CN108702145B - 具有反馈控制的高压模拟电路脉冲发生器 - Google Patents

具有反馈控制的高压模拟电路脉冲发生器 Download PDF

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Abstract

公开一种亚微秒脉冲电场发生器。所述场发生器包括：控制器，其产生电源控制信号并且产生脉冲发生器控制信号；以及电源，其接收所述电源控制信号并且基于所接收的电源控制信号来产生一个或多个电源电压。所述场发生器还包括脉冲发生器，其接收所述电源电压和所述脉冲发生器控制信号，并且基于所述电源电压并基于所述脉冲发生器控制信号来产生一个或多个脉冲。所述控制器接收表示所述脉冲的特性或结果的值的反馈信号，并且基于所接收的反馈信号来产生所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个。

Description

具有反馈控制的高压模拟电路脉冲发生器
相关申请的交叉引用
本专利申请是2016年5月6日提交的标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUITPULSER WITH FEEDBACK CONTROL”的美国专利申请号15/148,344的延续，并且要求2016年2月29日提交的标题为“HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER”的美国临时专利申请号62/301,477的优先权，所述专利申请通过引用并入本文。
背景技术
1.发明领域
本申请大体涉及电脉冲的技术，包括用于产生电脉冲的电路和系统，包括使用通过相对低压晶体管通过负载放电并用于控制所述放电的蓄能元件。具体地，脉冲技术用于产生供电疗法使用的可变持续时间纳秒脉冲电场(nsPEF)。
2.现有技术描述
肿瘤的手术切除可能导致感染和留下疤痕。此外，如果存在更多的肿瘤，则外科医生应当识别每个癌性肿瘤并单独切除所述癌性肿瘤。这可能是耗时且昂贵的，更不用说对于患者而言是不舒服的。
患者体内的癌性肿瘤可能特别难以移除，更不用说检测和治疗。许多患者的生活由于其体内发现癌症而发生了天翻地覆的改变，有时所述癌症在被检测到之前已经形成了相对较大的肿瘤。
“纳秒脉冲电场”(有时缩写为nsPEF)包括具有在0.1纳秒(ns)与1000纳秒之间的亚微秒脉冲宽度的电场，或如本领域其他方面已经的。它有时被称为亚微秒脉冲电场。NsPEF通常具有高峰值电压，诸如10千伏/厘米(kV/cm)、20kV/cm、至500kV/cm。用nsPEF技术治疗生物细胞通常使用频率范围从0.1/秒(Hz)至10,000Hz的许多周期性脉冲。
已发现NsPEF触发癌性肿瘤中的细胞凋亡。用nsPEF选择性治疗此类肿瘤可以诱导肿瘤细胞内的细胞凋亡，因为其非热性质而不会显著影响周围组织中的正常细胞。
在美国专利号6,326,177(授予Schoenbach等人)中示出并描述了应用于生物细胞的nsPEF的实例，所述专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
为了治疗肿瘤而使用nsPEF是相对较新的领域。需要一种更好地控制电特性以用于安全且有效地研究和治疗人类受试者的癌症的装置。
发明内容
总体上，公开一种纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器，其包括用于补偿或调整所产生的nsPEF脉冲的一个或多个特性的反馈控制系统。例如，可以响应于测量参数来调整以下中的一个或多个：电源电压、脉冲宽度、脉冲数量、脉冲频率、占空比或另一个特性。例如，可以响应于电流、电压、温度或另一个参数中的一个或多个的测量值来调整一个或多个特性。
为了产生用于nsPEF治疗的高压短持续时间脉冲，使用纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器。所产生的脉冲至少在一个或多个方面是优选可控的，诸如持续时间、幅度、上升/下降时间、以及对受治疗组织的温度的影响。
本发明的一个方面是一种亚微秒脉冲电场发生器。所述场发生器包括：控制器，其被配置来产生电源控制信号并产生脉冲发生器控制信号；以及电源，其被配置来接收所述电源控制信号并被配置来部分地基于所接收的电源控制信号来产生一个或多个电源电压。所述场发生器还包括脉冲发生器，其被配置来接收所述一个或多个电源电压和所述脉冲发生器控制信号，并且部分地基于从所述电源接收的所述一个或多个电源电压并部分地基于从所述控制器接收的所述脉冲发生器控制信号来产生一个或多个脉冲。所述控制器被配置来接收表示所述脉冲的特性或结果的值的一个或多个反馈信号，并且部分地基于所接收的一个或多个反馈信号来产生所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个。
本发明的另一个方面是一种产生一个或多个亚微秒脉冲电场脉冲的方法。所述方法包括：利用控制器产生电源控制信号，利用所述控制器产生脉冲发生器控制信号，以及在电源处接收所述一个或多个电源控制信号。所述方法还包括：利用所述电源部分地基于所述电源控制信号来产生一个或多个电源电压，在脉冲发生器处接收所述一个或多个电源电压和所述脉冲发生器控制信号，以及利用所述脉冲发生器，部分地基于从所述电源接收的所述一个或多个电源电压并部分地基于从所述控制器接收的所述脉冲发生器控制信号来产生一个或多个脉冲。所述方法还包括在所述控制器处接收表示所述脉冲的特性或结果的值的一个或多个反馈信号。此外，所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个由所述控制器部分地基于所接收的一个或多个反馈信号来产生。
本发明的另一个方面是一种亚微秒脉冲电场发生器。所述场发生器包括：控制器，其被配置来在控制器输出端处产生电源控制信号并产生脉冲发生器控制信号；以及电源，其包括被配置来接收所述电源控制信号的电源输入端，其中所述电源被配置来在一个或多个对应的电源输出端处产生一个或多个电源电压，并且其中所述一个或多个电源电压部分地基于所接收的电源控制信号而产生。所述场发生器还包括脉冲发生器，其包括被配置来接收所述一个或多个电源电压和所述脉冲发生器控制信号的多个脉冲发生器输入端，其中所述脉冲发生器被配置来部分地基于从所述电源接收的所述一个或多个电源电压并部分地基于从所述控制器接收的所述脉冲发生器控制信号来产生一个或多个脉冲。此外，所述控制器包括反馈输入端，所述反馈输入端被配置来接收表示所述脉冲的特性或结果的值的一个或多个反馈信号，并且所述控制器被配置来部分地基于所接收的一个或多个反馈信号来产生所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个。
附图说明
图1示出根据实施方案的纳秒脉冲发生器设备。
图2示出根据实施方案的针对电压和电流两者的脉冲轮廓。
图3示出根据实施方案的七针电极的透视图。
图4示出根据实施方案的两极电极的透视图。
图5是根据实施方案的脉冲发生器的电气原理图。
图6A是示出在充电模式期间的图5所示的脉冲发生器的示意图。
图6B是示出在放电模式期间的图5所示的脉冲发生器的示意图。
图7是脉冲发生器电路的组件的电气原理图。
图8是图7所示的脉冲发生器电路之一的电气原理图。
图9是图8所示的脉冲发生器级之一的电气原理图。
图10是图9所示的开关驱动器之一的电气原理图。
图11是替代性开关元件的电气原理图。
图12是示出变压器操作以及对MOSFET栅极的控制电压的波形图。
图13是图1所示的脉冲发生器的替代性电气原理图。
图14是图1所示的脉冲发生器的替代性电气原理图。
图15是nsPEF治疗系统的框图。
图16是替代性脉冲发生器的示意图。
图17是可以在图15的nsPEF治疗系统中使用的电极的示意图。
图18是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图19是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图20是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图21是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图22是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图23是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图24是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
图25是使用nsPEF治疗系统的方法的流程图图示。
具体实施方式
已经表明，nsPEF治疗可以用于致使癌性肿瘤细胞经历细胞凋亡，即程序性细胞死亡。测试已经表明肿瘤可以在治疗后缩小至不存在。药物可以不是必要的。还表明了可以刺激受试者的免疫系统以攻击所有类似的肿瘤细胞，包括不在nsPEF治疗的肿瘤内的肿瘤细胞。
“肿瘤”包括受试者身体内或身体上的任何赘生物或异常的、不希望的组织生长，或如本领域其他方面已知的。肿瘤可以包括表现出一批异常生长的一个或多个细胞。存在许多类型的肿瘤。恶性肿瘤是癌性的，恶化前的肿瘤是癌症前期的，并且良性肿瘤是非癌性的。肿瘤的实例包括：良性前列腺增生(BPH)、子宫肌瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠癌、前基底细胞癌、以及与巴雷特食管相关联的组织。
“疾病”包括受试者身体内或身体上的与组织的异常不受控制生长(包括癌性的、癌症前期的和良性的生长)相关联的任何异常病症，或本领域中已知的其他疾病。
肿瘤或细胞的“细胞凋亡”包括有序的程序性细胞死亡，或如本领域其他方面已知的。
肿瘤或细胞的“免疫原性细胞凋亡”包括随后是免疫系统应答的程序性细胞死亡，或如本领域其他方面已知的。免疫系统应答被认为在以下情况下进行：当凋亡细胞在其表面上表达钙网蛋白或另一种抗原时，这刺激树突状细胞吞食、消耗或以其他方式进行靶细胞的吞噬，从而导致针对靶肿瘤或靶细胞的特异性T细胞应答的后续激活。
已经具体地研究了nsPEF的10纳秒与900纳秒之间的脉冲长度有效地刺激免疫应答。约100纳秒的脉冲长度是特别令人感兴趣的，因为它们足够长以承载足以在低脉冲数量下起作用的能量，但又足够短以便以期望的方式起作用。
“约”一定数量纳秒的时间包括±1％、2％、3％、4％、5％、7.5％、10％、15％、20％、25％或其他百分比的容差，或固定容差(诸如±0.1、±0.2、±0.3、±0.4、±0.5、±0.7、±1.0、±2.0、±3.0、±4.0±5.0、±7.0、±10、±15、±20、±25、±30、±40、±50、±75ns)，或符合时间段的有效性的本领域可接受的其他容差内的时间。
可以在nsPEF治疗之前和/或之后测量免疫系统的生物标记物，以便确认在患者体内已经触发免疫应答。另外，可以将nsPEF治疗与CD47-阻断抗体治疗配对以更好地训练CD8+T细胞(即，细胞毒性T细胞)以用于攻击癌症。
