JP2019507819A - ポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、高純度ポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を製造する、改善された方法に係り、前記製造方法は、ポリエチレングリコールメタンスルホネートをジアルコキシ−１−プロパノールと反応させて製造されるＰＥＧ−ジアセタールを中間体として使用することによって、純度及び末端活性が高くて医薬品の原料として適したポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を提供することができるという長所がある。

Description

本発明は、高純度ポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を製造する、改善された方法に関する。
ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）は、親水性が高いため、水分子と効果的に水素結合する高分子の一つである。ＰＥＧは、水以外の多様な有機溶媒に対する溶解度に優れ、毒性がほとんどないので、医薬品の開発に多様に応用することができる。例えば、ＰＥＧをタンパク質、酵素などと適切に組み合わせて、薬物の毒性を減少し、難溶性薬物の溶解度を増加させ、活性及び半減期などを調節して望む特性を有するＰＥＧ−薬物複合体を製造することができる。
ＰＥＧを薬物に結合させるために、ＰＥＧ鎖の末端のヒドロキシ基（ＯＨ ｇｒｏｕｐ）に多様な官能基が導入されたＰＥＧ誘導体が使われる。このようなＰＥＧ誘導体としてＰＥＧ−アルデヒド、ＰＥＧ−アセトアルデヒド、ＰＥＧ−プロピオンアルデヒドなどを挙げることができるし、この誘導体の末端に存在するアルデヒド基がタンパク質のアミノ末端に選択的に反応することができる。
このような反応性アルデヒド基をＰＥＧ鎖の末端に導入するために、幾つかの方法が知られている。米国特許第６，４６５，６９４号は、触媒下でＰＥＧを酸素と反応させてＰＥＧ末端のヒドロキシ基をアルデヒド基に酸化させる方法を開示している。しかし、このような酸化反応を利用した方法は、ＰＥＧ鎖が分解されうるという問題がある。また、ＰＥＧ末端にアセタール基を導入した後、加水分解反応と酸化反応を通じてアルデヒド基を製造する場合、使用される原料が高価であるため商業化することに困難性がある。
米国特許第５，２５２，７１４号は、ＰＥＧを３−クロロジエチルアセタールプロピオン−アルデヒドと反応させた後、酸性条件で加水分解してＰＥＧ−プロピオンアルデヒドを製造する方法を開示している。
また、米国特許第４，００２，５３１号は、ＰＥＧを薬物に導入するＰＥＧ化反応（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎまたはｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）を開示しているが、ｍＰＥＧ（メトキシ−ＰＥＧ）を酸化してｍＰＥＧ−アセトアルデヒドを製造した後、これを利用してトリプシン酵素をＰＥＧ化反応させて薬物伝達システムで使用している。しかし、このような酸化反応では、ＰＥＧ鎖が分解されて分布度が増加され得、反応転換率が８０％以下に低減され得る。
ここで、本発明者らは、ポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体をより安全で、且つ効率的に製造する方法に対して研究した結果、ＰＥＧ−ジアセタールを中間体として使って高純度のポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。
米国特許第６，４６５，６９４号（２００２．１０．１５）、Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ 米国特許第５，２５２，７１４号（１９９３．１０．１２）、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ 米国特許第４，００２，５３１号（１９７７．０１．１１）、Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｔｈｅｒｅｂｙ
したがって、本発明の目的は、高い末端活性を有する、高純度ポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を安全、且つ効率的に製造する方法を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は
（１）下記化学式２の化合物を金属塩基で活性化処理した後、化学式１の化合物とＰＥＧ化反応させて化学式３の化合物を製造する段階；及び
（２）前記化学式３の化合物を酸処理する段階
を含む、下記化学式４で表されるポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を製造する方法を提供する：
Figure 2019507819
 （前記式で、Ｍｓはメタンスルホニル基であり、Ｒ１及びＲ２は相互に同一でも異なってもよく、それぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ９）アルキル基であり、ｎは３ないし２０００の整数である。）
本発明による製造方法は、カラムクロマトグラフィーなどの単離工程（精製工程）が不要であって大量生産に適して効率的であり、純度及び末端活性（ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が高くて医薬品の原料として適したポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を提供することができるという長所がある。
本発明のポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体（以下「ＰＥＧ−ジアルデヒド」と言う）の製造方法は、
（１）下記化学式２の化合物を溶媒の中で金属塩基の存在下で活性化させ、下記化学式１の化合物とＰＥＧ化反応させて下記化学式３の化合物を製造する段階；及び
（２）前記化学式３の化合物を溶媒の中で酸と反応させて下記化学式４の化合物を製造する段階、を含む。
本発明の製造方法を段階別により具体的に説明すれば、次のとおりである。
前記段階（１）では、下記反応式１のように、前記化学式２の化合物（ジアルコキシ−１−プロパノール）を活性化させ、前記化学式１の化合物（ＰＥＧ−Ｍｓ）とＰＥＧ化反応（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）させて前記化学式３の化合物（ＰＥＧ−ジアセタール）を製造する。
Figure 2019507819
 （前記式で、Ｍｓはメタンスルホニル基であり、Ｒ１及びＲ２は相互に同一でも異なってもよく、それぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ９）アルキル基であり、ｎは３ないし２０００の整数である。）
