CN108697820B

CN108697820B - 抗棘阿米巴接触镜用溶剂

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Publication number: CN108697820B
Application number: CN201780011787.3A
Authority: CN
Inventors: 大竹秀幸; 柳川芳德; 绳濑宽之
Original assignee: Real Hitomi Co ltd
Current assignee: Real Hitomi Co ltd
Priority date: 2016-02-17
Filing date: 2017-02-16
Publication date: 2020-12-22
Anticipated expiration: 2037-02-16
Also published as: MY185394A; WO2017142005A1; US11439146B2; ES2939641T3; JPWO2017142005A1; CN108697820A; US20190327968A1; EP3417885B1; EP3417885A1; HK1256002A1; EP3417885A4; JP6383893B2; SG11201806918QA

Abstract

本发明的目的在于提供虽具有抗棘阿米巴作用、但对眼组织的影响小而具有安全性、并且能够适用于广范围的接触镜的具有通用性的接触镜用溶剂。上述目的可利用含有平均分子量为150000～1600000并且在分子内具有二烯丙基二甲基氯化铵单元的阳离子性聚合物和无机盐的抗棘阿米巴接触镜用溶剂来解决。

Description

抗棘阿米巴接触镜用溶剂

相关申请的相互参考

本申请主张2016年2月17日提出的日本特愿2016-27865号的优先权，其全部记载作为公开内容援引于本说明书中。

技术领域

本发明涉及用于护理接触镜等而使用的接触镜用溶剂。

背景技术

将接触镜佩戴到眼睛时，来自泪液或眼睛分泌物等的蛋白质、脂质污物会附着于接触镜表面。在将这些污物放任不管的状态下持续佩戴的情况下，不仅会引起接触镜的佩戴感、视力矫正力的降低，而且接触镜成为细菌繁殖的温床，因此，佩戴者存在罹患眼病的风险。

作为眼病之一，有棘阿米巴(Acanthamoeba)属微生物(以下仅称为棘阿米巴)感染角膜而引起的棘阿米巴角膜炎。棘阿米巴角膜炎是不仅会使眼睛伴有强烈的疼痛、而且严重时可能会使角膜开孔而引起失明的疾病，近年来，病例数一直在增加。

棘阿米巴角膜炎大多由于佩戴被棘阿米巴污染的接触镜而发病。例如，在保存接触镜时用自来水等清洗，由此，接触镜会被由自来水等带来的棘阿米巴污染。由于佩戴该被棘阿米巴污染的接触镜而使棘阿米巴角膜炎发病。

一般而言，棘阿米巴角膜炎的治疗通过角膜刮除术和抗真菌药的给药来进行。但是，棘阿米巴角膜炎是难以在早期发现、而且会复发炎症而使治疗期间延长、在角膜残留伤痕等给患者的负担较大的难治性感染症。因此，对于防止由棘阿米巴引起的污染的药剂，到目前为止进行了各种研究。

例如，下述专利文献1(该文献的全部记载作为公开内容援引于本说明书中)中公开了含有有效量的聚赖氨酸的接触镜用抗棘阿米巴消毒/保存剂。下述专利文献2(该文献的全部记载作为公开内容援引于本说明书中)中公开了含有作为糖蛋白的乳铁蛋白或作为其酶分解物的肽的乳铁蛋白肽作为有效成分的抗棘阿米巴用组合物。下述专利文献3(该文献的全部记载作为公开内容援引于本说明书中)中公开了以康定类药剂卡泊芬净和双胍系化合物作为有效成分的抗原虫组合物。

另外，近年来，市售有多种用一种液体进行接触镜的清洗、漂洗、消毒和保存的多功能护理液(MPS)。这样的MPS由于处理简便而广泛普及。作为MPS中配合的消毒成分，一般是有机氮系消毒剂。例如，下述专利文献4(该文献的全部记载作为公开内容援引于本说明书中)中，作为能够应用于MPS中的消毒成分，公开了以有机氮系消毒剂和含二烯丙基二烷基铵的聚合物(分子量1000～150000)这两种成分作为有效成分的棘阿米巴角膜炎的预防剂和治疗剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2002-143277号公报

专利文献2：日本特开2011-246458号公报

专利文献3：日本特开2013-234176号公报

专利文献4：日本特开2014-218461号公报

发明内容

发明所要解决的问题

但是，专利文献1～4中记载的药剂、组合物分别存在问题。专利文献1中记载的抗棘阿米巴消毒/保存剂存在如下问题：由于作为有效成分的聚赖氨酸而无法适用于高含水性且离子性的含水软性接触镜(组IV)，能够适用的接触镜受限，缺乏通用性。

专利文献2中记载的抗棘阿米巴用组合物存在如下问题：由于作为有效成分的糖蛋白或作为其分解物的肽而产生蛋白质或肽在眼组织中的沉积，可能产生视觉障碍、眼病。

专利文献3中记载的抗原虫组合物存在如下问题：由于作为有效成分配合的卡泊芬净而阻碍作为真菌的细胞壁的主要构成成分的1,3-β葡聚糖合成酶的活性，由此发挥抗真菌活性，结果，可能由于卡泊芬净而产生过敏反应、肝功能障碍、眼瘙痒症等副作用。

专利文献4中记载的棘阿米巴角膜炎的预防剂和治疗剂也存在与专利文献3中记载的抗原虫组合物同样的的问题。即，专利文献4中记载的棘阿米巴角膜炎的预防剂和治疗剂含有有机氮系消毒剂作为有效成分的一种，结果，存在根据有机氮系消毒剂的种类或含量而可能产生过敏反应、肝功能障碍、眼瘙痒症等副作用的问题。

