CN108699236B - 聚乙二醇二醛衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种经改进的高纯度聚乙二醇二醛衍生物的制备方法，所述制备方法通过使用聚乙二醇甲磺酸酯与二烷氧基‑1‑丙醇反应而制备的PEG‑二缩醛作为中间体，可以提供一种纯度和末端活性高的适合用作医药品原料的聚乙二醇二醛衍生物。

Description

聚乙二醇二醛衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种经改进的高纯度聚乙二醇二醛衍生物的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)是一种具有强亲水性并能有与水分子有效形成氢键的聚合物。PEG在除水之外的各种有机溶剂中均具有优异的溶解性并且毒性很小，可以以各种方式应用于药物开发。例如，PEG可以与蛋白质和酶等适当地结合以降低药物毒性，并且可以增加不溶性药物的溶解度，从而可以调节其活性和半衰期以制备具有所需特性的PEG-药物复合物。
为了将PEG与药物结合起来，使用了各种官能团被引入到PEG链末端羟基(OHgroup)中的PEG衍生物。举例来说，这种PEG衍生物可以是PEG-醛、PEG-乙醛、PEG-丙醛等，存在于这些衍生物末端的醛基可以选择性地与蛋白质的氨基末端反应。
将这种反应性醛基引入PEG链末端的几种方法是已知的。美国专利第6465694号公开了一种使PEG末端与氧气在催化剂下反应以将PEG末端羟基氧化成醛基的方法。然而，使用这种氧化反应的方法存在PEG链可分解的问题。此外，当在PEG末端引入缩醛基团后通过水解和氧化反应制备醛基时，因为所使用的原料价格昂贵，故而难以商业化。
美国专利第5252714号公开了一种用PEG与3-氯二乙基乙酰丙酸酯-醛进行反应后在酸性条件下水解来制备PEG-醛的方法。
此外，美国专利第4002531号公开了一种将PEG引入药物的聚乙二醇化反应(PEGylation或pegylation)，就是使mPEG(甲氧基-PEG,methoxy-PEG)氧化后制备mPEG-乙醛，用其使胰蛋白酶聚乙二醇化后使用于药物递送系统。但是在这类氧化反应中，分解PEG链可能增加分布度，并使反应转化率降低到80％以下。
本发明的发明者们研究了一种能够更安全有效地制备聚乙二醇二醛衍生物的方法，结果发现，当使用PEG-二缩醛作为中间体时，可以制备高纯度的聚乙二醇二醛衍生物，从而完成了本发明。
[现有技术文献]
[专利文献]
美国专利第6465694号(2002年10月15日)，一种聚乙二醇醛衍生物的制备方法(Method for preparation of polyethylene glycol aldehyde derivatives)
美国专利第5252714号(1993年10月12日)，一种聚乙二醇丙醛的制备和用途(Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde)
美国专利第4002531号(1977年1月11日)，用聚乙二醇修饰酶以及由此生产的产品(Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby)
发明内容
技术课题
因此，本发明的目的是提供一种安全有效地制备末端活性高的高纯度聚乙二醇二醛衍生物的方法。
课题解决手段
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备以下列化学式4表示的聚乙二醇二醛衍生物的方法，包括：
(1)用金属碱对下列化学式2的化合物进行活化处理后与下列化学式1的化合物进行聚乙二醇化反应，制备下列化学式3的化合物的步骤；以及
(2)对下列化学式3的化合物进行酸处理的步骤。
(化学式1)
Figure BDA0001771270300000021
(化学式2)
Figure BDA0001771270300000022
(化学式3)
Figure BDA0001771270300000031
(化学式4)
Figure BDA0001771270300000032
(所述化学式中，Ms是甲磺酰基，R1和R2彼此相同或不同，代表各自独立的(C1-C9)烷基，n是3至2000的整数)。
发明的效果
本发明涉及的制备方法所具备的优点在于，其不需要柱层析等分离过程(纯化过程)，故适合于大规模生产，并且可以提供纯度和末端活性高的适合用作药物原料的聚乙二醇二醛衍生物。
实施发明的最佳模式
本发明涉及的制备聚乙二醇二醛衍生物(以下称为“PEG-二醛”)的方法包括：(1)在溶剂中存在金属碱的情况下，对下列化学式2的化合物进行活化处理后与下列化学式1的化合物聚乙二醇化，制备下列化学式3的化合物的步骤；以及(2)在溶剂中对下列化学式3的化合物进行酸处理以制备下列化学式4的化合物的步骤。