前記Ｒ１及びＲ２のアルキル基は、直鎖（ｌｉｎｅａｒ）または分岐状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）のアルキル基であり、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはノニルで、好ましくはＣ１−Ｃ４、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであってもよく、最も好ましくはエチルである。
前記ｎは、最終的に製造しようとするポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量と直接係わるもので、３ないし２０００の整数であってよい。
具体的な例として、段階（１）では、不活性ガスの大気下で、または不活性ガスが持続的に流入される不活性雰囲気で前記化学式２の化合物（ジアルコキシ−１−プロパノール）を溶媒に加えて金属塩基を添加した後、撹拌して活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）させた後、前記化学式１の化合物（ＰＥＧ−Ｍｓ）とＰＥＧ化反応させて前記化学式３の化合物（ＰＥＧ−ジアセタール）を溶液状態で製造することができる。
前記段階（１）の反応は、（ｉ）反応器内部の気体が不活性ガスに置換された不活性ガスの大気下で、または（ｉｉ）不活性ガスが持続的に流入されて反応器内部の気体を持続的に置換する状態で進められてよい。前記（ｉｉ）の場合は、例えば、不活性ガスの流量が０．１ないし６．０Ｌ／ｍｉｎであってよく、具体的に０．５ないし４．０Ｌ／ｍｉｎ、より具体的に０．５ないし２．０Ｌ／ｍｉｎであってよい。
ここで、前記不活性ガスは、窒素、アルゴン及びヘリウムからなる群から選択される１種以上であってよく、好ましくは、窒素を使用する。
前記段階（１）の反応に使用される溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び１，４−ジオキサンからなる群から選択される１種以上であってよい。
また、前記金属塩基は、金属アルコキシド、金属ハイドライドまたはこれらの混合物であってよい。前記金属アルコキシドは、ソジウムメトキシド、ソジウムエトキシド、ソジウムｔ−ブトキシド、ソジウムｔ−ペントキシド、ポタシウムｔ−ブトキシド及びポタシウムｔ−ペントキシドからなる群から選択される１種以上であってよい。前記金属ハイドライドは、ソジウムハイドライドであってよい。
前記金属塩基は、前記化学式１の化合物（ＰＥＧ−Ｍｓ）１当量に対して１ないし１０当量で使用してよく、好ましくは、３ないし７当量で使用してよい。
前記化学式２の化合物（ジアルコキシ−１−プロパノール）の具体的な例としては、ジメトキシ−１−プロパノール、ジエトキシ−１−プロパノール、ジープロポキシ−１−プロパノール、ジブトキシ−１−プロパノール、ジイソプロポキシ−１−プロパノールなどを挙げることができる。
前記化学式２の化合物は、前記化学式１の化合物１当量に対して２ないし３０当量で使用されてよく、好ましくは、５ないし１５当量で使用されてよい。
前記段階（１）の活性化処理は、２０℃ないし９０℃の温度条件で行われてもよく、好ましくは、３５℃ないし８０℃で行われてよい。また、前記段階（１）のＰＥＧ化反応（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）は、０℃ないし９０℃の温度条件で行われてよく、好ましくは、０℃ないし４０℃で行われてよい。
特に、本段階（１）の活性化処理及びＰＥＧ化反応は、ＰＥＧ−ジアルデヒドの末端活性に直接影響を与える。前記「末端活性」とは、ＰＥＧ−ジアルデヒドの末端に活性を有する官能基のアルデヒド基が存在する程度を意味する。この時、前記末端活性の数値が高いほどＰＥＧ末端に存在するジアルデヒドの含量が高いことを意味し、末端活性が１００％ということは、ＰＥＧの両方末端にＣＨＯが１００％結合されていることを意味する。この時、前記アルデヒド基は、タンパク質またはペプチドのアミノ末端に選択的に反応することができる。この内容を考慮すると、「末端活性」とは、ＰＥＧ−ジアルデヒドが導入されるＰＥＧ化の程度と解釈され得る。ここで、バイオドラッグ（ｂｉｏ ｄｒｕｇ）のなどの医薬品の原料として使用するために、ＰＥＧ−ジアルデヒドの両末端にアルデヒド基が高い割合で存在することが有利である。
後で説明する本発明の段階（２）は、段階（１）より反応が比較的速くて容易であり、高い転換率で反応が行われるので、高い末端活性を確保するためには、段階（１）の調節が重要である。
本段階（１）では、化学式１のＰＥＧと化学式２の化合物とを反応させる。この時、化学式２の化合物のヒドロキシ基を活性化処理することによって反応パラメーターを調節して、前記化学式１と化学式２との化合物間の反応性を高めて化学式３の化合物を製造する。
前記活性化処理の際に、パラメーターとしては、反応温度、時間、モル比など多様なパラメーターの中で、直接純度及び収率に関係する金属塩基及び雰囲気を選定し、調節することが必要である。
その結果、金属塩基は、前述したものの中でいずれか一つ以上が使われてもよく、好ましくは、ソジウムｔ−ペントキシドを使用する。また、不活性ガスの雰囲気下で、または持続的に流入される状態で行うことが好ましい。空気または酸素雰囲気下で行う場合は、最終的に得られるＰＥＧ−ジアルデヒドの末端活性が大きく低下する。同時に、前記不活性ガスを、前記示した流量で流入させる場合、末端活性が向上されたＰＥＧ−ジアルデヒドを得ることができる。
一方、末端活性に関係する内容として、後続処理工程を考慮することができる。
前記段階（１）でＰＥＧ化反応以後製造された化学式３の化合物（ＰＥＧ−ジアセタール）は、固相で結晶化するなどによって単離（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）されたりオイル状に濃縮されて次の段階で使われてもよく、あるいはこれとは違って、段階（１）の反応によって溶液状態で製造された後、単離されずに後続する段階（２）の反応で連続的に（ｉｎ−ｓｉｔｕ）使われてもよい。すなわち、前記（ｉｉ）の場合は、段階（１）で得た反応液を分離せずに段階（２）の反応に連続的に（ｉｎ−ｓｉｔｕ）使用することができる。好ましくは、前記連続的な使用方式によって化学式３の化合物を次の段階に適用する場合、末端活性がさらに向上する結果が示された。
前記段階（２）では、下記反応式２のように、前段階（１）で製造された化学式３の化合物（ＰＥＧ−ジアセタール）を溶媒の中で酸と反応させ、前記化学式４の化合物（ＰＥＧ−ジアルデヒド）を製造する。
Figure 2019507819
 （前記式で、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前述したとおりである。）
具体例として、段階（２）では、前段階（１）の反応によって溶液状態で得られた前記化学式３の化合物（ＰＥＧ−ジアセタール）を溶媒の中で酸水溶液を加えて反応させた後、収得した溶液を有機溶媒で処理して前記化学式４の化合物（ＰＥＧ−ジアルデヒド）を製造することができる。