图1示出根据实施方案的纳秒脉冲发生器系统。NsPEF系统100包括电极102、脚踏开关103和接口104。脚踏开关103通过连接器106连接到外壳105和其中的电子部件。电极102通过高压连接器112连接到外壳105和其中的电子部件。NsPEF系统100还包括手柄110和储存抽屉108。如图1的细节A部分所示，nsPEF系统100还包括被配置来将电极102保持在其手柄部分114处的皮套116。
例如，人类操作者将脉冲数量、幅度、脉冲持续时间和频率信息输入到数字小键盘或接口104的触摸屏中。在一些实施方案中，脉冲宽度可以发生改变。微控制器向nsPEF系统100内的脉冲控制元件发送信号。在一些实施方案中，光纤电缆允许控制信令，同时还将金属柜的内容物与nsPEF发生系统100(高压电路)与外部电隔离。为了进一步隔离系统，系统100可以是电池供电的，而不是从壁装电源插座供电的。
图2示出根据实施方案的针对电压和电流两者的脉冲轮廓。来自nsPEF系统100的输出，其中对于第一脉冲和第二脉冲，电压在图顶部并且电流在图底部。第一脉冲具有约15kV的幅度、约50A的电流和约15ns的持续时间。第二脉冲具有约15kV的幅度、约50A的电流和约30ns的持续时间。如果已经在板间具有4mm的吸附电极上递送这种脉冲，则脉冲发生器将已经递送约50A和37.5kV/cm的脉冲。在给定电压下，电流在很大程度上取决于电极类型和组织电阻。
尽管图2示出具体实例，但还可以产生其他脉冲轮廓。例如，在一些实施方案中，脉冲的上升时间和/或下降时间可以小于20ns、为约20ns、约25ns、约30ns、约40ns、约50ns、约60ns、约75ns、或大于75ns。在一些实施方案中，脉冲电压可以小于5kV、为约5kV、约10kV、约15kV、约20kV、约25kV、约30kV、或大于30kV。在一些实施方案中、电流可以小于10A、为约10A、约25A、约40A、约50A、约60A、约75A、约100A、约125A、约150A、约175A、约200A、或大于200A。在一些实施方案中、脉冲持续时间可以小于10ns、为约10ns、约15ns、约20ns、约25ns、约30ns、约40ns、约50ns、约60ns、约75ns、约100ns、约125ns、约150ns、约175ns、约200ns、约300ns、约400ns、约500ns、约750ns、约1μs、约2μs、约3μs、约4μs、约5μs、或大于5μs。
图3示出根据实施方案的七针吸附电极的透视图。在电极300中，护套301围绕七个尖锐电极302，其中在远端处具有宽开口。当开放端抵靠肿瘤放置时，空气通过真空孔304从所产生的腔室排出以便将整个肿瘤或其一部分吸入腔室中。肿瘤被吸入以使得一个或多个电极优选地穿透肿瘤。电极的尖端被配置来刺穿肿瘤。中心电极可以处于一个极性，并且外部的六个电极可以处于相反的极性。然后，可以使用nsPEF系统100(参见图1)将纳米脉冲电场精确地施加到肿瘤。
电极可以是并列的，每个正负电极对中的一个电极位于肿瘤的一侧上，并且所述对中的另一个电极位于肿瘤的相反侧上。肿瘤的相反侧可以包括肿瘤外部或内部的区域，诸如如果针电极刺穿肿瘤的一部分。
图4示出根据实施方案的两极吸附电极。在电极装置400中，护套401围绕腔室相对侧上的两个宽电极402。当空气通过真空孔404被排出并且肿瘤被拉入腔室内时，相对电极向肿瘤施加nsPEF脉冲。
主要使用的电极的性质取决于肿瘤的形状。在选择特定电极类型时，也可以将其物理尺寸和刚度考虑在内。
美国专利号8,688,227 B2(授予Nuccitelli等人)公开了用于治疗性电疗法的其他基于吸附电极的医疗仪器和系统，并且其通过引用并入本文。
如果在受试者体内存在多个肿瘤中，则外科医生可以基于肿瘤与电极的相容性来选择待治疗的单个肿瘤。例如，邻近胃壁的肿瘤比邻近脊柱或大脑的肿瘤更容易接近。因为优选地施加nsPEF脉冲以使得电场经过尽可能多的肿瘤块，同时最小化受影响的非肿瘤细胞块，所以通向肿瘤的两个相对“极”的明确路径也可以是选择标准。
对于受试者皮肤上或正下方的肿瘤，可以经皮使用针电极。对于受试者体内的更深位置，可伸缩电极可以装配到胃镜、支气管镜、结肠镜、或者其他内窥镜或腹腔镜中。例如，可以使用结肠镜内的电极来接近和治疗患者结肠中的肿瘤。
可以使用放置在可扩张球囊上的电极来治疗巴雷特食管，其中内衬患者食管的组织的部分被损坏。
纳秒脉冲功率发生器的实施方案产生在单个纳秒至单个微秒范围内的电脉冲。通过在比能量储存器的充电时间短得多的时间段内，向负载快速释放存储在例如电容或电感能量储存器中的能量来创建脉冲。
常规的电容型脉冲发生器包括提供固定的脉冲持续时间和阻抗的脉冲形成网络。在事先了解负载电阻的情况下，可以使用具有与负载匹配的阻抗的脉冲形成网络。但是对于更广泛的应用，尤其是在负载电阻未知的情况下，期望有一个具有阻抗匹配灵活性和脉冲持续时间变化的脉冲发生器。这种灵活性可以通过用可控开关切换电容器来实现。在这种情况下，电容器可以看作是“电压源”并且可以适应各种负载电阻。然后，切换的脉冲幅度所具有的电压可以与电容器的电压相同。脉冲宽度因此由开关“接通”时间确定。
纳秒脉冲发生器中的开关的选择因为所涉及的高压、高电流和快速切换时间而受到限制。
通常在脉冲功率技术中使用的火花隙开关能够切换高电压并传导高电流。但所述开关只可以接通，并且在传导过程中无法停止电流流动。除了火花隙之外，其他类型的高压、高功率开关也是可用的，诸如：磁开关、真空开关(例如，闸流管)和某些高压半导体开关。
依赖于磁芯饱和度的磁开关在电路中从高阻抗改变至低阻抗。所述开关可以超过特定电流阈值时接通，但直到负载耗尽所有电流才会关断。
真空开关是用于高压和高重复率(repletion rate)操作的良好选项，但类似于磁开关，它们也只可以接通而不能在预定时间关断。
也可以考虑一些类型的高压半导体开关。在一些实施方案中，可以使用晶闸管和绝缘栅双极型晶体管(IGBT)。然而，晶闸管和IGBT的接通时间限制其使用性。
金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)所具有的最大漏极-源极额定电压(例如，＜1kV)和最大漏极-源极额定电流(例如，＜50A)不足以在常规脉冲发生器体系结构中用于产生本文讨论的应用所需的电压和电流。如果使用它们，则需要大量级以便产生高幅度输出电压。然而，在具有大量级的常规马克斯发生器体系结构中，马克斯发生器进入欠阻尼模式而不是临界阻尼模式，从而导致过冲损失。因此，整体电压效率降低。例如，马克斯发生器的电压效率在5个级处可以是80％，但在20个级处降低至50％。
此外，由于级数的增加，马克思发生器的阻抗也增大。这减少了可递送到负载的总能量。这对于驱动低阻抗负载和长脉冲来说是特别不利的。
此外，充电电阻器中的充电损失也随着级数的增加而增加。因此，此类马克斯发生器不适用于高重复率操作。
因此，为了产生高压脉冲，简单地增加级数将会导致一系列问题，包括低效率、高阻抗等。因为在级数与实际输出电压之间存在折衷，所以使用常规的马克斯发生器不能产生足以用于本文讨论的应用的高压脉冲。
本公开的一些实施方案包括可调谐的高压纳秒脉冲发生器。开关可以是功率MOSFET，例如其可以具有1kV的额定电压和高达30A的额定电流。在一些实施方案中，开关功率MOSFET具有1kV的额定电压和高达连续90A的额定电流并且电流峰值大于200A。电压通过马克思开关堆叠混合电路来按比例增加。在每个马克思发生器级中，使用特别配置的MOSFET堆叠。因此，每个级的充电电压大于单个开关的额定最大值。
所述配置的技术优点是，整体输出电压可以只通过几个(例如，＜＝5)级来增大。因此，避免了有关以上讨论的具有大量级的马克思发生器的问题，并且可以实现高效率、低阻抗和脉冲持续时间的大变化。
这种体系结构还允许更容易的控制，因为针对每个级可能只需要一个触发电路。一个另外的益处是，脉冲发生器具有低阻抗，所以它将能够用高电流和延长的脉冲持续时间来驱动各种负载。通过并联地组合多个马克思开关堆叠电路来实现电流的按比例增加。通过开关堆叠的开关的闭合和断开来控制脉冲持续时间。
图5示出可以在图1的nsPEF系统100内使用的脉冲发生器电路500。脉冲发生器电路500示出包括由三个开关堆叠切换的马克思发生器的面板。nsPEF系统可以具有单个脉冲发生器电路面板。在一些实施方案中，nsPEF系统包括并联的多个面板。
电路500包括三个级-510、520和530。在一些实施方案中，使用其他数量的级。例如，在一些实施方案中，使用2、4、5、6、7、8、9或10个级。级510包括电阻器512和514、电容器515和开关堆叠516。同样地，级520包括电阻器522和524、电容器525和开关堆叠526，并且级530包括电阻器532和534、电容器535和开关堆叠536。这些元件中的每一个都具有与级510的对应元件类似的结构和功能性。
级510具有第一输入电压输入端子511和第二输入电压输入端子513、以及第一电压输出端子517和第二电压输出端子518。级520具有第一输入电压输入端子521和第二输入电压输入端子523、以及第一电压输出端子527和第二电压输出端子528。级530具有第一输入电压输入端子531和第二输入电压输入端子533、以及第一电压输出端子537和第二电压输出端子538。
级510的第一电压输入端子511和第二电压输入端子513分别连接到第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2。级510的第一电压输出端子517和第二电压输出端子518分别连接到级520的第一电压输入端子521和第二电压输入端子523。级520的第一电压输出端子527和第二电压输出端子528分别连接到级530的第一电压输入端子531和第二电压输入端子533。级530的第二电压输出端子538和级510的第二电压输入端子513分别连接到第一电源输出端子VO1和第二电源输出端子VO2。
脉冲发生器电路500以充电模式和放电模式进行操作。在充电模式期间，以下参考图6A更详细地描述，通过从第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2接收的电流对电容器515、525和535进行充电。在放电模式期间，以下参考图6B更详细地描述，电容器515、525和535放电以便向跨第一电源输出端子VO1和第二电源输出端子VO2连接的负载(未示出)提供电流。
图6A示出在充电模式期间的脉冲发生器电路500。第一输入电压和第二输入电压分别被施加到第一电源输入端子V1和第二电源输入端子V2，同时开关堆叠516、526和536中的每一个是不导通或开路的，并且同时第一电源输出端子和第二电源输出端子可以从负载(未示出)断开。因为开关堆叠516、526和536中的每一个都是开路的，所以基本上没有电流流过其，并且它们在图6A中被表示为开路。在充电模式期间，通过流过电阻器512、522、532、534、524和514的电流对电容器515、525和535中的每一个进行充电，以达到或接近等于第一输入电压与第二输入电压之间的差值的电压。
开关堆叠516、526和536中的每个开关具有不应当超过的额定击穿电压。然而，因为开关是串联连接的，所以电容器515、525和535可以被充电至显著大于各个开关的击穿电压的电压。例如，当每个开关堆叠中使用5个或更多个开关时，开关的击穿电压可以是1kV，并且电容器515、525和535可以被充电至5kV的电压。