以下将对本发明的制备方法进行分步骤说明，具体如下：
在所述步骤(1)中，如下列反应式1所示，将所述化学式2的化合物(二烷氧基-1-丙醇)活化后与所述化学式1的化合物(PEG-Ms)聚乙二醇化，制备所述化学式3的化合物(聚乙二醇二缩醛)。
[反应式1]
Figure BDA0001771270300000033
(所述反应式1中，Ms是甲磺酰基，R1和R2彼此相同或不同，代表各自独立的(C1-C9)烷基，n是由3至2000的整数)。
所述R1和R2的烷基是直链(linear)或支链(branched)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、庚基、辛基或壬基,C1-C4为佳，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基更佳，乙基最佳。
所述n与最终制备的聚乙二醇(PEG)的分子量直接相关，可以是由3-2000的整数。
作为一个具体的例子，在步骤(1)中，在惰性气体中或在持续流入惰性气体的气体氛围中，将所述化学式2的化合物(二烷氧基-1-丙醇)加入溶剂，在添加金属碱后搅拌使其活化(activiation)，然后与所述化学式1的化合物(PEG-Ms)聚乙二醇化，可以制备呈溶液状态的所述化学式3的化合物(PEG-二缩醛)。
所述步骤(1)的反应可以在(i)反应器内的气体被惰性气体置换的惰性气体氛围下进行，或者(ii)持续流入惰性气体以使反应器内气体持续置换的状态下进行。在所述(ii)的情况下，例如，惰性气体的流速可以是0.1至6.0L升/分，具体来说可以是0.5至4.0升/分，更具体来说可以是0.5至2.0升/分。
这里，所述惰性气体可以是选自氮气、氩气和氦气组成的群组中的至少一种以上，使用氮气为佳。
在所述步骤(1)的反应中使用的溶剂可以是选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环所组成的群组中的至少一种以上。
另外，所述金属碱可以是金属醇盐、金属氢化物或它们的混合物。所述金属醇盐可以是选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、五氧化二钠、叔丁醇钾和五氧化二钾所组成的群组中的至少一种以上。所述金属氢化物可以是氢化钠。
相对于1当量的所述化学式1的化合物(PEG-Ms)，所述金属碱的用量可以为1-10当量，3-7当量的用量为佳。
作为所述化学式2的化合物(二烷氧基-1-丙醇)的一个具体例子，可以是二甲氧基-1-丙醇、二乙氧基-1-丙醇、二丙氧基-1-丙醇、二丁氧基-1-丙醇、二异丙氧基-1-丙醇等。
相对于1当量的所述化学式1的化合物，所述化学式2的化合物的用量可以是2-30当量，5-15当量的用量为佳。
所述步骤(1)的活化处理可以在20℃至90℃的温度下进行，35℃至80℃的温度下进行为佳。此外，所述步骤(1)中的聚乙二醇化(PEGylation)可以在0℃至90℃的温度下进行，在0℃至40℃的温度下进行为佳。
尤其是，本步骤(1)的活化处理和聚乙二醇化对PEG-二醛的末端活性产生直接影响。所述“末端活性”是指在PEG-二醛的末端存在着一种具有活性的官能团醛基。在这种情况下，所述末端活性值越高就意味着存在于PEG末端的二醛量越高，100％的末端活性意味着CHO百分之百地结合于PEG的两个末端。在这种情况下，所述醛基可以选择性地在蛋白质或肽的氨基末端反应。鉴于这一点，术语“末端活性”可以解释为可引入PEG-二醛的聚乙二醇化程度。因此，在PEG-二醛的两个末端都存在高比例的醛基有利于其用作生物药物等(bio drug)医药品的原料。
之后将要说明的本发明的步骤(2)中的反应比步骤(1)更快一些，能容易地且以高转化率实现反应，因此步骤(1)的调控对于确保高度的末端活性是很重要的。
在本步骤(1)中，化学式1的PEG与化学式2的化合物反应，在这种情况下，通过在活化处理化学式2的化合物的羟基时调节反应参数，提高所述化学式1的化合物和化学式2的化合物之间的反应性，制备化学式3的化合物。
在所述活化处理时的参数如反应温度、时间、摩尔比等各种参数中需要选择与纯度和收率直接相关的金属碱和氛围，并进行调节。
结果，上述任何一种或多种可以用作金属碱，使用五氧化二钠较好。另外，在惰性气体氛围或在持续流入惰性气体的状态下进行较为理想，当在空气或氧气氛围下进行时，最终获取的PEG-二醛的末端活性大大降低。此外，当所述惰性气体以所述公开的流速流入时，可以获得末端活性经改进的PEG-二醛。
另一方面，在考虑后续处理过程时可以用到和终端活性相关的内容。