前記段階（２）の反応に使われる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール及びこれらの混合物からなる群から選択されてよい。好ましくは、前記段階（２）の反応に使われる溶媒は、水を含むことができる。
また、前記酸は、塩酸、酢酸、ホルム酸、トリフルオロ酢酸、リン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されてよい。
前記段階（２）の反応は、０℃ないし５０℃の温度条件で行われてよく、好ましくは、２０℃ないし３０℃で行われてよい。
前記段階（２）の反応を経て収得した溶液は、有機溶媒を利用して抽出、濃縮、結晶化などをさらに経ることができる。前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート及びこれらの混合物からなる群から選択されてよい。
具体的に、前記抽出に使用される有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート及びこれらの混合物からなる群から選択されてよい。また、前記結晶化に使用される有機溶媒としては、（ａ）ジクロロメタン、クロロホルム及びエチルアセテートからなる群から選択される１種以上の溶媒と、（ｂ）ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル及びメチルｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒を混合して使用することができる。
本発明の製造方法の好ましい具現例によれば、前記化学式２及び化学式３の化合物のＲ１及びＲ２が同一で、これらはエチルであってよい。この時、前記段階（１）の反応は、不活性ガスの大気下で、または不活性ガスが持続的に流入される状態で行われてもよい。前記不活性ガスは、窒素、アルゴン、ヘリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されてよい。また、前記化学式３の化合物は、前記段階（１）の反応によって溶液状態で製造された後、単離せずに前記段階（２）の反応に連続的に（ｉｎ−ｓｉｔｕ）使われてもよい。また、前記段階（２）に使用される酸は塩酸であってよい。また、前記化学式４の化合物は、前記段階（２）の反応で得た溶液を有機溶媒で処理して収得される。前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及びエチルアセテートからなる群から選択される１種以上を含んでもよい。
一方、本発明の段階（１）で出発物質として使用する化学式１の化合物（ＰＥＧ−Ｍｓ）は、例えば、下記反応式３に示した経路で製造されてよい。
Figure 2019507819
 （前記式で、Ｍｓ及びｎは前述したとおりである。）
すなわち、前記化学式１の化合物は、塩基の存在下でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を反応させて製造することができる。ここで、前記化学式１の化合物を製造する時に使われる塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、またはこれらの混合物であってよい。
このように、本発明の製造方法は、安定した構造であるＰＥＧにメタンスルホニルクロリドを離脱基に導入した化合物を出発物質として反応を進めることにより、安定的で、且つ再現性良く高純度のＰＥＧ−ジアルデヒドを製造することができる。また、本発明の製造方法は、カラムクロマトグラフィーなどの単離工程が不要なので、好ましくは、カラムクロマトグラフィーを行う段階を含まないし、これによって大量生産に適し、効率的で高品質の製品を再現性良く大量生産できる長所がある。
また、本発明の製造方法によれば、純度及び末端活性（ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が高くて、医薬品の原料として適したポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を提供することができるという長所がある。具体的に、本発明によって製造されたポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体は、末端活性が６０％以上を示し、好ましくは、７０％以上、より好ましくは、８０％以上であり得る。
以下、本発明の理解を助けるために、好ましい実施例を示して説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範疇及び技術思想の範囲内で多様な変形及び修正が可能であることは当業者にとって自明である。
[評価]
以下、実施例及び比較例で製造する各物質の分析は、下記に基づいて評価した。
（１）構造確認：１Ｈ−ＮＭＲ装置を利用して測定した。
（２）数平均分子量（Ｍｎ）、ＰＤＩ（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）、ＭＰＦ（ｍａｉｎ ｐｅａｋ ｆｒａｃｔｉｏｎ）：ＧＰＣ（ｇｅｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によって結着樹脂の数平均分子量、ＰＤＩ及びＭＰＦ値を測定した。前記ＧＰＣは、高性能液状クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用してサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ−ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｃｏｌｕｍｎ）によってＲＩ検出機（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）で行った。
（３）末端活性：高性能液状クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したイオン交換カラム（ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｃｏｌｕｍｎ）によってＲＩ検出機（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）で分析した。
製造例１：ＰＥＧ−Ｍｓの製造