例如，第一输入电压和第二输入电压可以分别是5kV和0V。在这种实例中，电容器515、525和535中的每一个被充电以达到或接近等于5kV的电压。在一些实施方案中，第一输入电压与第二输入电压之间的差值被限制为小于10kV。
图6B示出在放电模式期间的脉冲发生器电路500。第一电源输入端子V1可以从第一输入电压断开。在一些实施方案中，第一电源输入端子V1保持连接到第一输入电压。第二电源输入端子V2保持连接到第二输入电压。此外，开关堆叠516、526和536中的每一个都是导通的或闭合的。因为开关堆叠516、526和536中的每一个都是闭合的，所以电流流过其，并且它们在图6B中被表示为导线。因此，从电源输入端子V2到电源输出端子VO1的低阻抗电路径由开关堆叠516、电容器515、开关堆叠526、电容器525、开关堆叠536和电容器535形成。因此，电源输出端子VO1和VO2处的电压之间的差值等于第一输入电压与第二输入电压之间的差值的级数(在该实例中为3)倍。
在第一输入电压和第二输入电压分别为5kV的和0V的情况下，跨电源输出端子VO1和VO2产生15kV的电压差。
图7示出可以在图1的nsPEF系统100内使用的替代性脉冲发生器电路700。该脉冲发生器包括并联的面板。可以调整面板的数量以允许系统产生不同量的电流和功率。
脉冲发生器电路700接收跨输入端口Vin的输入脉冲，并且响应于所接收的输入脉冲而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。
脉冲发生器电路700包括多个面板或脉冲发生器电路710、720、730和740。脉冲发生器电路700还包括驱动器750。在该实施方案中，使用四个脉冲发生器电路。在替代性实施方案中，使用更少或更多的脉冲发生器电路。例如，在一些实施方案中，使用2、3、5、6、7、8、9、10个或其他数量的脉冲发生器电路。
脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个可以具有与本文讨论的其他脉冲发生器电路类似的特性。例如，脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个可以具有与以上参考图5、图6A和图6B讨论的脉冲发生器电路500类似的特性。
脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个具有正负DC输入端子、正负控制输入端子、以及正负输出端子，并且被配置来响应于跨正负控制输入端子施加的驱动信号脉冲而产生跨正负输出端子的输出电压脉冲。输出电压脉冲也基于跨正负DC电源输入端子接收的电源电压。
驱动器750产生跨导体756和758的驱动信号脉冲，所述驱动器750包括放大器电路751、电容器752和变压器753。在一些实施方案中，驱动器750还包括箝位电路754。
驱动器750在输入端口Vin处接收输入信号脉冲，并且响应于所述输入信号脉冲而产生跨导体756和758的驱动信号脉冲。放大器电路751接收输入信号脉冲并且通过电容器752驱动变压器753，所述电容器752阻挡低频和DC信号。响应于由放大器电路751驱动，变压器753产生跨导体756和758的输出电压脉冲，使得输出电压脉冲的持续时间与输入端口Vin处的输入信号脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。
在一些实施方案中，至少包括箝位电路754以抑制否则可能由谐振引起的电位信号。箝位电路754包括并联二极管，其提供短路路径以用于任何电流回扫并且还对跨连接到箝位电路754的部件的最大电压进行箝位。
在一些实施方案中，变压器753具有1∶1的匝数比。在替代性实施方案中，使用不同的匝数比。
脉冲发生器电路710、720、730和740中的每一个接收来自驱动器750的跨正负控制输入端子的电压脉冲，并且响应于从驱动器750接收的电压脉冲而产生跨正负输出端子的对应电压脉冲。跨正负输出端子产生的电压脉冲具有的持续时间与从驱动器750接收的电压脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。
在该实施方案中，脉冲发生器电路710、720、730和740的负输出端子直接连接到脉冲发生器电路700的输出端口Vout的负Vout端子。此外，在该实施方案中，脉冲发生器电路710、720、730和740的正输出端子分别通过二极管715、725、735和745来连接到脉冲发生器电路700的输出端口Vout的正Vout端子。二极管715、725、735和745使脉冲发生器电路710、720、730和740彼此分离。因此，基本上消除了否则将会发生的干扰和相关联的脉冲失真。例如，如果开关不是完全同步的，则二极管715、725、735和745防止电流从脉冲发生器电路710、720、730和740中的一个流到脉冲发生器电路710、720、730和740中的另一个。二极管715、725、735和745在其充电时还防止电流从脉冲发生器电路710、720、730和740流出。
在本实施方案中，二极管715、725、735和745各自包括单个二极管。在替代性实施方案中，二极管715、725、735和745各自包括至少基于串联连接的二极管的额定电压串联连接的多个二极管。
在该实施方案中，二极管715、725、735和745被连接以便从输出端口Vout的正端子朝向脉冲发生器电路710、720、730和740传导电流，因为该本实施方案中，脉冲发生器电路710、720、730和740被配置来产生负脉冲。在替代性实施方案中，在脉冲发生器电路被配置来产生正脉冲的情况下，二极管可以类似地连接以便将电流从脉冲发生器电路传导到输出端口的正端子。
图8示出脉冲发生器电路800，其可以用于图7的脉冲发生器电路1000的脉冲发生器电路710、720、730和740。
脉冲发生器电路800接收跨输入端口Vin的输入脉冲，并且响应于所接收的输入脉冲而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。
脉冲发生器电路800包括多个脉冲发生器级810、820、和830。在该实施方案中，脉冲发生器电路700还包括驱动器850和任选的共模扼流圈815、825和835。
脉冲发生器级810、820和830中的每一个可以具有与本文讨论的其他脉冲发生器级类似的特性。例如，脉冲发生器级810、820和830中的每一个可以具有与以上参考图5、图6A和图6B讨论的脉冲发生器电路500的级510、520和530类似的特性。在一些实施方案中，可以使用更少或更多的脉冲发生器级。
脉冲发生器级810、820、和830中的每一个具有正负触发输入端子、电源正负DC输入端子、以及正负Vo输出端子，并且被配置来响应于跨正负触发输入端子施加的驱动信号脉冲而产生跨正负Vo输出端子的输出电压脉冲。输出电压脉冲也基于分别在电源正负DC输入端子处接收的电源电压V1和V2。
在该实施方案中，脉冲发生器级830的负Vi输入端子与脉冲发生器电路800的输出端口Vout的负端子连接。此外，在该实施方案中，脉冲发生器级810的负Vo输出端子与脉冲发生器电路800的输出端口Vout的正端子连接。
此外，如图所示，脉冲发生器830的正Vo输出端子与脉冲发生器820的正Vi输入端子连接，并且脉冲发生器830的负Vo输出端子与脉冲发生器820的负Vi输入端子连接。此外，脉冲发生器820的正Vo输出端子与脉冲发生器810的正Vi输入端子连接，并且脉冲发生器820的负Vo输出端子与脉冲发生器810的负Vi输入端子连接。
驱动器850产生跨导体856和858的用于脉冲发生器级810、820和830的驱动信号脉冲，所述驱动器850包括放大器电路851、电容器852和变压器853。在一些实施方案中，驱动器850还包括箝位电路854。
驱动器850在连接到导体756和758的输入端口Vin处接收输入信号脉冲，如以上讨论的在图7中示出的。驱动器850响应于输入信号脉冲而产生跨导体856和858的驱动信号脉冲。放大器电路851接收输入信号脉冲并且通过电容器852驱动变压器853，所述电容器852减小或阻挡低频和DC信号。响应于由放大器电路851驱动，变压器853产生跨导体756和758的输出电压脉冲，使得输出电压脉冲的持续时间与输入端口Vin处的输入信号脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。
在一些实施方案中，至少包括箝位电路854以抑制否则可能由谐振引起的电位信号。箝位电路854包括并联二极管，其提供短路路径以用于任何电流回扫并且还对跨连接到箝位电路854的部件的最大电压进行箝位。
在一些实施方案中，变压器853具有1∶1的匝数比。在替代性实施方案中，使用不同的匝数比。
脉冲发生器级810、820和830中的每一个通过对应的扼流圈815、825或835从驱动器850接收电压脉冲，所述扼流圈阻挡例如来自高压脉冲发生器级810、820和830的高频信号耦合。在正负触发输入端子处接收电压脉冲，并且脉冲发生器级810、820和830各自响应于从驱动器850接收的电压脉冲而产生跨正负Vo输出端子的对应电压脉冲。跨正负Vo输出端子产生的电压脉冲具有的持续时间与从驱动器850接收的电压脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。
图9示出可用作图8所示的脉冲发生器电路800的脉冲发生器级810、820和830中的一个的脉冲发生器级900。
脉冲发生器级900接收跨输入端口触发输入的触发脉冲，并且响应于所接收的触发脉冲而在输出端口Vout处产生输出电压。还基于在电源输入端子V1和V2处接收的电源电压产生输出电压。脉冲发生器级900包括多个开关驱动器950。脉冲发生器级900还包括开关堆叠910、电容器920以及电阻器930和940。
开关驱动器950被配置来接收触发脉冲，并且响应于所接收的触发脉冲而产生用于开关堆叠910的开关的控制信号，如在以下进一步详细讨论的。每个控制信号都以被驱动开关的特定电压为基准。因此，第一开关接收第一电压与第二电压之间的控制信号脉冲，并且第二开关接收第三电压与第四电压之间的控制信号脉冲，其中第一电压、第二电压、第三电压和第四电压中的每一者是不同的。在一些实施方案中，第一电压与第二电压之间的差值和第三电压与第四电压之间的差值基本相同。
开关堆叠910、电容器920、以及电阻器930和940与脉冲发生器电路800(如以上参考图8所讨论的)的其他脉冲发生器级中的对应元件协作地起作用，以便产生跨脉冲发生器电路800的正负Vo输出端子的电压脉冲。例如，这些元件可以作为以上参考图5、图6A和图6B所示的脉冲发生器电路500讨论的对应元件协作地起作用。例如，这些元件可以协作以响应于施加到电源输入端子V1和V2的电源电压以及施加到开关堆叠910的开关的控制信号而产生跨脉冲发生器电路800的正负Vo输出端子的电压脉冲。
因为响应于通过多级驱动跨图7所示的脉冲发生器电路700的输入端口Vin接收的输入脉冲而产生控制信号，所以控制信号致使脉冲发生器电路700的开关堆叠的所有开关基本同时接通和关断。例如，在脉冲发生器电路700的输入端口Vin处接收的具有例如100ns的持续时间的15V输入脉冲可以致使脉冲发生器电路700产生具有约100ns的持续时间的高压(例如，约15kV)输出脉冲。类似地，在脉冲发生器电路700的输入端口Vin处接收的具有例如5μs的持续时间的15V输入脉冲可以致使脉冲发生器电路700产生具有约5μs的持续时间的高压(例如，约15kV)输出脉冲。因此，高压输出脉冲的持续时间与输入脉冲的选定持续时间基本相同。