在所述步骤(1)中进行聚乙二醇化后制备的化学式3的化合物(PEG-二缩醛)可以通过结晶为固相等分离(isolation)出来或者浓缩为油相后在下一步骤中使用，或者是，可以通过步骤(1)的反应制备成溶液，不分离出来，在之后的步骤(2)中实时(in-situ)使用。即，在所述(ii)的情况下，步骤(1)中获取的反应液可以不分离出来而是实时(in-situ)用于步骤(2)的反应中。理想的是，当在所述实时使用的方式下将化学式3的化合物应用于下一步骤时，结果显示末端活性得到进一步提高。
在所述步骤(2)中，如下列反应式2所示，通过使在前一步骤(1)中制备的化学式3的化合物(PEG-二缩醛)在溶剂中与酸发生反应来制备所述化学式4的化合物(PEG-二醛)。
[反应式2]
Figure BDA0001771270300000051
(在上述反应式中，R1、R2和n与之前所述相同。)
作为一个具体例子，在步骤(2)中，可以将通过前一步骤(1)的反应所获取的溶液状的化学式3的化合物(PEG-二缩醛)在溶剂中与加入的酸水溶液发生反应，然后将所获得的溶液用有机溶剂进行处理后制备化学式4的化合物(PEG-二醛)。
步骤(2)的反应中使用的溶剂可选自水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇及它们的混合物所组成的群组。在步骤(2)的反应中所使用的溶剂中包括水为佳。
此外，所述酸可选自盐酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、磷酸及它们的混合物所组成的群组。
所述步骤(2)的反应可以在0℃至50℃的温度下进行，20℃至30℃的温度下进行为佳。
通过所述步骤(2)的反应获取的溶液可以使用有机溶剂进一步进行萃取、浓缩、结晶等。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯及它们的混合物所组成的群组。
具体来说，用于所述萃取过程的有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯及它们的混合物所组成的群组。此外，用于所述结晶过程的有机溶剂可以是(a)选自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的一种或一种以上的溶剂和(b)选自己烷、庚烷、乙醚和甲基叔丁基醚的一种或一种以上的溶剂的混合物。
根据本发明的制备方法的一种优选实施方案，所述化学式2和化学式3的化合物中的R1和R2相同，它们可以是乙基。在这种情况下，所述步骤(1)的反应可以在惰性气体氛围下或在持续流入惰性气体的状态下进行。所述惰性气体可选自氮气、氩气、氦气及它们的混合物。此外，所述化学式3的化合物通过所述步骤(1)的反应制备为溶液状态，不分离出来可实时(in-situ)使用于所述步骤(2)的反应。此外，所述步骤(2)中使用的酸可以是盐酸。另外，所述化学式4的化合物可通过将所述步骤(2)的反应所获得的溶液用有机溶液进行处理后获取。所述有机溶剂可包括选自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯所组成的群组中至少一种以上。
同时，在本发明的步骤(1)中用作起始物质的化学式1的化合物(PEG-Ms)可通过如下反应式3所示的路径制备。
[反应式3]
Figure BDA0001771270300000061
(在上述反应式中，R1、R2和n与之前所述相同。)
即，所述化学式1的化合物可在碱存在的条件下使聚乙二醇(PEG)与甲磺酰氯(MsCl)产生反应制备而成。这里，用于制备所述化学式1的化合物的碱可以是三乙胺、三丁胺或它们的混合物。
如上所述，本发明的制备方法通过在具有稳定结构的PEG中将引入了作为离去基团的甲烷磺酰氯的化合物作为起始原料进行反应，能够以稳定和再现性的方式制备高纯度的PEG-二醛。此外，由于本发明的制备方法不需要柱层析等分离工程，因此不包括进行柱层析的步骤为佳，不仅适于大规模的生产且高效，并且具有可再现性大规模生产高品质产品的优点。
另外，根据本发明的制备方法，优点在于由于纯度和末端活性(terminalactivity)高，可以提供适合用作药物品原料的聚乙二醇二醛衍生物。具体来说，根据本发明而制备的聚乙二醇二醛衍生物的末端活性在60％以上，在70％以上为佳，在80％以上最佳。
具体实施方式
在下文中，为了帮助理解本发明，将公开并说明优选实施例。当然，以下实施例仅是对本发明的举例说明，可以在本发明的范畴和技术思想范围内进行各种改变和修改，这点对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
[评价]
基于下述内容对以下实施例和比较例中制备的各种物质的分析进行了评价。
(1)结构确认：使用1H-NMR装置进行了测量。