反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、前記反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。前記反応容器にＰＥＧ（Ｍｎ約３．４Ｋ）１００ｇを投入し、ジクロロメタン３００ｍＬを加えて溶解させた後、５℃へと冷却した。反応液にトリエチルアミン２３．０ｍＬを加えて５℃を維持し、メタンスルホニルクロリド１２．６ｍＬを加えた。反応液を５℃で２．５時間撹拌し、蒸溜水３００ｍＬを加えた後、１０分間撹拌して有機層を分離した。水層にジクロロメタン３００ｍＬを加えてさらに抽出した後、有機層を分離して合わせた。有機層を蒸溜水３００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してろ液を減圧濃縮した。濃縮液にジクロロメタン１００ｍＬを加えて溶解した後、メチルｔ−ブチルエーテル１５００ｍＬに３０分間滴加し、室温で１時間撹拌した。生成された固体をろ過してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−Ｍｓ９７ｇ（収率：９２．６％）を収得した。以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．３６−４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．４４（ｍ、３０４Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）
ＧＰＣで測定した数平均分子量（Ｍｎ）：３５０５
分散度（ＰＤＩ）：１．０４
ＭＰＦ（ｍａｉｎ ｐｅａｋ ｆｒａｃｔｉｏｎ）純度：９９．４２％。
実施例１：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの５００ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器に３，３−ジエトキシ−１−プロパノール１．８ｍＬとトルエン４０ｍＬを投入した。以後、ポタシウムｔ−ブトキシド１．４ｇを投入して５０℃まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に、前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ１０ｇとトルエン４０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間かけて滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを添加して５分間撹拌した後、ジクロロメタン１００ｍＬを添加して有機層を抽出した。水層にジクロロメタン１００ｍＬを添加して有機層をさらに抽出し、有機層を取り合わせて減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、メチルｔ−ブチルエーテル１５０ｍＬを滴加して室温で２時間撹拌した。生成された結晶をろ過してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−ジエチルアセタール９．３ｇ（収率：９０．０％）を得た。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
また、他の反応容器に予め収得したＰＥＧ−ジエチルアセタール９ｇを入れて蒸溜水４５ｍＬに溶解させた後、０．１Ｎ塩酸９０ｍＬを滴加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調節した。反応液にジクロロメタン９０ｍＬを添加して有機層を抽出し、水層にジクロロメタン９０ｍＬを添加して有機層をさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過してろ液を減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタン９ｍＬに溶解した後、メチルｔ−ブチルエーテル１８０ｍＬを滴加して室温で２時間撹拌した。生成された結晶をろ過してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド８ｇ（収率：９２．０％）を得た。
末端活性（ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）：６６．８ ％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ９．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．５９−３．８３（ｍ、３０４Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）。
実施例２：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの５００ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器に３，３−ジエトキシ−１−プロパノール１．８ｍＬとトルエン４０ｍＬを投入した。以後、ポタシウムｔ−ブトキシド１．４ｇを投入して５０℃まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ１０ｇとトルエン４０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間かけて滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを添加して５分間撹拌した後、ジクロロメタン１００ｍＬを添加して有機層を抽出した。水層にジクロロメタン１００ｍＬを添加して有機層をさらに抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
また他の反応容器に予め収得した濃縮液を入れて蒸溜水５０ｍＬに溶解した後、０．１Ｎ塩酸１００ｍＬを滴加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調節した。反応液にジクロロメタン１００ｍＬを添加して有機層を抽出し、水層にジクロロメタン１００ｍＬを添加して有機層をさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過してろ液を減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタン８ｍＬに溶解させた後、メチルｔ−ブチルエーテル２００ｍＬを滴加して室温で２時間撹拌した。生成された結晶をろ過してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド８．５ｇ（収率：８６．０％）を得た。
末端活性：７３．１％。
実施例３：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの５００ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器に３，３−ジエトキシ−１−プロパノール２．２ｍＬとトルエン４０ｍＬを投入した。以後、ポタシウムｔ−ブトキシド１．４ｇを投入して５０まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ１０ｇ及びトルエン４０ｍＬを投入して、予め活性化させた溶液を１時間かけて滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを添加して５分間撹拌した後、ジクロロメタン３０ｍＬを添加して有機層を抽出した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