图10示出可以用作图9所示的开关驱动器之一的开关驱动器1000。
开关驱动器1000接收跨输入端口Vin的触发脉冲，并且响应于所接收的触发脉冲而在输出端口Vout处产生控制信号脉冲。开关驱动器1000包括放大器电路1010、电容器1020和变压器1030。在一些实施方案中，开关驱动器1000还包括箝位电路1070。
放大器电路1010接收触发脉冲并且通过电容器1020驱动变压器1030，所述电容器1020减小或阻挡低频和DC信号。响应于由放大器电路1010驱动，变压器1030在输出端口Vout处产生控制信号脉冲，使得控制信号脉冲的持续时间与输入端口Vin处的触发脉冲的持续时间相等或基本相等(例如，在10％或1％内)。
在一些实施方案中，放大器电路1010包括多个放大器集成电路。例如，为了提高电流驱动能力，多个放大器集成电路可以并联连接以形成放大器电路1010。例如，可以使用2、3、4、5、6、7、8个或其他数量的放大器集成电路。
在一些实施方案中，至少包括箝位电路1070以抑制否则可能由谐振引起的电位信号。箝位电路1070包括并联二极管，其提供短路路径以用于任何电流回扫并且还对跨连接到箝位电路1070的部件的最大电压进行箝位。
在一些实施方案中，驱动器750、850和1000从DC-DC电源模块接收电力，所述DC-DC电源模块与用于马克思发生器的电源隔离。这确保了接地耦合的截止。
在一些实施方案中，变压器1030具有1∶1的匝数比。在替代性实施方案中，使用不同的匝数比。
在一些实施方案中，为了获得非常快速的切换，变压器1030具有少于5匝的初级绕组和少于5匝的次级绕组。例如，在一些实施方案中，变压器1030的初级绕组和次级绕组各自具有1、2、3或4匝。在一些实施方案中，变压器1030的初级绕组和次级绕组小于完整匝，例如1/2匝。初级绕组和次级绕组中的每一个的较低匝数允许低电感回路并且增加次级绕组中的电流上升时间，所述次级绕组对MOSFET开关的输入电容进行充电。
在常规应用中用于触发MOSFET的变压器需要高耦合、高磁导率且低损失芯以便确保电流转移效率。从脉冲到脉冲，需要清除芯中剩余磁通以避免变压器在高频率下操作时发生饱和。常规地，使用包括第三绕组的复位电路来耗散芯能量。
在一些实施方案中，有损变压器(诸如通常用作电磁干扰(EMI)扼流圈以限制高频信号并使其能量作为热量消散)用于触发开关。例如，变压器可以具有小于100Vμs的电压时间常数。在一些实施方案中，变压器具有小于50Vμs、30Vμs、20Vμs、10Vμs或5Vμs的电压时间常数。有损变压器的使用与功率电子装置中的惯例相反。
虽然高频磁通由于芯的损失(涡流损失、磁滞损失和电阻损失)而衰减，但有损变压器仍然允许对磁通的足够限制并提供充分耦合。此外，响应于初级绕组上的信号被移除，磁通也迅速下降。磁通衰减过程通常需要约若干微秒。
具有这种变压器通常似乎是不利的，但针对耦合纳秒至几微秒的脉冲，这种变压器是优选使用的。因此，实现了以下益处：1)抑制了从高压马克思发生器到低压驱动器的高压高频瞬态耦合；2)由于变压器芯中的损失，来自先前脉冲的剩余磁通耗散得比普通低损失变压器芯更快，使得不需要复位绕组并且不存在复位绕组。
开关驱动器1000的益处是其限制输出脉冲持续时间。因为开关控制信号由变压器1030产生，所以即使在输入端口Vin处产生输入触发信号的电路产生不确定长度的脉冲，变压器也将会饱和，从而致使控制信号关断开关。
图11示出包括可以在这里讨论的开关堆叠中使用的部件的开关元件1100的实例。开关元件1100包括开关1110，并且响应于施加到输入端口Vin的控制电压而在端子VA与VB之间选择性地形成导电路径或低电阻路径。
在一些实施方案中，开关1110是晶体管(诸如MOSFET)。在一些实施方案中，开关1110是另一种类型的开关。在一些实施方案中，开关1110具有小于5ns、为约5ns、约10ns、约25ns、约15ns、约75ns、约100ns、或大于100ns的接通时间。
在一些实施方案中，开关元件1100还包括缓冲电路1120。在一些实施方案中，开关堆叠的开关的接通时间不相同。为了防止电压大于开关1110可以容许的电压，缓冲电路1120提供绕过开关1110的分流路径。二极管1122提供低频电流路径，并且电容器1126和电阻器1124的组合提供高频电流路径。
在一些实施方案中，开关元件1100还包括任选的过电流保护电路1140。过电流保护电路1140包括开关1142和感测电阻器1144。
从端子VA流向端子VB的电流传导通过感测电阻器1144。因此，当电流从端子VA流向端子VB时，产生跨感测电阻器1144的电压。所产生的电压控制开关1142的导通状态。如果从端子VA流向端子VB的电流大于阈值，则所产生的电压致使开关1142导通。因此，开关1142减小开关1110的控制电压。响应于减小的控制电压，开关1110变得较不导通或关断。因此，可以从端子VA传导到端子VB的电流被过电流保护电路1140限制。
在一些实施方案中，限流电阻器被放置在开关1110的栅极与开关1142的漏极之间以防止开关1142经历比将导致损坏的电流更大的电流。
在本文讨论的实施方案中，使用MOSFET开关。在替代性实施方案中，使用其他开关。例如，在一些实施方案中，使用晶闸管、IGBT或其他半导体开关。
在图12中示出变压器的操作的实例。输入初级电感器处的电压基本上是方波形，但次级电感器处的电压(即MOSFET的栅极-源极电压)随着电压幅值朝向零减小而逐渐减小，例如在若干微秒的时间段内。在由于变压器饱和而导致的次级电感器处的电压减小之后，当电压低于完全增强的Vgs时，接收电压的开关从饱和操作区域进入线性操作区域。因此，开关的电阻增大并且跨负载的输出电压也表现出逐渐减小的轮廓。当次级电感器处的电压减小到小于MOSFET的接通阈值(Vth)时，MOSFET将被切断。一旦MOSFET截止，即使触发信号的持续时间延长，开关也不再导通并且可以被认为是开路。因此，次级电感器处的电压的波形将来自每个面板的高压输出脉冲的持续时间限制为例如若干微秒或更少。
在一些实施方案中，触发信号的持续时间是足够短的，以使得使开关保持在饱和状态，因为次级电感器处的电压的减小不足以致使开关进入线性操作区域。在此类实施方案中，负载电压脉冲不表现出图12所示的逐渐减小。例如，在此类实施方案中，负载电压脉冲可以是基本上方形的。
在一些实施方案中，本文所讨论的开关堆叠包括如以上所讨论的开关以及其他部件。
在一些实施方案中，当产生具有小于阈值的持续时间的脉冲时，脉冲的形状是基本上方形的。在一些实施方案中，当产生具有大于阈值的持续时间的脉冲时，脉冲的形状在与阈值基本相等(例如，在10％或1％内)的持续时间内是基本上方形的。在阈值之后的时间期间，这种长脉冲的电压朝向0V下降。在一些实施方案中，朝向0V的下降是基本上线性的。在一些实施方案中，朝向0V的下降是基本上指数的。
图13示出可以在图1的nsPEF系统100内使用的替代性脉冲发生器电路1300。
脉冲发生器电路1300接收跨输入端口Vin的输入脉冲以及输入端口VDC1和VDC2处的DC电压，并且响应于所接收的输入脉冲和DC电压而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。
脉冲发生器电路1300包括多个脉冲发生器电路1310和1320。在该实施方案中，使用两个脉冲发生器电路。在替代性实施方案中，使用更多的脉冲发生器电路。例如，在一些实施方案中，使用3、4、5、10个或其他数量的脉冲发生器电路，所述脉冲发生器电路的输出端口串联连接，如以下参考脉冲发生器电路1300讨论的。
脉冲发生器电路1310和1320中的每一个可以类似于本文讨论的其他脉冲发生器电路。例如，脉冲发生器电路1310和1320可以与以上参考图7所讨论的脉冲发生器电路700类似，或者可以与其基本上相同。
脉冲发生器电路1310和1320中的每一个接收跨其相应的控制In输入端口的相同输入脉冲信号。作为响应，脉冲发生器电路1310和1320中的每一个产生跨其相应的Vout输出端口的高压脉冲。因为脉冲发生器电路1310和1320的Vout输出端口串联连接，所以脉冲发生器电路1310和1320所产生的跨脉冲发生器电路1300的输出端口Vout的电压脉冲基本上等于(例如，在10％或1％之内)脉冲发生器电路1310和1320分别产生的脉冲的电压的总和。
图14示出可以在图1的nsPEF系统100内使用并具有与图13的脉冲发生器1300类似的特性的替代性脉冲发生器电路1400。脉冲发生器电路1400包括脉冲发生器1410和1420、驱动器1415和1425、以及电源1412和1422。
脉冲发生器电路1400包括多个脉冲发生器电路1410和1420。在该实施方案中，使用两个脉冲发生器电路。在替代性实施方案中，使用更多的脉冲发生器电路。脉冲发生器电路1410和1420中的每一个可以类似于本文讨论的其他脉冲发生器电路。
脉冲发生器电路1400在可以类似于以上参照图8所讨论的驱动器850的驱动器1415和1425中的每一个处接收输入脉冲。脉冲发生器电路1400响应于所接收的输入脉冲而产生跨输出端口Vout的输出脉冲。输出电压脉冲也基于从电源1412和1422接收的电源电压。
驱动器1415和1425中的每一个接收输入脉冲信号。响应于所接收的输入信号，驱动器1415和1425分别产生用于脉冲发生器电路1410和1420的驱动信号脉冲。响应于驱动信号脉冲，脉冲发生器电路1410和1420中的每一个产生跨其相应的输出端口Vo1和Vo2的高压脉冲。因为脉冲发生器电路1410和1420的Vo1和Vo2输出端口串联连接，所以脉冲发生器电路1410和1420产生的跨脉冲发生器电路1400的输出端口Vout的电压脉冲基本上等于(例如，在10％或1％之内)脉冲发生器电路1410和1420分别产生的脉冲的电压的总和。
在该实施方案中，脉冲发生器电路1410产生跨其输出端口Vo1的高压脉冲，其基本上等于(例如，10％或1％的范围内)电源1412的电压的三倍(-3×[V1-V2])。此外，脉冲发生器电路1420产生跨其输出端口Vo2的高压脉冲，其基本上等于(例如，10％或1％的范围内)电源1414的电压的三倍(3×[V′1-V′2])。因此，脉冲发生器电路1400产生跨其输出端口Vout的电压(3×[V′1-V′2])-(-3×[V1-V2])。
在一些实施方案中，使用连接到脉冲发生器电路1410和1420两者的单个驱动器电路代替驱动器1415和1425。在此类实施方案中，单个驱动器电路响应于输入脉冲信号而产生用于脉冲发生器电路1410和1420两者的驱动信号脉冲。
图15是nsPEF治疗系统1550的框图，所述nsPEF治疗系统1550具有与图1所示的nsPEF系统100的特性类似或相同的特性。NsPEF治疗系统1550包括脉冲发生器1555、电源1560、电极1565、接口1570和控制器1575。
脉冲发生器1555可以与本文所讨论的任何脉冲发生器电路类似或相同。例如，脉冲发生器1555可以被配置来产生脉冲，所述脉冲具有与从电源1560接收的电源电压相对应的电压幅值并具有与从控制器1575接收的控制信号相对应的脉冲宽度和其他特性。在替代性实施方案中，可以使用其他脉冲发生器电路。