(2)数均分子量(Mn)、多分散指数(PDI,polydispersity index)和主峰分数(MPF,main peak fraction)：通过凝胶渗透色谱(GPC,gel permeation chromatography)测量了凝聚树脂的数均分子量、PDI和MPF值。所述GPC是利用高效液相色谱(HPLC)，通过尺寸排除色谱柱(size-exclusion chromatography column)后用RI检测器(折射率检测器，refractive index detector)进行检测。
(3)末端活性：利用高效液相色谱(HPLC)通过离子交换柱(ion exchange column)后用RI检测器(折射率检测器，refractive index detector)进行了分析。
制备例1:PEG-Ms的制备
做好准备使氮气不断流入反应容器，所述反应容器用火焰干燥后去除水分。在所述反应容器中加入100g的PEG(Mn，约3.4k)，再加入300毫升二氯甲烷，待溶解后冷却至5℃。在反应液中加入23.0毫升三乙胺并使温度保持在5℃，然后再加入12.6毫升甲磺酰氯。将反应液在5℃搅拌2.5小时，加入300毫升蒸馏水后搅拌10分钟以分离有机层。在水层中加入300毫升二氯甲烷进一步萃取，然后分离出有机层后合并。用300毫升蒸馏水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥和过滤，对滤液进行减压浓缩。在浓缩物中加入100毫升二氯甲烷，待溶解后用30分钟的时间滴加至1500毫升甲基叔丁基醚中，然后在室温下搅拌1小时。过滤生成的固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后在室温下用氮气干燥，最终获得97g(收率:92.6％)目标化合物PEG-Ms。上述反应过程均是在氮气以1.1l/min的流速不间断流入反应容器的条件下进行的。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.36-4.34(m,4H),3.72-3.44(m,304H),3.05(s,6H).
通过GPC测量的数均分子量(Mn):3505
多分散性(PDI):1.04
MPF(主峰部分)纯度:99.42％
实施例1:PEG-二醛的制备
步骤(1):PEG-二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，这两个反应容器用火焰干燥以去除水分。
其中一个反应容器中加入1.8毫升的3,3-二乙氧基-1-丙醇和40毫升甲苯。然后再加入1.4g叔丁醇钾，等到温度升至50℃后搅拌1小时以使溶液活化，最后冷却至室温。
另一个反应容器中加入10g在制备例1中获取的PEG-Ms和40毫升甲苯，用1小时的时间滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入50毫升饱和氯化铵水溶液，搅拌5分钟后加入100毫升二氯甲烷，萃取有机层。向水层中加入100毫升二氯甲烷，进一步萃取有机层，合并有机层后减压浓缩。将浓缩物溶解在10毫升二氯甲烷中，滴加150毫升甲基叔丁基醚后在室温下搅拌2小时。过滤所生成的晶体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后在室温下用氮气干燥，得到9.3g(收率:90.0％)目标化合物PEG-二乙基缩醛。
上述反应过程均是在氮气以1.1升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行的。
步骤(2):聚乙二醇二醛的制备
再用一个反应容器放入9g之前得到的PEG-二乙基缩醛，用45毫升蒸馏水溶解后，滴加90毫升0.1N盐酸。将反应液在室温下搅拌2小时，然后使用5％碳酸氢钠溶液将pH值调整至6。向反应液中加入9毫升二氯甲烷以萃取有机层，向水层中加入90毫升二氯甲烷以进一步萃取有机层。合并有机层，用硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液减压浓缩。将浓缩液溶解于9毫升二氯甲烷后滴加180毫升甲基叔丁基醚，然后在室温下搅拌2小时。过滤所生成的晶体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在室温下用氮气干燥，得到8g(收率:92.0％)目标化合物PEG-二醛。
末端活性:66.8％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.49(t,2H,J＝2Hz),3.59-3.83(m,304H),2.66-2.70(m,4H),1.89(m,4H).