また他の反応容器に０．０５Ｎ塩酸２００ｍＬを投入し、予め抽出した有機層を３０分間かけて滴加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調節した。反応液にジクロロメタン１００ｍＬを添加し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過してろ液を減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタン８ｍＬに溶解した後、メチルｔ−ブチルエーテル２００ｍＬを滴加し、室温で１時間撹拌した。生成された結晶をろ過してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド７．２ｇ（収率：７３％）を得た。
末端活性：７７．１％。
実施例４：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの５００ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器に３，３−ジエトキシ−１−プロパノール２．２ｍＬ及びトルエン４０ｍＬを投入した。以後、ソジウムｔ−ペントキシド１．４ｇを投入して５０℃まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ１０ｇとトルエン４０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間かけて滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸溜水３０ｍＬを添加し、１０分間撹拌して水層を抽出した。水層にジクロロメタン３０ｍＬとトルエン８０ｍＬを添加し、１０分間撹拌して有機層を抽出した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
前段階（１）で抽出された有機層を利用して、前記実施例３の段階（２）と同様の手続きを繰り返し、目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド４．７ｇ（収率：４８％）を得た。
末端活性：８２．６％。
実施例５：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの５００ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器に３，３−ジエトキシ−１−プロパノール４．５ｍＬとトルエン４０ｍＬを投入した。以後、ソジウムｔ−ペントキシド１．６ｇを投入して５０まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ１０ｇとトルエン４０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸溜水３０ｍＬを添加し、１０分間撹拌して水層を抽出した。水層にジクロロメタン３０ｍＬとトルエン８０ｍＬを添加し、１０分間撹拌して有機層を抽出した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
前段階（１）で抽出された有機層を利用して、前記実施例３の段階（２）と同様の手続きを繰り返し、目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド４．７ｇ（収率：４８％）を得た。
末端活性：８５．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ９．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．５９−３．８３（ｍ、３０４Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）。
ＧＰＣで測定した数平均分子量（Ｍｎ）：３３２１
分散度（ＰＤＩ）：１．０４
ＭＰＦ（ｍａｉｎ ｐｅａｋ ｆｒａｃｔｉｏｎ）純度：９９．５１％。
実施例６：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの５００ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器にトルエン４０ｍＬ及び３−ジエトキシ−１−プロパノール４．４８ｍＬを投入した。以後、金属塩基としてソジウムメトキシド０．７８ｇを投入して５０℃まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ１０ｇ及びトルエン４０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に水３０ｍＬを添加して層を分離し、水層にジクロロメタン３０ｍＬとトルエン８０ｍＬを添加して有機層を抽出した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が１．１Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
また他の反応容器に０．０５Ｎ塩酸溶液２００ｍＬを投入し、予め抽出された有機層を３０分間滴加した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調節した。ジクロロメタン１００ｍＬを添加して抽出した後、有機層に無水硫酸ナトリウムを投入して３０分間撹拌した。反応液をろ過してろ液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタン８ｍＬに溶解させた後、メチルｔ−ブチルエーテル２００ｍＬを２０分間滴加した。生成された結晶をろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド２．９８ｇ（収率：３０％）を得た。
末端活性：８１．４％。
実施例７：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
金属塩基としてソジウムエトキシド０．９８ｇを使用することを除き、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド３．６７ｇ（収率：３７％）を得た。
末端活性：７７．８％。
実施例８：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
金属塩基としてソジウムｔ−ブトキシド１．３８ｇを使用することを除き、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド２．９８ｇ（収率：３０％）を得た。
末端活性：８１．７％。
実施例９：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
金属塩基としてポタシウムｔ−ブトキシド１．６０ｇを使用することを除き、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド３．３７ｇ（収率：３４％）を得た。