电极1565可以与本文所讨论的任何电极类似或相同。例如，电极1565可以与以上参考图3和图4讨论的电极300和400类似或相同。电极1565被配置来从导体1556接收由脉冲发生器1555产生的nsPEF脉冲，并且被配置来将nsPEF脉冲递送到正在经历治疗性nsPEF治疗的患者。在替代性实施方案中，可以使用其他治疗电极。
传感器1566可以包括以下中的一个或多个：热电偶、电压探针、电流探针、阻抗探针、电容探针、光传感器、湿度传感器、组织监测探针和化学分析探针。传感器1566可以被配置来感测患者的一个或多个特性、电极1565、由电极1565递送的nsPEF脉冲、以及由电极1565递送的nsPEF脉冲的影响。
电源1560被配置来向脉冲发生器1555提供电源电压。例如，在脉冲发生器1555类似于图7所示的脉冲发生器电路700的实施方案中，电源1560可以被配置来提供与脉冲发生器电路700的电源电压V1和V2相对应的电源电压。在一些实施方案中，电源1560产生并提供具有与来自控制器1575的控制信号相对应的电压电平的电源电压。
接口1570被配置来从用户接收识别待施加到患者的nsPEF脉冲的各种参数和特性的输入。例如，接口1570可以被配置来接收识别或指定待施加到患者的一个或多个nsPEF脉冲的一个或多个特性的值的输入。例如，特性可以包括待施加到患者的一个或多个nsPEF脉冲的幅度、极性、宽度、上升时间和下降时间中的一个或多个。另外地或可替代地，特性可以包括待施加到患者的nsPEF脉冲序列的频率和脉冲量中的一个或多个。此外，特性可以另外地或可替代地包括待施加到患者的nsPEF脉冲的结果，诸如患者的受治疗组织的最高温度。其他特性可以另外地或可替代地由所接收的输入识别或指定。
此外，接口1570被配置来向控制器1575传送由所接收的输入识别或指定的特性。
控制器1575被配置来至少部分地基于从接口1570接收的所传送的特性产生一个或多个控制信号，并且将其提供给脉冲发生器1555和电源1560。另外地，脉冲发生器1555、电源1560和电极1565被共同配置来响应于来自控制器1575的控制信号而产生具有与控制信号相对应的特性的nsPEF脉冲。
在该实施方案中，脉冲发生器1555、电极1565和传感器1566中的一个或多个被配置来产生表示待施加到患者的nsPEF脉冲的测量参数特性的对应反馈信号FB1、FB2和FB3或nsPEF治疗系统1550的其他信号。在一些实施方案中，由反馈信号FB1、FB2和FB3表示的nsPEF脉冲的参数特性包括nsPEF脉冲的幅度、极性、宽度、上升时间和下降时间中的一个或多个。在一些实施方案中，由反馈信号FB2和FB3表示的nsPEF脉冲的参数特性另外地或可替代地包括施加到组织的电流和电压中的一个或多个，使得可以计算组织阻抗、组织电感、组织电容、施加到组织的瞬时功率、以及施加到组织的能量中的一个或多个。在一些实施方案中，由反馈信号FB1表示的参数特性可以另外地或可替代地包括以下中的一个或多个：在脉冲发生器1555的充电模式期间被充电的电容器处的电压、脉冲发生器1555的控制信号的电压和/或电流特性、脉冲发生器1555的电源信号的电压和/或电流特性、由脉冲发生器1555产生的脉冲的电压和/或电流特性、以及脉冲发生器1555的另一个输入、输出或内部信号的电压和/或电流特性。另外地或可替代地，参数特性可以包括nsPEF脉冲序列的频率。此外，参数特性可以另外地或可替代地包括患者的受治疗组织的温度。反馈信号FB2和FB3可以对应于或表示施加到患者的nsPEF脉冲、患者、环境和nsPEF治疗系统1550中的一个或多个的其他测量参数特性。
在一些实施方案中，控制器1575、电源1560、脉冲发生器1555、电极1565和任选的传感器1566共同形成反馈回路，所述反馈回路致使施加到患者的nsPEF脉冲的一个或多个参数特性具有与由接口1570接收的输入中识别的对应特性的值基本相等(例如，在10％或1％内)的测量值。
例如，接口1570可以接收针对施加到患者的nsPEF脉冲的幅度指定15kV的值的输入。此外，控制器1575可以被配置来响应于来自电极1565的反馈信号FB2、来自脉冲发生器1555的反馈信号FB1、或来自传感器1566的反馈信号FB3(其指示施加到患者的nsPEF脉冲的测量幅度小于(或大于)15kV)而改变提供给电源1560的控制信号。响应于改变的控制信号，电源1560可以被配置来增大(或减小)提供给脉冲发生器1555的功率信号的电压，使得所产生并施加到患者的nsPEF脉冲的幅度增大(或减小)以达到或接近15kV。
类似地，接口1570可以接收针对施加到患者的nsPEF脉冲的脉冲宽度指定150ns的值的输入。控制器1575可以被配置来响应于来自传感器1566的反馈信号FB3、来自电极1565的反馈信号FB2、或来自脉冲发生器1555的反馈信号FB1(其指示施加到患者的nsPEF脉冲的测量脉冲宽度大于(或小于)150ns)而改变提供给脉冲发生器1555的控制信号。响应于改变的控制信号，脉冲发生器1555可以被配置来产生具有减小的(或增大的)脉冲宽度的nsPEF脉冲并且向患者施加所述nsPEF脉冲。因此，反馈信号FB1、FB2和FB3中的一个或多个致使控制器1575产生控制信号，所述控制信号致使脉冲发生器1555产生并施加脉冲宽度减小(或增大)到或接近150ns的nsPEF脉冲。
在一些实施方案中，使用比例积分微分(PID)方法来控制反馈回路。例如，在使用PID方法的情况下，控制器1575可以被配置来连续地或基本上连续地计算误差值作为在接口1570处感知的期望值与对应的测量参数之间的差值。此外，在使用PID方法的情况下，控制器1575可以被配置来连续地或基本上连续地计算控制信号作为以下中的一个或多个的总和：第一常数乘以误差信号、第二常数乘以误差信号的积分、第三常数乘以误差信号的导数，其中第一常数、第二常数和第三常数可以是正的、负的或等于零。可以另外地或可替代地地使用其他定制或标准控制方法。
在一些实施方案中，使用查找表来控制反馈回路以基于测量值确定下一个值。在一些实施方案中，基于确定测量值是大于还是小于阈值，通过将值减小或增大固定量或步长来控制反馈回路。
图16示出可以用作图15所示nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555的替代性脉冲发生器1600。脉冲发生器1600可以具有与本文所讨论的其他脉冲发生器电路类似或相同的特征。例如，脉冲发生器电路1600可以具有与图7的脉冲发生器电路700类似或相同的特征。
例如，脉冲发生器1600包括可以与脉冲发生器电路700的驱动器750类似或相同的驱动器电路1650。此外，脉冲发生器1600包括可以分别与脉冲发生器电路710、720、730和740类似或相同的脉冲发生器电路1610、1620、1630和1640。
脉冲发生器1600还包括模数转换器1660，或者在一些实施方案中连接到模数转换器1660。此外，脉冲发生器1600另外地或可替代地包括电流监测器1670和1680，或者在一些实施方案中连接到电流监测器1670和1680。
在该实施方案中，模数(A/D)转换器1660包括第一信道，所述第一通道具有分别连接到脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子的输入端。在一些实施方案中，第一低输入阻抗差分缓冲器(未示出)连接到脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子，并且驱动模数转换器1660的输入端。在一些实施方案中，诸如Tektronix P6015A无源高压探针的探针(未示出)连接到脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子，并且驱动模数转换器1660的输入端。
在一些实施方案中，只有正(+)电压输出端子连接到模数转换器1660。在一些实施方案中，正(+)电压输出端子通过分压器连接到模数转换器1660。在此类实施方案中，正(+)电压输出端子处的电压以接地为基准，并且接地也连接到模数转换器1660。例如，如果脉冲发生器1600的负(-)电压输出端子处于接地电压，则正(+)电压输出端子以接地为基准。
此外，模数转换器1660被配置来产生第一数字输出，所述第一数字输出表示脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子之间的电压差。在图15的nsPEF治疗系统1650中使用时，第一数字输出可以被用作控制器1675的反馈信号。在一些实施方案中，模数转换器1660基于正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子处的电压中的任一个而不是两者来产生第一数字输出。
在该实施方案中，模数转换器1660还包括第二通道，所述第二通道具有分别连接到电流监测器1670和1680的输入端，并且电流监测器1670和1680分别连接到脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子。在一些实施方案中，第二低输入阻抗差分缓冲器(未示出)连接到电流监测器1670和1680，并且驱动模数转换器1660的输入端。
此外，模数转换器1660被配置来产生第二数字输出，所述第二数字输出表示流过脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子的电流之间的电流差。在图15的nsPEF治疗系统1550中使用时，第二数字输出可以被用作控制器1575的反馈信号。在一些实施方案中，模数转换器1660基于来自电流监测器1670和1680的输入中的任一个而不是两者来产生第二数字输出。
在一些实施方案中，电流监测器1670和1680各自包括感测电阻器和放大器。感测电阻器被配置来产生流经其中的电流的电压响应，并且放大器基于跨感测电阻器的电压产生用于模数转换器的输入。
在一些实施方案中，电流监测器1670和1680包括响应于所感测的电流而产生电压的电流监测器，诸如皮尔森(Pearson)电流监测器2878。
在一些实施方案中，脉冲发生器1600产生第一数字输出和第二数字输出中的任一个而不是两者。在一些实施方案中，代替模数转换器1660或除了模数转换器1660之外，使用一个或多个单通道模数转换器。
在一些实施方案中，仅使用单个电流监测器。单个电流监测器可以监测脉冲发生器1600的正(+)电压输出端子和负(-)电压输出端子中的任一个的电流。
图17是电极1700的示意图，所述电极1700可以例如用作图15的nsPEF治疗系统1550中的电极1565。电极1700可以与本文所讨论的任何电极类似或相同。例如，电极1700可以与以上参考图3和图4讨论的电极300和400类似或相同。
电极1700被配置来接收跨输入端子1710和1720的nsPEF脉冲，并且通过正(+)输出治疗电极1730和负(-)输出治疗电极1740向正在经历治疗性nsPEF治疗的患者递送nsPEF脉冲。