实施例2:PEG-二醛的制备
步骤(1):PEG-二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，两个反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器中加入1.8毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇和40毫升甲苯。然后加入1.4g叔丁醇钾，待温度升至50℃，搅拌1小时使溶液活化，冷却至室温。
另一个反应容器中加入10g在制备例1中得到的PEG-Ms和40毫升甲苯，用1小时的时间滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入50毫升饱和氯化铵水溶液，搅拌5分钟后加入100毫升二氯甲烷以萃取有机层。向水层中加入100毫升二氯甲烷以进一步萃取有机层，合并有机层后减压浓缩。
上述反应过程均在氮气以1.1升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行。
步骤(2):PEG-二醛的制备
将上述得到的浓缩液倒入一个新的反应容器，用50毫升蒸馏水溶解后滴加100毫升0.1N盐酸。将反应液在室温下搅拌2小时，然后用5％碳酸氢钠溶液将pH值调节至6。在反应液中加入100毫升二氯甲烷以萃取有机层，向水层中加入100毫升二氯甲烷以进一步萃取有机层。合并有机层后用无水硫酸钠干燥并过滤，对滤液进行减压浓缩。将浓缩液溶解在8毫升二氯甲烷中，然后滴加200毫升甲基叔丁基醚并在室温下搅拌2小时。过滤所生成的晶体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在室温下用氮气干燥，得到8.5g目标化合物PEG-二醛(收率:86.0％)。
末端活性:73.1％。
实施例3:PEG-二醛的制备
步骤(1):PEG二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，两个反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器加入2.2毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇和40毫升甲苯。然后加入1.4g叔丁醇钾，待温度升至50℃，搅拌1小时使溶液活化，冷却至室温。
另一个反应容器中加入10g在制备例1中获取的PEG-Ms和40毫升甲苯，用1小时的时间滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中添加30毫升饱和氯化铵水溶液，搅拌5分钟后加入30毫升二氯甲烷以萃取有机层。
上述反应过程均在氮气以1.1升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行。
步骤(2):PEG-二醛的制备
将200毫升0.05N盐酸加入一个新的反应容器，并用30分钟时间滴加之前所萃取的有机层。将反应液在室温下搅拌1小时，然后用5％碳酸氢钠溶液将pH值调整至6。在反应液中添加100毫升二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥有机层后过滤，滤液进行减压浓缩。将浓缩液溶解于8毫升二氯甲烷之后，滴加200毫升甲基叔丁基醚并在室温下搅拌1小时。过滤所生成的晶体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在室温下用氮气干燥，得到7.2g(收率:73.0％)目标化合物PEG-二醛。
末端活性:77.1％。
实施例4:PEG-二醛的制备
步骤1):PEG-二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，两个反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器内加入2.2毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇和40毫升甲苯。然后加入1.4g五氧化二钠，待温度升至50℃，搅拌1小时使溶液活化，冷却至室温。
另一个反应容器中加入10g在制备例1中获取的PEG-Ms和40毫升甲苯，用1小时的时间滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入30毫升蒸馏水，搅拌10分钟以萃取水层。在水层中加入30毫升二氯甲烷和80毫升甲苯，搅拌10分钟以萃取有机层。
上述反应过程均在氮气以1.1升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行。
步骤(2):PEG-二醛的制备
利用之前步骤(1)中萃取的有机层，重复与上述实施例3的步骤(2)相同的步骤，得到4.7g(收率:48％)目标化合物PEG-二醛。
末端活性:82.6％。
实施例5:PEG-二醛的制备
步骤1):PEG-二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，两个反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器中加入4.5毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇和40毫升甲苯。然后加入1.6g五氧化二钠，待温度升至50℃后搅拌1小时使溶液活化，冷却至室温。
另一个反应容器中加入10g在制备例1中获得的PEG-Ms和40毫升甲苯，用1小时时间滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入30毫升蒸馏水，搅拌10分钟萃取水层。在水层中添加30毫升二氯甲烷和80毫升甲苯，搅拌10分钟以萃取有机层。
上述反应过程均在氮气以1.1升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行。
步骤(2):PEG-二醛的制备
利用上述步骤(1)中萃取的有机层，重复与上述实施例3的步骤(2)相同的步骤，得到4.7g(收率:48％)目标化合物PEG-二醛。
末端活性:85.8％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.49(t,2H,J＝2Hz),3.59-3.83(m,304H),2.66-2.70(m,4H),1.89(m,4H).