末端活性：８１．７％。
実施例１０：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
金属塩基としてソジウムｔ−ペントキシド１．５８ｇを使用することを除き、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド４．６８ｇ（収率：４８％）を得た。
末端活性：８５．８％。
実施例１１：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
金属塩基としてポタシウムｔ−ペントキシド（１．７Ｍのトルエン溶液）８．４ｍＬを使用することを除き、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド３．４７ｇ（収率：３５％）を得た。
末端活性：８２．３％。
実施例１２：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
金属塩基として６０％ソジウムハイドライド０．５８ｇを使用することを除き、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド４．３６ｇ（収率：４４％）を得た。
末端活性：８１．９％。
実施例１３：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
段階（１）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの２５０ｍＬ反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器にトルエン２０ｍＬ及び３，３−ジエトキシ−１−プロパノール２．２４ｍＬを投入した。以後、ソジウムｔ−ペントキシド０．７９ｇを投入して５０℃まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させた。
もう一つの反応容器に前記製造例１で得たＰＥＧ−Ｍｓ５ｇ及びトルエン２０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応液に水１５ｍＬを添加して層を分離し、水層にジクロロメタン１５ｍＬとトルエン４０ｍＬを添加して有機層を抽出した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が０．５６ Ｌ／ｍｉｎで持続的に流入される状態下で行った。
段階（２）：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
また他の反応容器に０．０５Ｎ塩酸溶液１００ｍＬを投入し、予め抽出された有機層を３０分間滴加した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ６に調節した。ジクロロメタン５０ｍＬを添加して抽出した後、有機層に無水硫酸ナトリウムを投入して３０分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。濃縮液をジクロロメタン４ｍＬに溶解させた後、メチルｔ−ブチルエーテル１００ｍＬを２０分間滴加した。生成された結晶をろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥して目的化合物であるＰＥＧ−ジアルデヒド１．８０ｇ（収率：３６％）を得た。
末端活性：８３．７％。
実施例１４：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
窒素気体の流量を１．１Ｌ／ｍｉｎで調節し、活性化された溶液にさらにトルエン５ｍＬを添加して使用することを除き、前記実施例１３と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド１．９３ｇ（収率：３９％）を得た。
末端活性：８６．４％。
実施例１５：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
窒素気体の流量を２．８ Ｌ／ｍｉｎで調節し、活性化された溶液にさらにトルエン１３ｍＬを添加して使用することを除き、前記実施例１３と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド１．８８ｇ（収率：３８％）を得た。
末端活性：８２．１％。
実施例１６：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
窒素気体の流量を３．７Ｌ／ｍｉｎで調節し、活性化された溶液にさらにトルエン１８ｍＬを添加して使用することを除き、前記実施例１３と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド２．０３ｇ（収率：４１％）を得た。
末端活性：８１．４％。
実施例１７：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
不活性ガスとして窒素気体の代わりにアルゴン気体を使用することを除き、前記実施例５と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド４．６ｇ（収率：４７％）を得た。
末端活性：８３．１％。
実施例１８：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
不活性ガスとして窒素気体の代わりにヘリウム気体を使用することを除き、前記実施例５と同様の手続きを繰り返してＰＥＧ−ジアルデヒド４．３ｇ（収率：４４％）を得た。
末端活性：８２．４％。
比較例１：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例６と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド２．３８ｇ（収率：２４％）を得た。
末端活性：１３．０％。
比較例２：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例７と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド２．６８ｇ（収率：２７％）を得た。
末端活性：３３．６％。
比較例３：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例８と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド２．３８ｇ（収率：２４％）を得た。
末端活性：３３．９％。
比較例４：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例９と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド３．１７ｇ（収率：３２％）を得た。
末端活性：６９．５％。