电极1700包括模数转换器1750，或者在一些实施方案中连接到模数转换器1750。此外，电极1700另外地或可替代地包括电流监测器1760和1770，或者在一些实施方案中连接到电流监测器1760和1770。此外，电极1700包括热传感器1780和1790。在一些实施方案中，电极1700包括热传感器1780和1790中的任一个而不是两者。
在该实施方案中，模数转换器1750包括第一通道，所述第一通道具有分别连接到正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740的输入端。在一些实施方案中，第一低输入阻抗差分缓冲器(未示出)连接到正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740，并且驱动模数转换器1750的第一通道的输入端。在一些实施方案中，诸如Tektronix P6015A无源高压探针的探针(未示出)连接到正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740，并且驱动模数转换器1750的输入端。
此外，模数转换器1750被配置来在输出端子1735处产生第一数字输出，所述第一数字输出表示正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740之间的电压差。在图15的nsPEF治疗系统1650中使用时，第一数字输出可以被用作控制器1575的反馈信号。在一些实施方案中，模数转换器1750基于正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740处的电压中的任一个而不是两者来产生第一数字输出。
在该实施方案中，模数转换器1750还包括第二通道，所述第二通道具有分别连接到电流监测器1760和1770的输入端，并且电流监测器1760和1770分别连接到正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740。在一些实施方案中，第二低输入阻抗差分缓冲器(未示出)连接到电流监测器1760和1770，并且驱动模数转换器1750的第二通道的输入端。
此外，模数转换器1750被配置来在输出端子1765处产生第二数字输出，所述第二数字输出表示流过正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740的电流之间的电流差。在图15的nsPEF治疗系统1550中使用时，第二数字输出可以被用作控制器1575的反馈信号。在一些实施方案中，模数转换器1750基于来自电流监测器1760和1770的输入中的任一个而不是两者来产生第二数字输出。
在该实施方案中，模数转换器1750还包括第三通道，所述第三通道具有分别连接到热传感器1780和1790的输入端，并且热传感器1780和1790分别热耦合到正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740。
在一些实施方案中，第三低输入阻抗差分缓冲器(未示出)连接到热传感器1780和1790，并且驱动模数转换器1750的第三通道的输入端。
模数转换器1750可以被配置来在输出端子1785处产生第三数字输出，所述第三数字输出表示正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740中的至少一个的温度。在图15的nsPEF治疗系统1550中使用时，第三数字输出可以被用作控制器1575的反馈信号。在一些实施方案中，模数转换器1750基于来自热传感器1780和1790的输入中的任一个而不是两者产生第三数字输出。
在一些实施方案中，热传感器1780和1790不耦合到正(+)电压输出治疗电极1730和负(-)电压输出治疗电极1740，而是代替地耦合到接触患者第一针和第二针。在此类实施方案中，第一针和第二针可以接触患者以感测组织温度，并且治疗电极1730和1740可以接触患者以递送nsPEF脉冲。
在一些实施方案中，一个或多个热传感器与接触患者的电极1565分离并且具有将热信息提供给控制器1575的电缆，其中所述电缆的至少一部分与连接电极1565和控制器1575的电缆不同。
在一些实施方案中，电极1565包括提供与热传感器1780和1790的热信息相对应的热信息的至少一个激光温度计(诸如IR激光温度计)。
在各种实施方案中，脉冲发生器1700产生第一数字输出、第二数字输出和第三数字输出中的任何一个、两个或全部。在一些实施方案中，代替模数转换器1750或除了模数转换器1750之外，使用一个或多个单通道模数转换器。
图18是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法1800的流程图图示。在所述方法中，nsPEF治疗系统实现反馈回路以控制治疗的参数。由于包括但不限于制造变化、温度和系统使用年限的一个或多个因素，在治疗期间实现或测量的参数趋于具有与系统编程所利用的对应值有些不同的值。为了增加系统的准确性，反馈回路主动测量和控制已实现的参数，使得测量的参数更接近地匹配期望值或编程值。
在1810处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示患者或待施加到患者的nsPEF脉冲的一个或多个期望特性的信息。
在1820处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与在接口处接收的期望特性的值相对应的控制值。
在1830处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电，其中所接收的一个或多个控制信号对应于在1820处产生的一个或多个控制值。
在1840处，产生至少一个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，向患者施加至少一个所产生的nsPEF脉冲。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在1850处，例如，在将nsPEF脉冲施加到患者时，测量或感测nsPEF脉冲的一个或多个电特性或患者的特性。
在1860处，将测量或感测的特性的值与如在1810处接收的信息所表示的对应期望特性的值进行比较。
返回1820，控制器根据在1860处执行的比较的结果来修改与在接口处接收的期望特性的值相对应的控制值。控制器被配置来修改控制值，使得因为对控制值的修改，预期下一个测量或感测的特性值比先前测量或感测的特性值更接近期望特性值。
在一些实施方案中，测量或感测的特性可以包括nsPEF脉冲的电特性，诸如幅度、脉冲宽度、频率、电流、脉冲形状、功率和能量。在一些实施方案中，另外地或可替代地使用幅度、脉冲宽度、频率、电流、脉冲形状、功率和能量中的一个或多个的统计值，诸如平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。在一些实施方案中，另外地或可替代地使用幅度、脉冲宽度、频率、电流、脉冲形状、功率和能量中的一个或多个的瞬时值，诸如平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。可以使用其他测量或感测特性。
在一些实施方案中，测量或感测的特性可以另外地或可替代地包括nsPEF脉冲的效果，诸如患者组织的温度、患者组织的电导率、以及在nsPEF脉冲递送电极处的电弧放电。
在一些实施方案中，测量或感测的特性可以另外地或可替代地包括环境特性，诸如温度、湿度和化学浓度。
图19是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法1900的流程图图示。
在1910处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示待施加到患者的nsPEF脉冲的电流或电压幅度的信息。
在1920处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与期望幅度相对应的控制值。
在1930处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电，其中所接收的一个或多个控制信号对应于在1920处产生的一个或多个控制值。
在1940处，产生至少一个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，向患者施加至少一个所产生的nsPEF脉冲。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在1950处，例如，在将nsPEF脉冲施加到患者时，测量或感测nsPEF脉冲的幅度。
在1960处，将测量或感测幅度的值与在1910处接收的信息所表示的幅度进行比较。
返回1920，控制器根据在1960处执行的比较的结果来修改与在接口处接收的期望幅度的值相对应的控制值。控制器被配置来修改控制值，使得如果幅度的测量值或感测值小于期望幅度，则修改的控制值将致使电源利用比先前使用的更大的值的电压对脉冲发生器充电。同样，控制器另外地被配置来修改控制值，使得如果幅度的测量值或感测值大于期望幅度，则修改的控制值将致使电源利用比先前使用的更小的值的电压对脉冲发生器充电。
图20是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2000的流程图图示。
在2010处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示待施加到患者的nsPEF脉冲的脉冲宽度的信息。
在2020处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与期望脉冲宽度相对应的控制值。
在2030处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电。
在2040处，产生至少一个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，向患者施加至少一个所产生的nsPEF脉冲。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在2050处，例如，在将nsPEF脉冲施加到患者时，测量或感测nsPEF脉冲的脉冲宽度。
在2060处，将测量或感测的脉冲宽度的值与在2010处接收的信息所表示的脉冲宽度进行比较。
返回2020，控制器根据在2060处执行的比较的结果来修改与在接口处接收的期望脉冲宽度的值相对应的控制值。控制器被配置来修改控制值，使得如果脉冲宽度的测量值或感测值小于期望脉冲宽度，则修改的控制值将致使脉冲发生器产生具有比先前产生的更大的值的脉冲宽度的另外nsPEF脉冲。类似地，控制器被配置来修改控制值，使得如果脉冲宽度的测量值或感测值大于期望脉冲宽度，则修改的控制值将致使得脉冲发生器产生具有比先前产生的更小的值的脉冲宽度的另外nsPEF脉冲。
图21是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2100的流程图图示。
在2110处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示正在利用nsPEF脉冲治疗的患者的最大组织温度的信息。