通过GPC测量的数均分子量(Mn):3321
多分散性(PDI):1.04
MPF(主峰部分)纯度:99.51％。
实施例6:PEG-二醛的制备
步骤1):PEG-二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，两个反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器加入40毫升甲苯和4.48毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇。然后加入0.78g甲醇钠，待温度升至50℃，搅拌1小时使溶液活化，冷却至室温。
另一个反应容器加入10g在制备例1中获得的PEG-Ms和40毫升甲苯，用1小时的时间滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入30毫升水以分离各层，在水层中添加30毫升二氯甲烷和80毫升甲苯，萃取有机层。
上述反应过程均在氮气以1.1升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行。
步骤(2):PEG-二醛的制备
将200毫升的0.05N盐酸溶液加入一个新的反应容器，并用30分钟的时间滴加之前萃取的有机层。将反应液在室温下搅拌30分钟，然后用5％碳酸氢钠溶液将pH值调整至6。在反应液中加入100毫升的二氯甲烷以萃取有机层，然后在有机层中加入硫酸钠并搅拌30分钟。过滤反应液并减压浓缩滤液。将浓缩液溶解在8毫升二氯甲烷中，然后用20分钟的时间滴加200毫升甲基叔丁基醚。过滤所生成的晶体，用甲基叔丁基醚洗涤后在室温下用氮气干燥，获得了2.98g(收率:30.0％)目标化合物PEG-二醛。
末端活性:81.4％
实施例7:PEG-二醛的制备
使用了0.98g乙醇钠作为金属碱，除此之外重复与所述实施例6相同的步骤，获得了3.67g(收率:37％)PEG-二醛。
末端活性:77.8％
实施例8:PEG-二醛的制备
使用了1.38g叔丁醇钠作为金属碱，除此之外重复与所述实施例6相同的步骤，获得了2.98g(收率:30％)PEG-二醛。
末端活性:81.7％。
实施例9:PEG-二醛的制备
使用了1.60g叔丁醇钾作为金属碱，除此之外重复与所述实施例6相同的步骤，获得3.37g(收率:34％)PEG-二醛。
末端活性:81.7％
实施例10:PEG-二醛的制备
使用了1.58g五氧化二钠作为金属碱，除此之外重复与所述实施例6相同的步骤，获得4.68g(收率:48％)PEG-二醛。
末端活性:85.8％
实施例11:PEG-二醛的制备
使用了8.4毫升五氧化二钾(1.7M甲苯溶液)作为金属碱，除此之外重复与所述实施例6相同的步骤，得到3.47g(收率:35％)PEG-二醛。
末端活性:82.3％。
实施例12:PEG-二醛的制备
使用0.58g的60％氢化钠作为金属碱，除此之外，重复与实施例6相同的步骤，得到4.36g(收率:44％)PEG-二醛。
末端活性:81.9％。
实施例13:PEG-二醛的制备
步骤(1):PEG-二乙缩醛的制备
做好准备使氮气不断流入两个500毫升反应容器中，两个反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器内加入20毫升甲苯和2.24毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇。然后加入0.79g五氧化二钠，待温度升至50℃，搅拌1小时使溶液活化。
另一个反应容器中加入5g在制备例1中获得的PEG-Ms和20毫升甲苯，用1小时的时间滴加之间活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入15毫升水以分离各层，在水层中加入15毫升二氯甲烷和40毫升甲苯，萃取有机层。
所有上述反应过程均是在氮气以0.56升/分的流速不间断流入反应容器的条件下进行的。
步骤(2):PEG-二醛的制备
向另一个反应容器中加入100毫升的0.05N盐酸溶液，用30分钟时间滴加之前萃取的有机层。将反应液在室温下搅拌30分钟，然后用5％碳酸氢钠溶液将pH值调整至6。在反应液中加入50毫升二氯甲烷以萃取有机层，然后在有机层中加入硫酸钠并搅拌30分钟。过滤反应液并减压浓缩滤液。将浓缩液溶解在4毫升二氯甲烷中，在20分钟内滴加100毫升甲基叔丁基醚。过滤所生成的晶体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在室温下用氮气干燥，得到1.80g(收率:36％)目标化合物PEG-二醛。
末端活性:83.7％。
实施例14:PEG-二醛的制备
将氮气流速调节为1.1升/分，并且在活化溶液中又加入了5毫升甲苯，除此之外重复与所述实施例13相同的步骤，得到1.93g(收率:39％)PEG-二醛，
末端活性:86.4％。
实施例15:PEG-二醛的制备
将氮气流速调节为2.8升/分，并且在活化溶液中又加入了13毫升甲苯，除此之外重复与所述实施例13相同的步骤，得到1.88g(收率:38％)PEG-二醛。