比較例５：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例１０と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド２．８８ｇ（収率：２９％）を得た。
末端活性：４９．１％。
比較例６：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例１１と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド３．３７ｇ（収率：３４％）を得た。
末端活性：６９．８％。
比較例７：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例１２と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド３．１８ｇ（収率：３２％）を得た。
末端活性：６８．０％。
比較例８：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
Figure 2019507819
段階（１）：ジエトキシプロピルメタンスルホネートの製造
反応容器に３，３−ジエトキシ−１−プロパノール１．６９ｇとジクロロメタン１７ｍＬを投入した。反応温度を１０℃以下と維持しながらトリエチルアミン１．９ｍＬとメタンスルホニルクロリド１．０６ｍＬを投入し、５℃で１時間撹拌した。反応液にトルエン２０ｍＬと３，３−ジエトキシ−１−プロパノール２．２４ｍＬを投入し、反応が完結されると水５０ｍＬを投入した後５分間撹拌した。有機層を抽出した後、水層に再びジクロロメタン５０ｍＬを投入して有機層をさらに抽出した。有機層を取り合わせて蒸溜水５０ｍＬで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して残ったろ液を減圧濃縮させてジエトキシプロピルメタンスルホネートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７１−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
段階（２）：ＰＥＧ−ジエチルアセタールの製造
二つの反応容器に窒素気体が持続的に流入されるように準備し、これら反応容器を火炎乾燥させて水分を取り除いた。
この中で、一つの反応容器にトルエン４０ｍＬとポリエチレングリコール１０ｇを投入した。以後、ソジウムｔ−ペントキシド０．７０ｇを投入して５０℃まで昇温した後、１時間撹拌して活性化させ、室温に冷却した。
もう一つの反応容器に前記段階（１）で製造したジエトキシプロピルメタンスルホネート２．７ｇとトルエン４０ｍＬを投入し、予め活性化させた溶液を１時間滴加した後、室温で２時間撹拌した。
以上の反応過程は、いずれも反応容器に窒素気体が持続的に流入される状態下で行った。
ＴＬＣ結果、ジエトキシプロピルメタンスルホネートは消えたが、反応が３０％程度しか進められなかったことが確認された。このように反応が完結されない理由は、中間体であるジエトキシプロピルメタンスルホネートが不安定で分解されたためであると認められる。
比較例９：ＰＥＧ−ジアルデヒドの製造
反応容器に窒素気体が流入されない状態で、前記実施例１３と同様の手続きを繰り返して、ＰＥＧ−ジアルデヒド１．４９ｇ（収率：３０％）を得た。
末端活性：５０．１％。
実験例１：処理条件による収率及び末端活性の分析
前記実施例及び比較例で製造されたＰＥＧ−ジアルデヒド製造条件による収率及び末端活性の傾向を下記のように分析した。
（１）活性化時の不活性雰囲気による末端活性の変化分析
本発明は、活性化時の不活性雰囲気の使用について、下記表１に不活性雰囲気の有無に対して最終的に得られるＰＥＧ−ジアルデヒドの末端活性を比較分析した。
Figure 2019507819
前記表１を見ると、活性化時に不活性雰囲気を使用すると、末端活性に優れたＰＥＧ−ジアルデヒドの製造が可能であることが分かる。
（２）活性化時の不活性ガスの種類による収率及び末端活性の変化分析
下記表２では、不活性雰囲気のガス種類による収率及び末端活性を比べた。
Figure 2019507819
前記表２を見ると、活性化時に不活性ガスを使用する場合、末端活性が約２倍増加することが分かるし、不活性ガスの種類によって大差はなかったが、窒素を使用する場合、収率及び末端活性面でより有利であることが分かる。
（３）活性化時の不活性ガスの流量による収率及び末端活性の変化分析
下記表３では、不活性ガスの流量による収率及び末端活性を比べた。
Figure 2019507819
前記表３を見ると、活性化時に不活性ガスを使用する場合、末端活性が高いＰＥＧ−ジアルデヒドを得られることが分かる。この時、不活性ガスの流量による結果を見れば、１．１Ｌ／ｍｉｎで高い末端活性を有するＰＥＧ−ジアルデヒドを製造できることが分かる。
（４）ＰＥＧ化反応後の精製処理
段階（１）のＰＥＧ化反応後、製造されたＰＥＧ−ジエチルアセタールの単離精製方式に応じて収率及び末端活性に差がある。その結果を下記表４に示す。
Figure 2019507819
前記表４を見ると、ＰＥＧ化反応後、ＰＥＧ−ジエチルアセタールの単離精製工程によって最終的に得られるＰＥＧ−ジアルデヒドの末端活性が変わることが分かる。実施例１及び２を見ると、結晶化まで行う場合、末端活性が落ちるし、有機層による抽出工程を行った後、分離された溶液をそのまま次の段階で使用する場合（ｉｎ−ｓｉｔｕ）、末端活性に優れたＰＥＧ−ジアルデヒドの製造が可能であることが分かる。
このような傾向は、金属塩基を他の種類で使用した実施例４及び５に比べても同様に表れることが分かる。

Claims (15)

  1. （１）下記化学式２の化合物を金属塩基で活性化処理した後、化学式１の化合物とＰＥＧ化反応させて化学式３の化合物を製造する段階；及び
    （２）前記化学式３の化合物を酸処理する段階
    を含む、下記化学式４で表されるポリエチレングリコールジアルデヒド誘導体を製造する方法：
    Figure 2019507819
     （前記式で、Ｍｓはメタンスルホニル基であり、Ｒ１及びＲ２は相互に同一でも異なってもよく、それぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ９）アルキル基であり、ｎは３ないし２０００の整数である）。