在2120处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与期望的最大组织温度相对应的控制值。
在2130处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电。
在2140处，产生一个或多个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，将所产生的nsPEF脉冲施加到患者。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在2150处，例如，在将nsPEF脉冲施加到患者时，利用温度传感器测量或感测患者的温度。
在2160处，将测量或感测的温度的值与在2110处接收的信息所表示的最大温度进行比较。
返回2120，控制器根据在2160处执行的比较的结果来修改与在接口处接收的期望的最大温度的值相对应的控制值。控制器被配置来修改控制值，使得如果温度的测量值或感测值大于最大温度或大于阈值(其小于最大温度)，则修改的控制值将致使nsPEF治疗系统向患者递送更小的功率。例如，修改的控制值可以致使产生具有更小脉冲宽度的nsPEF脉冲。可替代地或另外地，修改的控制值可以致使产生具有更低频率的nsPEF脉冲。可替代地或另外地，修改的控制值可以致使产生具有更低电压的nsPEF脉冲。
图22是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2200的流程图图示。
在2210处，例如，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示期望的脉冲发生器充电电压的信息。在一些实施方案中，在控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)处接收期望的脉冲发生器充电电压。
在2220处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与期望的脉冲发生器充电电压相对应的控制值。
在2230处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电。
在2235处，感测脉冲发生器的充电电压并且将其与期望的脉冲发生器充电电压进行比较。例如，控制器可以感测充电的脉冲发生器的电压并将感测电压与期望的脉冲发生器充电电压进行比较。
如果感测电压与期望的脉冲发生器电压之间的差值落到可接受极限窗口之外，则方法返回2220，其中控制器基于期望的脉冲发生器充电电压和感测电压来产生新的控制值。
如果感测电压与期望的脉冲发生器电压之间的差值落到可接受窗口内，则在2140处，产生一个或多个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，将所产生的nsPEF脉冲施加到患者。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
图22是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2200的流程图图示。图23是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2300的流程图图示。
在2310处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示待递送到正在利用nsPEF脉冲治疗的患者的最大能量和最大平均功率中的至少一个的信息。
在2320处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与以下中的至少一个相对应的控制值：期望的最大能量、期望的最大功率、患者的一个多个期望特性、以及待施加到患者的nsPEF脉冲的一个或多个期望特性。
在2330处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电。
在2340处，产生一个或多个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，将所产生的nsPEF脉冲施加到患者。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在2350处，例如通过测量施加到患者的nsPEF脉冲的瞬时电流值和电压值并且对其乘积进行积分来确定nsPEF脉冲的能量。可以将测量或感测的能量添加到先前确定的能量值以确定施加到患者的总能量。可替代地或另外地，可以例如通过将在持续时间期间递送的总能量除以持续时间的时间来确定持续时间内的平均功率。
在2360处，处理器可以将施加到患者的总能量与所接收的最大能量进行比较。另外地或可替代地，处理器可以将施加到患者的平均功率与所接收的最大平均功率进行比较。
返回2320，控制器根据在2360处执行的比较的结果来修改控制值。控制器被配置来修改控制值，使得如果能量或平均功率的测量值或感测值大于最大期望能量或期望平均功率、或大于阈值(其小于最大期望能量或期望平均功率)，则修改的控制值将致使nsPEF治疗系统向患者递送更小的功率。例如，修改的控制值可以致使产生具有更小脉冲宽度的nsPEF脉冲。可替代地或另外地，修改的控制值可以致使产生具有更低频率的nsPEF脉冲。可替代地或另外地，修改的控制值可以致使产生具有更低电压的nsPEF脉冲。
图24是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2400的流程图图示。
在2410处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示正在利用nsPEF脉冲治疗的患者的最大组织温度的信息。
在2420处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与期望的最大组织温度相对应的控制值。
在2430处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电。
在2440处，产生一个或多个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，将所产生的nsPEF脉冲施加到患者。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在2450处，例如通过测量施加到患者的nsPEF脉冲的瞬时电流值和电压值并且对其进行积分来确定nsPEF脉冲的能量。可以将测量或感测的能量添加到先前确定的能量值以确定施加到患者的总能量。可替代地或另外地，可以例如通过将在持续时间期间递送的总能量除以持续时间的时间来确定持续时间内的平均功率。
基于所确定的总能量和平均功率中的一个或多个，可以计算组织温度。例如，周围组织和环境的温度和热导率特性可以是已知的并且用于基于这些参数和所确定的总能量和/或平均功率来计算组织温度。可替代地，可以例如使用热电偶或温度计进行温度测量。
在2460处，处理器可以将计算出的或测量的温度的值与在2410处接收的信息所表示的最大温度进行比较。
返回2420，控制器根据在2460处执行的比较的结果来修改与在接口处接收的期望的最大温度的值相对应的控制值。控制器被配置来修改控制值，使得如果温度的计算值或测量值大于最大温度或大于阈值(其小于最大温度)，则修改的控制值将致使nsPEF治疗系统向患者递送更小的功率。例如，修改的控制值可以致使产生具有更小脉冲宽度的nsPEF脉冲。可替代地或另外地，修改的控制值可以致使产生具有更低频率的nsPEF脉冲。可替代地或另外地，修改的控制值可以致使产生具有更低电压的nsPEF脉冲。在方法2400的一些实施方案中，没有使用热传感器来确定与计算出的组织温度相对应的组织温度。
图25是使用nsPEF治疗系统(诸如图15的nsPEF治疗系统1550)的方法2500的流程图图示。
在2510处，在接口(诸如nsPEF治疗系统1550的接口1570)处接收表示患者或待施加到患者的nsPEF脉冲的一个或多个期望特性的信息。
在2520处，控制器(诸如nsPEF治疗系统1550的控制器1575)产生与在接口处接收的期望特性的值相对应的控制值。
在2530处，电源(诸如nsPEF治疗系统1550的电源1560)对脉冲发生器(诸如nsPEF治疗系统1550的脉冲发生器1555)充电。电源利用基于从控制器接收的一个或多个控制信号确定的电压值对脉冲发生器充电，其中所接收的一个或多个控制信号对应于在2520处产生的一个或多个控制值。
在2540处，产生至少一个nsPEF脉冲。在一些实施方案中，向患者施加至少一个所产生的nsPEF脉冲。例如，响应于来自控制器的一个或多个控制信号，脉冲发生器可以产生nsPEF脉冲。此外，诸如电极1565的电极可以向患者施加nsPEF脉冲。在一些实施方案中，作为治疗方案的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，作为nsPEF治疗系统的表征、建立或校准的一部分，将nsPEF脉冲施加到患者。在一些实施方案中，不将nsPEF脉冲施加到患者。
在2550处，例如，在将nsPEF脉冲施加到患者时，测量或感测nsPEF脉冲的一个或多个电特性或患者的特性以确定负载阻抗。例如，可以测量nsPEF脉冲电压和电流以确定负载阻抗。
在2560中，将测量或感测的负载阻抗的值与对应的预期负载阻抗的值进行比较。
返回2520，控制器根据在2560处执行的比较的结果来有条件地修改与在接口处接收的期望特性的值相对应的控制值。控制器被配置来修改控制值，使得例如，如果测量阻抗大于阈值，则修改控制值以使得nsPEF治疗系统停止产生nsPEF脉冲。高测量阻抗可以是nsPEF治疗系统不应当继续产生nsPEF脉冲的指示，因为例如nsPEF脉冲递送电极不再连接到患者。
在一些实施方案中，控制器被配置来修改控制值，使得例如，如果测量阻抗在预期范围之外，则设置控制值以使得nsPEF治疗系统产生低压nsPEF脉冲。在预期范围之外的测量阻抗可以是nsPEF脉冲递送电极未适当地连接到患者的指示。可以使用低压nsPEF脉冲，直到测量的负载阻抗在预期范围内。
在一些实施方案中，nsPEF治疗系统被配置来同时执行上述方法或其他方法中的不止一种方法。例如，nsPEF治疗系统可以被配置来修改一个或多个控制值以实现所产生的nsPEF脉冲的多个测量特性。例如，在治疗环节期间，nsPEF治疗系统可以被配置来同时测量并修改控制参数，使得通过反馈主动控制nsPEF脉冲的脉冲宽度和幅度。在一些实施方案中，为了确保适当的电极连接，基于施加到正在被治疗的患者的一个或多个nsPEF脉冲来测量负载阻抗，同时通过反馈主动控制nsPEF脉冲的特性。在一些实施方案中，使用具有方法2200的特性的反馈方法对脉冲发生器充电，并且基于一种或多种其他方法的测量值来计算确定nsPEF特性的控制值。
向肿瘤施加nsPEF至足以刺激细胞凋亡至少包括经实验发现的电特性。例如，对于500个至2000个脉冲，已经发现以1至7个脉冲/秒(pps)的到30kV/cm(千伏/厘米)需20ns上升时间的100ns长的脉冲足以刺激凋亡，这取决于肿瘤类型。至少20kV/cm的脉冲电场已经被证明是有效的。大于50个脉冲的脉冲数量也已经被证明是有效的。取决于电极类型和皮肤电阻，所得的电流值在12A与60A之间。
