如寡核苷酸，从而通过空间位阻效应，防止体内DNA酶对寡核苷酸的降解；(3)N,O-羧甲基壳聚糖为水溶性高分子，可解决基因载体制备和转染过程中的沉淀问题；(4)N,O-羧甲基壳聚糖为多糖类物质，可与某些肿瘤表面的多糖受体结合，增加该类基因载体的肿瘤靶向性；(5)支链聚乙烯亚胺带负电荷，N,O-羧甲基壳聚糖带正电荷，将二者与氧化石墨烯结合制备成纳米微球，可调节微球结构中正负电荷的比例，从而降低由过强正电荷产生的载体本身的细胞毒性；(6)支链聚乙烯亚胺和N,O-羧甲基壳聚糖都是可生物降解的高分子材料，可通过纳米生物技术达到基因的控制释放，从而使基因治疗达到最佳效果。
附图说明
图1为石墨烯新型药物纳米载体材料的制备工艺图；
图2为石墨烯新型药物纳米载体材料的荧光测试图；
图3为石墨烯新型药物纳米载体材料的透射扫描电镜图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所述的实施例只是本发明的部分具有代表性的实施例，而不是全部实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。
实施例1石墨烯新型药物纳米载体材料的制备
按照以下步骤进行：
S1、氧化石墨烯制备：采用改进的Hummers法制备氧化石墨烯；
S2、支链聚乙酰亚胺-明胶缓冲液的制备：称取1mol超支化聚乙烯亚胺溶解于乙醇溶液中，在超声下缓慢滴加到浓度为0.2％的明胶溶液(0.8mol)中，升温至60℃，搅拌至其中的有机溶剂挥发完全，得到乳光较重的均匀溶液，然后将所得的溶液加入到正己烷中沉降，得到淡黄色沉淀，将淡黄色沉淀用蒸馏水离心洗涤三次后，离心条件为2000rpm，离心10min，用pH＝6.0的PB缓冲液保存，得到支链聚乙酰亚胺明胶缓冲液；
S3、支链聚乙酰亚胺-明胶@氧化石墨烯基因载体的制备：将干燥的氧化石墨烯分散于乙醇中，超声作用下，超声功率为700W，超声时间为20min，加入缩合剂DCC，然后逐滴加入步骤S2制备的支链聚乙酰亚胺-明胶缓冲液，在45℃下反应24h后，用乙醇离心洗涤多次后，离心条件为2000rpm，离心10min，冷冻干燥，即得到黄色的支链聚乙酰亚胺-明胶@氧化石墨烯基因载体，得率为77％。
对基因载体材料的荧光检测结果见图2，SEM扫描电镜结果见图3。
实施例2石墨烯新型药物纳米载体材料的制备
按照以下步骤进行：
S1、氧化石墨烯制备：采用改进的Hummers法制备氧化石墨烯；
S2、支链聚乙酰亚胺-甲壳素缓冲液的制备：称取1mol超支化聚乙烯亚胺溶解于乙醇溶液中，在超声下缓慢滴加到浓度为0.2％的甲壳素(1.5mol)中，升温至90℃，搅拌至其中的有机溶剂挥发完全，得到乳光较重的均匀溶液，然后将所得的溶液加入到正己烷中沉降，得到淡黄色沉淀，将淡黄色沉淀用蒸馏水离心洗涤三次后，离心条件为2000rpm，离心10min，用pH＝7.5的PB缓冲液保存，得到支链聚乙酰亚胺-甲壳素缓冲液；
S3、支链聚乙酰亚胺-甲壳素@氧化石墨烯基因载体的制备：将干燥的氧化石墨烯分散于乙醇中，超声作用下，超声功率为700W，超声时间为30min，加入缩合剂EDC，然后逐滴加入步骤S2制备的支链聚乙酰亚胺-甲壳素缓冲液，在45℃下反应24h后，用乙醇离心洗涤多次后，离心条件为2000rpm，离心10min，冷冻干燥，即得到黄色的支链聚乙酰亚胺-甲壳素@氧化石墨烯基因载体，得率为87％。
实施例3石墨烯新型药物纳米载体材料的制备
按照以下步骤进行：
S1、氧化石墨烯制备：采用改进的Hummers法制备氧化石墨烯；
S2、支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液的制备：称取1mol超支化聚乙烯亚胺溶解于乙醇溶液中，在超声下缓慢滴加到浓度为0.2％的N,O-羧甲基壳聚糖(1mol)中，升温至60℃，搅拌至其中的有机溶剂挥发完全，得到乳光较重的均匀溶液，然后将所得的溶液加入到正己烷中沉降，得到淡黄色沉淀，将淡黄色沉淀用蒸馏水离心洗涤三次后，离心条件为2000rpm，离心10min，用pH＝6.5的PB缓冲液保存，得到支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液；
S3、支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体的制备：将干燥的氧化石墨烯分散于乙醇中，超声作用下，超声功率为700W，超声时间为25min，加入缩合剂HCTU，然后逐滴加入步骤S2制备的支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液，在45℃下反应24h后，用乙醇离心洗涤多次后，离心条件为2000rpm，离心10min，冷冻干燥，即得到黄色的支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体，得率为93％。
对照例1按照专利ZL 201610816284.0“一种多功能石墨烯基因载体的构建与应用”的方法制备
取1mg石墨烯量子点溶于水并超声5min，在溶液中加入1mg分子量为25000的支链PEI，超声10min，向溶液中加入0.5mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)，超声20min，室温搅拌过夜。用220nm的聚四氟乙烯滤膜进行过滤，所得溶液分别使用500D和1000D的透析袋进行透析，而后将溶液冻干即得到纯化的GQDs-PEI。
测试例1细胞成像
消化COS7细胞，并将其接种于24孔板中，每孔300uL并于培养箱中(37℃、5％CO2)培养24h，取出细胞培养板，弃去各孔上清，并用PBS缓冲溶液洗涤细胞一次，然后向孔中加入完全培养液。其中空白对照组每孔300uL，阳性对照组每孔270uL外加30uL对照例1制备的的GQDs-PEI溶液，实验组每孔270uL外加30uL实施例1-3制备的载体材料溶液(1mg/mL)在孵育箱中培养24h，移除培养液。用共聚焦显微镜观察，结果见表1。