  2. 前記金属塩基は、金属アルコキシド及び金属ハイドライドからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記金属アルコキシドは、ソジウムメトキシド、ソジウムエトキシド、ソジウムｔ−ブトキシド、ソジウムｔ−ペントキシド、ポタシウムｔ−ブトキシド及びポタシウムｔ−ペントキシドからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 前記金属ハイドライドは、ソジウムハイドライドであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  5. 前記活性化処理は、２０℃ないし９０℃で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＰＥＧ化反応は、０℃ないし９０℃で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  7. 前記段階（１）は、不活性ガス大気下で、または不活性ガスが持続的に流入される不活性雰囲気で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  8. 前記不活性雰囲気は、窒素、アルゴン及びヘリウムからなる群から選択される１種以上の不活性ガスを流入させて形成することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. 前記段階（１）は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び１，４−ジオキサンからなる群から選択される１種以上の溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  10. 前記段階（１）で製造された化学式３の化合物を、そのまま段階（２）に連続的に（ｉｎ−ｓｉｔｕ）使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  11. 前記段階（２）の酸処理は、塩酸、酢酸、ホルム酸、トリフルオロ酢酸及びリン酸からなる群から選択される１種以上の酸を利用して行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  12. 前記段階（２）の酸処理は、０℃ないし５０℃で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  13. 前記段階（２）は、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びｔ−ブタノールからなる群から選択される１種以上の溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  14. 前記化学式１の化合物は、塩基の存在下でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とメタンスルホニルハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）とを反応させて製造されたものであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  15. 前記塩基は、トリエチルアミン及びトリブチルアミンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20220273808A1 (en) * 2019-07-18 2022-09-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd Novel method of preparing protein conjugate
KR20220036720A (ko) * 2020-09-16 2022-03-23 한미정밀화학주식회사 폴리에틸렌글리콜 유도체, 이를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 생리활성 폴리펩타이드 결합체의 제조 방법
CN115417984B (zh) * 2022-08-26 2023-07-21 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种聚乙二醇醛衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002531A (en) 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US5252714A (en) 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
AU1325400A (en) 1998-10-26 2000-05-15 University Of Utah Research Foundation Method for preparation of polyethylene glycol aldehyde derivatives
PT1455839E (pt) * 1999-10-08 2013-04-24 Nektar Therapeutics Derivados de poli(etilenoglicol) heterobifuncionais e seus métodos de preparação
PL214871B1 (pl) * 2002-07-24 2013-09-30 Hoffmann La Roche Pochodne aldehydowe glikolu polietylenowego, zwiazki posrednie oraz sposób wytwarzania pochodnych aldehydowych glikolu polietylenowego
US8828373B2 (en) * 2002-11-20 2014-09-09 Nof Corporation Polyalkylene glycol derivative and modified bio-related substance
JP5515224B2 (ja) 2007-02-28 2014-06-11 日油株式会社 多分岐鎖ポリオキシアルキレン誘導体
KR100967833B1 (ko) * 2008-05-20 2010-07-05 아이디비켐(주) 고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체의 제조방법
US10040761B2 (en) * 2010-06-25 2018-08-07 Nof Corporation Branched hetero polyethylene glycol and intermediate
JP5825507B2 (ja) * 2010-06-25 2015-12-02 日油株式会社 分岐型ヘテロポリエチレングリコール
JP6051998B2 (ja) * 2012-03-30 2016-12-27 日油株式会社 マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体、その中間体及び製造方法
JP5798100B2 (ja) * 2012-10-16 2015-10-21 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びこれを用いたパターン形成方法
CN103834002B (zh) * 2014-02-18 2016-02-17 苏州大学 基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用

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