本文中所描述的脉冲发生器的实施方案具有许多用途。可以使用nsPEF的免疫刺激性质来治疗已经通过受试者血流转移的癌症。对于治疗，使循环肿瘤细胞(CTC)与血流隔离并聚集在小瓶、试管或其他合适的体外环境中。在某些情况下，可能只收集和积聚少数(例如，5、10个)肿瘤细胞。通过该肿瘤块施加nsPEF电场以便治疗细胞。这可能致使钙网蛋白或一种或多种其他损伤相关分子模式(DAMP)在肿瘤细胞的表面膜上表达。然后，可以通过注射、输注或其他方式将肿瘤细胞引回受试者的血流中。
在替代性实施方案中，单个CTC也可以与血流隔离，并且每个肿瘤细胞可以被单独治疗。一种使用铁纳米颗粒来捕获全血中的CTC的自动化系统(所述铁纳米颗粒涂覆有携带生物素类似物的聚合物层并且与用于捕获CTC的抗体缀合)可以自动捕获肿瘤细胞，并且磁铁和或离心机可以将它们分开。在与抗体分开之后，可以通过小毛细管用nsPEF治疗CTC，并且然后将其再引入患者的血流。
虽然在本应用中，实例讨论了人和鼠受试者，但其他动物的治疗是预期的。可以对农业动物(诸如马和牛)或比赛动物(诸如马)进行治疗。伴侣动物(诸如猫和狗)可以发现利用本文所述的治疗的特殊用途。兽医可能很难从小动物移除许多肿瘤，并且癌症可能是相对较晚发病的，因为动物无法传达其超前疼痛。此外，再注射肿瘤细胞-尽管是经过治疗的肿瘤细胞-中的固有风险可能值得可能阻止爱宠的转移性癌症的潜在益处。
本发明的方法可用于任何类型的癌症的治疗，无论其被表征为恶性、良性、软组织、或固体，以及所有阶段和等级的癌症，包括转移前癌症和转移后癌症。不同类型的癌症的实例包括但不限于：消化癌和胃肠癌，诸如胃癌(例如，胃癌)、结肠直肠癌、胃肠道间质瘤、胃肠类癌瘤、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胆管癌、小肠癌和食管癌；乳腺癌；肺癌；胆囊癌；肝癌；胰腺癌；阑尾癌；前列腺癌、卵巢癌；肾癌(例如肾细胞癌)；中枢神经系统癌症；皮肤癌(例如，黑素瘤)；淋巴瘤；胶质瘤；绒毛膜癌；头颈部癌症；成骨肉瘤；以及血癌。
可以基于肿瘤的大小和/或类型来调整nsPEF治疗的电特性。肿瘤的类型可以包括身体不同区域的肿瘤，诸如上述的癌性肿瘤。
应理解，本文描述的各种实施方案只是举例而已，而不意图限制本发明的范围。例如，本文描述的很多材料和结构可在不偏离本发明的精神的情况下被其他材料和结构取代。因此，所要求的发明可包括本文描述的具体实例和优选实施方案的变化，这对本领域技术人员是显而易见的。应理解，不意图限制关于本发明因何生效的各种理论。
以上描述为说明性的，而非限制性的。本发明的许多变化在本领域技术人员在阅读本公开内容之后将变得显而易见。本发明的范围因此应当不是参考以上描述来确定，而替代地应参考未决权利要求以及其充分范围或等效物来确定。
如前面所指出，在说明书内或在附图内，本文所提供的所有测量值、尺寸和材料仅作为举例。
“一”、“一个”或“所述”的表述意在表示“一个或多个”，除非具体地相反指示。对“第一”部件的引用不一定要求提供第二部件。此外，除非明确说明，否则对“第一”或“第二”部件的引用不将所引用的部件限制到特定位置。
本文提及的所有出版物以引用的方式并入本文，以结合所引用的出版物公开兵描述方法和/或材料。本文中讨论的出版物仅仅提供它们在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应解释为承认由于先前发明而使本发明无权先于这些公布。此外，所提供的公布日期可不同于可能需要独立确认的实际公布日期。

Claims (26)

1.一种亚微秒脉冲电场发生器系统，其包括：
控制器，其被配置来产生电源控制信号并产生脉冲发生器控制信号；
电源，其被配置来接收所述电源控制信号并部分地基于所接收的电源控制信号来产生一个或多个电源电压；以及
脉冲发生器，其被配置来接收所述一个或多个电源电压和所述脉冲发生器控制信号，并且部分地基于从所述电源接收的所述一个或多个电源电压并部分地基于从所述控制器接收的所述脉冲发生器控制信号来产生一个或多个脉冲，
其中，所述脉冲发生器包括多个脉冲发生器级，所述多个脉冲发生器级中的至少一个脉冲发生器级包括：
开关堆叠，所述开关堆叠包括串联连接的多个开关；
电容元件，其耦合到所述开关堆叠；以及
一或多个开关驱动器，其包括有损变压器，所述一或多个开关驱动器与所述多个开关相连，并经配置以产生用于切换所述多个开关的切换控制信号脉冲。
2.如权利要求1所述的发生器系统，其中所述控制器被配置来接收表示所述脉冲的特性或结果的值的一个或多个反馈信号，并且部分地基于所接收的一个或多个反馈信号来产生所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个，并且其中所述一个或多个反馈信号包括表示测量电压和/或测量电流的信号，并且其中所述控制器计算施加到组织的能量、组织阻抗、组织电感、组织电容或施加到所述组织的瞬时功率中的一个或多个。
3.如权利要求1所述的发生器系统，其中所述多个脉冲发生器级中的第一脉冲发生器级经配置以响应于来自所述一或多个开关驱动器的所述开关控制信号脉冲闭合所述多个开关而通过所述开关堆叠串联到所述多个脉冲发生器级中的至少另一脉冲发生器级以产生所述一个或多个脉冲。
4.如权利要求1、2或3中任一项所述的发生器系统，所述发生器系统包括传感器，其中所述传感器包括以下中的一个或多个：热电偶、电压探针、电流探针、阻抗探针、电容探针、光传感器、湿度传感器、组织监测探针、或化学分析探针。
5.如权利要求1、2或3中任一项所述的发生器系统，所述发生器系统包括接口，所述接口被配置来接收指示所述脉冲的特性或结果的期望值的信息，其中所述控制器被配置来部分地基于所述期望值来产生所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个。
6.如权利要求5所述的发生器系统，其中所述电源、所述控制器和所述脉冲发生器共同形成反馈回路，所述反馈回路致使所述脉冲的所述特性或所述结果具有基本上等于由所述接口接收的所述信息所指示的所述期望值的值。
7.如权利要求6所述的发生器系统，其中使用比例积分微分(PID)方法来控制所述反馈回路。
8.如权利要求6所述的发生器系统，其中使用用于确定下一个控制信号值的查找表或包括使下一个控制信号值增加或减少固定量的方法来控制所述反馈回路。
9.如权利要求4所述的发生器系统，其中所述脉冲发生器被配置来产生所述一个或多个反馈信号中的至少一个。
10.如权利要求4所述的发生器系统，其中所述传感器包括电压传感器，所述电压传感器被配置来产生表示测量电压的信号。
11.如权利要求4所述的发生器系统，其中所述传感器包括被配置来产生表示测量电流的所述信号的电流传感器。
12.如权利要求2或3中任一项所述的发生器系统，所述发生器系统包括电极，所述电极被配置来从所述脉冲发生器接收脉冲并将所述脉冲施加到目标，其中所述电极被配置来产生所述一个或多个反馈信号中的至少一个。
13.如权利要求12所述的发生器系统，其中所述电极包括以下中的至少一个：
被配置来产生表示测量电流的所述信号的电流传感器，或者
被配置来产生表示测量温度的信号的温度传感器，并且其中所述至少一个反馈信号表示所述测量温度。
14.如权利要求12所述的发生器系统，其还包括接口，所述接口被配置来接收指示所述脉冲的特性或结果的期望值的信息，其中所述控制器被配置来部分地基于所述期望值来产生所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个，并且其中所述电源、所述控制器和所述电极共同形成反馈回路，所述反馈回路致使施加到所述目标的所述脉冲的所述特性或所述结果具有基本上等于由所述接口接收的所述信息所指示的所述期望值的值。
15.如权利要求1、2或3中任一项所述的发生器系统，其中所述脉冲发生器是纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器，所述纳秒脉冲电场(nsPEF)发生器包括串联连接的所述多个脉冲发生器级以及被配置来响应于输入信号脉冲而产生用于所述多个脉冲发生器级的驱动信号脉冲的驱动器电路。
16.如权利要求15所述的发生器系统，其中所述一或多个开关驱动器中的每一个的输入端口耦合到所述驱动器电路的输出端口；所述一或多个开关驱动器中的每一个的输出端口耦合到所述多个开关中的相应开关；并且所述一或多个开关驱动器中的每一个的输出端口通过所述有损变压器来耦合到所述开关驱动器的所述输入端口，并且其中所述多个脉冲发生器级包括5级或更少级。
17.如权利要求1或16所述的发生器系统，其中所述有损变压器包括少于5个初级匝和少于5个次级匝。
18.一种产生亚微秒脉冲电场脉冲的方法，所述方法包括：
利用控制器产生电源控制信号；
利用所述控制器产生脉冲发生器控制信号；
在电源处接收所述电源控制信号；
部分地基于所述电源控制信号来产生一个或多个电源电压；
在脉冲发生器处接收所述一个或多个电源电压和所述脉冲发生器控制信号；以及
利用所述脉冲发生器，部分地基于从所述电源接收的所述一个或多个电源电压并部分地基于从所述控制器接收的所述脉冲发生器控制信号来产生一个或多个脉冲，
其中，所述脉冲发生器包括多个脉冲发生器级，所述多个脉冲发生器级中的至少一个脉冲发生器级包括：
开关堆叠，所述开关堆叠包括多个开关；
电容元件，其耦合到所述开关堆叠；以及
一或多个开关驱动器，其包括有损变压器，所述一或多个开关驱动器与所述多个开关相连，并经配置以产生用于切换所述多个开关的切换控制信号脉冲。
19.如权利要求18所述的方法，所述方法包括产生表示所述脉冲的特性或结果的值的一个或多个反馈信号，其中所述一个或多个反馈信号还包括表示测量电压的信号，并且其中所述控制器计算施加到组织的能量、组织阻抗、组织电感、组织电容或施加到所述组织的瞬时功率中的一个或多个。
20.如权利要求19所述的方法，所述方法包括在接口处接收指示所述脉冲的所述特性或所述结果的期望值的信息，其中所述电源控制信号和所述脉冲发生器控制信号中的至少一个由所述控制器部分地基于所述期望值来产生。
21.如权利要求18、19或20所述的方法，所述方法包括使用所述有损变压器来抑制耦合到所述一或多个开关驱动器的高压和/或在开始下一个脉冲之前耗散剩余磁通。
22.如权利要求18所述的方法，所述方法包括形成反馈回路，其中所述反馈回路使用以下中的至少一者来控制：
比例积分微分(PID)方法；
用于确定下一个控制信号值的查找表；以及
包括使下一个控制信号值增大或减小固定量的方法。
23.如权利要求18或19所述的方法，所述方法包括将来自所述脉冲发生器的所述一个或多个脉冲发送到至少一个电极，以及通过所述脉冲发生器、所述至少一个电极、或两者来产生一个或多个反馈信号。
24.如权利要求23所述的方法，所述方法包括使用电压传感器来测量电压，其中所述电压传感器位于所述脉冲发生器中或所述至少一个电极中。
25.如权利要求23所述的方法，所述方法包括使用电流传感器来测量电流，其中所述电流传感器位于所述脉冲发生器中或所述至少一个电极中。
26.如权利要求23所述的方法，所述方法包括利用温度传感器来产生表示测量温度的信号。
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