末端活性:82.1％。
实施例16:PEG-二醛的制备
将氮气流速调节至3.7升/分，并且在活化溶液中又加入18毫升甲苯，除此之外重复与所述实施例13中相同的步骤，获得了2.03g(收率:41％)PEG-二醛。
末端活性:81.4％。
实施例17:PEG-二醛的制备
使用氩气代替氮气作为惰性气体，除此之外重复与所述实施例5相同的步骤，获得了4.6g(收率:47％)PEG-二醛。
末端活性:83.1％
实施例18:PEG-二醛的制备
使用氦气代替氮气作为惰性气体，除此之外重复与所述实施例5相同的步骤，获得了4.3g(收率:44％)PEG-二醛。
末端活性:82.4％。
比较例1:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例6相同的步骤，获得了2.38g(收率:24％)PEG-二醛。
末端活性:13.0％。
比较例2:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例7相同的步骤，获得了2.68g(收率:27％)PEG-二醛。
末端活性:33.6％。
比较例3:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例8相同的步骤，获得了2.38g(收率:24％)PEG-二醛。
末端活性:33.9％。
比较例4:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例9相同的步骤，获得了3.18g(收率:32％)PEG-二醛。
末端活性:69.5％。
比较例5:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例10相同的步骤，获得了2.88g(收率:29％)PEG-二醛。
末端活性:49.1％。
比较例6:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例11相同的步骤，获得了3.37g(收率:34％)PEG-二醛。
末端活性:69.8％。
比较例7:PEG-二醛的制备
在氮气不流入反应容器的情况下，重复与所述实施例12相同的步骤，获得了3.18g(收率:32％)PEG-二醛。
末端活性:68.0％。
比较例8:PEG-二醛的制备
Figure BDA0001771270300000161
步骤(1):甲基磺酸二乙氧丙基酯的制备
在反应容器中加入1.69g的3,3-二乙氧基-1-丙醇和17毫升二氯甲烷。使反应温度维持在10℃以下的同时，加入1.9毫升三乙胺和1.06毫升甲磺酰氯，并在5℃的温度下搅拌1小时。在反应液中加入20毫升甲苯和2.24毫升3,3-二乙氧基-1-丙醇，当反应完成时，加入50毫升水后搅拌5分钟。萃取有机层后，在水层中再加入50毫升二氯甲烷以进一步萃取有机层。合并有机层后用50毫升蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，剩余的滤液减压浓缩，制备甲磺酸二乙氧丙基酯。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.65(t,1H,J＝5.6Hz),4.32(t,2H,J＝5.6Hz),3.7/1-3.64(m,2H),3.56-3.48(m,2H),3.01(s,3H),2.07-2.03(m,2H),1.21(t,6H,J＝7.2Hz)
步骤(2):PEG-二乙缩醛的制备
氮气不断流入两个反应容器，这些反应容器用火焰干燥以除去水分。
其中一个反应容器加入40毫升甲苯和10g聚乙二醇。然后加入0.70g五氧化二钠，待温度升至50℃后搅拌1小时使溶液活化，冷却至室温。
另一个反应容器加入2.7g所述步骤(1)中制备的甲基磺酸二乙氧丙基酯和40毫升甲苯，在1小时内滴加之前活化了的溶液，然后在室温下搅拌2小时。
上述反应过程都是在氮气不断流入反应容器的条件下进行的。
通过TLC确定了甲基磺酸二乙氧丙基酯消失，反应却只进行了30％。由此可见反应没有完成是因为中间体甲基磺酸二乙氧丙基酯不稳定而分解。
比较例9:PEG-二醛的制备
反应容器内不流入氮气的情况下，重复与所述实施例13相同的步骤，获得了1.49g(收率:30％)PEG-二醛。
末端活性:50.1％。
实验例1:根据处理条件分析收率和末端活性
在所述实施例和比较例中制备的PEG-二醛在不同生产条件下的收率和末端活性倾向分析如下:
(1)分析活化过程中取决于惰性氛围的末端活性变化
本发明的活化过程是在惰性气氛中进行的，下表1比较和分析了在惰性气氛存在或不存在的情况下最终获得的PEG-二醛的末端活性。
[表1]
Figure BDA0001771270300000171
从上表1可以看出，只有当活化过程在氮气氛围中进行时，才有可能制备末端活性优异的PEG-二醛。
(2)根据活化过程中惰性气体的种类，分析收率和末端活性的变化
下表2比较了惰性氛围中不同气体种类的收率和末端活性。
[表2]
分类 惰性气体 收率(％) 末端活性(％)
实施例5 氮 48 85.8
实施例17 氩 47 83.1
实施例18 氦 44 82.4