表1细胞成像结果
组别 细胞是否有荧光
空白对照组 无
阳性对照组 是
实施例1 是
实施例2 是
实施例3 是
由上表可知，本发明实施例和对照例制备的载体材料均可以细胞成像。
测试例2基因转染效率评价
将COS7细胞培养在24孔板中，使其细胞密度达到60％，每孔加入500uL的完全培养基。取1ug质粒加入每个小离心管，配制4组负载绿色荧光蛋白基因的载体材料(10mg/mL)并分别加入2uL，4uL，6uL，12uL至上述离心管，分别为对照例组，实施例1组，实施例2组和实施例3组，加入100uL的PBS进行稀释，吹打均匀复合20min，每个离心管补充加入200uL不完全培养基，轻轻摇晃并将混合溶液加入至培养好的24孔板中。4h后换液，加入900uL的完全培养液，放于37℃的5％CO2孵育箱培养24h。
用激光共聚焦显微镜观察蓝色部分为未表达绿色荧光蛋白的载体材料部分，同时观察绿色荧光蛋白表达量，使用流式细胞仪进行荧光检测绿色荧光蛋白的转染效果，传染效率见表2。
表2各组传染效率
由上表可见，本发明实施例制备的石墨烯新型药物纳米载体材料的细胞传染效率明显优于对照例制备的GQDs-PEI材料。
测试例3细胞毒性评价
将COS7细胞按照每孔6000个细胞的密度接种在96孔板中，在37℃的5％CO2孵育箱培养24h，使用完全培养基配制10μg/mL的对照例1制备的GQDs-PEI溶液与细胞共同培养，使用完全培养基配制10μg/mL的实施例1-3制备的石墨烯新型药物纳米载体材料溶液与细胞共同培养。空白对照组为不加载体材料的细胞。孵育箱培养24h后，于每孔中加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h；然后去除旧培养基，在每孔中加入150μL DMSO(二甲基亚砜)，振荡10min待沉淀物溶解后，使用Bio-Rad酶标仪在490nm波长下从测定各个孔的吸光值。细胞存活率结果见表3。
表3各组细胞存活率
组别 细胞存活率(％)
空白对照 100
对照例1 90.1
实施例1 93.5
实施例2 96.7
实施例3 98.2
由上表可知，本发明制备的载体材料，细胞存活率高(93.5-98.2％)，细胞毒性低，明显优于对照例(90.1％)。可见本发明制备的石墨烯新型药物纳米载体材料具有极低的细胞毒性和很好的生物相容性，是一种良好的基因载体材料。
本领域的技术人员在不脱离权利要求书确定的本发明的精神和范围的条件下，还可以对以上内容进行各种各样的修改。因此本发明的范围并不仅限于以上的说明，而是由权利要求书的范围来确定的。

Claims (10)

1.一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、氧化石墨烯制备：采用改进的Hummers法制备氧化石墨烯；
S2、支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液的制备：称取超支化聚乙烯亚胺溶解于乙醇溶液中，在超声下缓慢滴加到浓度为0.2％的N,O-羧甲基壳聚糖中，升温搅拌至其中的有机溶剂挥发完全，得到乳光较重的均匀溶液，然后将所得的溶液加入到正己烷中沉降，得到淡黄色沉淀，将淡黄色沉淀用蒸馏水离心洗涤三次后，用PB缓冲液保存，得到支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液；
S3、支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体的制备：将干燥的氧化石墨烯分散于乙醇中，超声作用下加入缩合剂DCC，然后逐滴加入步骤S2制备的支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖缓冲液，在45℃下反应24h后，用乙醇离心洗涤多次后冷冻干燥，即得到黄色的支链聚乙酰亚胺-N,O-羧甲基壳聚糖@氧化石墨烯基因载体。
2.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述缩合剂DCC可替换为HOBt、HBTU、DIC、EDC、CDI、BOP、PyBrOP、EEDQ、HOSu、HCTU。
3.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述N,O-羧甲基壳聚糖可替换为明胶、甲壳素、叶绿素、透明质酸和胶原。
4.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述超支化聚乙烯亚胺与N,O-羧甲基壳聚糖的物质的量的比为1：(0.8-1.5)。
5.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述升温至温度60-90℃。
6.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述离心条件为2000rpm，离心10min。
7.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述PB缓冲液的pH为6.0-7.5。
8.根据权利要求1所述一种石墨烯新型药物纳米载体材料的制备方法，其特征在于，所述超声功率为700W，超声时间为20～30min。
9.一种根据以上任一权利要求所述制备方法制备的一种石墨烯新型药物纳米载体材料。
10.根据权利要求9所述的一种石墨烯新型药物纳米载体材料在基因转染中的应用。
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