比较例5 X 29 49.1
从上表2可以看出，当在活化过程中使用惰性气体时，末端活性基本都增加了2倍左右，虽然惰性气体的不同种类没有显著的差异，但是在使用氮气时，在收率和末端活性方面更有利一些。
(3)根据活化过程中惰性气体的流速分析收率和末端活性的变化
下表3根据惰性气体的流速比较了收率和末端活性。
[表3]
Figure BDA0001771270300000181
从上表3可以看出，当活化过程在惰性氛围中进行时，可以获得具有高度末端活性的PEG-二醛。在这种情况下，从取决于惰性气体流速的结果可以看出，在1.1升/分的流速下能够制备具有高度末端活性的PEG-二醛。
(4)聚乙二醇化后的纯化处理
步骤(1)的聚乙二醇化后制备的PEG-二乙基缩醛的分离和纯化方法不同，收率和末端活性有所不同，结果如下表4所示。
[表4]
Figure BDA0001771270300000182
从上表4可以看出，最终获得的PEG-二醛的末端活性随着聚乙二醇化后PEG-二乙基缩醛的分离和纯化过程的不同而不同。从实施例1和2可以看出，在分离纯化进行至结晶阶段的情况下末端活性降低，将通过有机层进行萃取工程后分离出的溶液实时(in-situ)使用于下一步骤时，可以制备末端活性优异的PEG-二醛。
可以看出，比较实施例4和5，即使是使用不同种类的金属碱，这种倾向也是相同的。

Claims (13)

1.一种用下列化学式4表示的聚乙二醇二醛衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)用金属碱对下列化学式2的化合物进行活化处理，然后与化学式1的化合物进行聚乙二醇化，制备化学式3的化合物的步骤；以及
(2)对所述化学式3的化合物进行酸处理的步骤；
其中，化学式1为
Figure FDA0002782460100000011
化学式2为
Figure FDA0002782460100000012
化学式3为
Figure FDA0002782460100000013
化学式4为
Figure FDA0002782460100000014
所述化学式中，Ms是甲磺酰基，R1和R2彼此相同或不同，代表各自独立的(C1-C9)烷基，n由3至2000的整数；
所述金属碱是选自金属醇盐和金属氢化物所组成的群组中的至少一种；
所述步骤(1)在惰性气体下或在惰性气体不断流入的惰性氛围下进行。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属醇盐是选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、五氧化二钠、叔丁醇钾和五氧化二钾中所组成的群组中至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属氢化物是氢化钠。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化处理在20℃至90℃的温度下进行。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇化在0℃至90℃的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性氛围是由选自由氮气、氩气和氦气所组成的群组中至少一种以上的惰性气体形成的。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)在选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环所组成的群组中至少一种以上的溶剂中进行。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述步骤(1)中制备的化学式3的化合物原封不动地实时应用于步骤(2)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的酸处理使用选自由盐酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸和磷酸所组成的群组中至少一种以上的酸进行。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的酸处理在0℃至50℃的温度下进行。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在选自水、甲醇、乙醇、丙醇和叔丁醇所组成的群组中至少一种以上的溶剂中进行。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化学式1的化合物是在存在碱的条件下通过聚乙二醇和甲磺酰卤的反应制备而成的，所述甲磺酰卤中卤素为Cl、Br、或F。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱是选自由三乙胺和三丁胺所组成的群组中至少一种以上。
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