这样，作为棘阿米巴感染预防用途公开的专利文献1～4中记载的药剂和组合物即使利用这些有效成分而显示对棘阿米巴的杀菌作用(抗棘阿米巴作用)，对于对眼组织的安全性和作为适用对象的接触镜的通用性也存在问题。

因此，本发明的目的在于提供虽具有抗棘阿米巴作用、但对眼组织的影响小而具有安全性、并且能够适用于广范围的接触镜的具有通用性的接触镜用溶剂。

用于解决问题的方法

作为MPS等接触镜用溶剂中配合的消毒成分，可考虑低分子量的消毒成分和高分子量的消毒成分。例如，在使用配合有低分子量的消毒成分的MPS来实施对接触镜进行清洗和消毒的操作的情况下，容易引起低分子量的消毒成分在接触镜表面的吸附、向接触镜内部的进入。因此，对于佩戴了吸附或进入了低分子量的消毒成分的接触镜的佩戴者而言，消毒成分会与眼组织接触，担心会产生眼病。

与此相对，在使用高分子量的消毒成分作为所使用的消毒成分的情况下，对眼组织的安全性得到确保，而另一方面，存在消毒效果降低的倾向。因此，配合有高分子量的消毒成分的接触镜用溶剂存在无法对与通常的细菌和真菌相比更难以杀菌的棘阿米巴显示消毒效果的倾向。

本发明人考虑到这样的技术常识并且为了解决上述问题，对于对眼组织的不利影响小并且对棘阿米巴显示消毒效果的成分反复进行了深入研究，将具有预定范围的结构和平均分子量的阳离子性聚合物与无机盐一起使用，结果发现，对棘阿米巴具有优良的消毒效果。基于该见解，本发明人成功创制了含有该阳离子性聚合物和无机盐的抗棘阿米巴接触镜用溶剂。这样的抗棘阿米巴接触镜用溶剂虽显示出抗棘阿米巴作用，但具有对眼组织的安全性和对接触镜的通用性。本发明是基于这些见解和成功例而完成的发明。

因此，根据本发明的一个方式，提供一种抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其含有平均分子量为150000～1600000并且在分子内具有下述通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元的阳离子性聚合物以及无机盐，

[式中，n表示以使聚合物的平均分子量达到上述中规定的范围的方式进行设定的整数。]

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，优选上述阳离子性聚合物是平均分子量为150000～1200000并且在分子内仅具有上述二烯丙基二甲基氯化铵单元作为聚合单元的阳离子性聚合物、或者平均分子量为150000～1200000并且在分子内具有上述二烯丙基二甲基氯化铵单元以及丙烯酰胺单元和/或丙烯酸单元作为聚合单元的阳离子性聚合物。

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，优选上述阳离子性聚合物是平均分子量为200000～500000的阳离子性聚合物。

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，优选上述阳离子性聚合物为聚季铵盐-6或聚季铵盐-7。

本发明的抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，优选上述无机盐为选自由钠盐、钾盐、钙盐和镁盐组成的组中的无机盐。

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，优选上述抗棘阿米巴接触镜用溶剂为不含有机氮系消毒剂的抗棘阿米巴接触镜用溶剂。

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂优选还含有选自由依地酸、依地酸钠、依地酸二钠、乙二胺四乙酸、氨三乙酸、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸和酒石酸组成的组中的螯合剂。

发明效果

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂使用具有特定范围的结构和平均分子量的阳离子性聚合物，由此，无论是否配合MPS等接触镜用护理溶剂中通常配合的有机氮系消毒剂，都对眼组织显示出高安全性，并且能够适用于广范围的接触镜，通用性优良，但能够对棘阿米巴发挥优良的消毒效果。

通过将本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂用于接触镜的清洗和保存，能够降低或规避接触镜佩戴者因棘阿米巴而罹患角膜炎的风险。

具体实施方式

以下，对本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂的详细情况进行说明，但本发明的技术范围并不是仅由本项目的事项来限定，本发明可以在实现其目的的范围内采用各种方式。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂的特征在于含有具有特定的结构和平均分子量的阳离子性聚合物和无机盐。抗棘阿米巴接触镜用溶剂具有对棘阿米巴的至少任意一种引起死亡或增殖抑制的作用(抗棘阿米巴作用)。在本说明书中，有时将对微生物引起死亡、除去或增殖抑制的作用称为消毒或杀菌。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂的抗棘阿米巴作用的程度只要是能够对棘阿米巴的至少任意一种确认到死亡或增殖抑制的程度则没有特别限定，例如，对于卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)ATCC50514株，基于后述的实施例记载的棘阿米巴消毒效果的评价方法1是死细胞率为20％以上、优选为40％以上、更优选为60％以上、进一步优选为80％以上的程度，或者基于后述的实施例记载的棘阿米巴消毒效果的评价方法2是棘阿米巴的消毒时间经过后的对数差为0.8以上、优选为0.9以上、更优选为1.0以上、进一步优选为2.0以上的程度。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂的安全性只要是不使接触镜佩戴者的眼组织发生显著变化(瘙痒感的引起、视力的恶化等)的程度则没有特别限定，例如，在通过后述的实施例记载的方法对安全性进行评价的情况下，是将浓度调整至2.5v/v％时的相对集落形成率为75％以上、优选将浓度调整至5v/v％时的相对集落形成率为75％以上、更优选将浓度调整至10v/v％时的相对集落形成率为75％以上的程度。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂的形状稳定性只要是不使所应用的接触镜发生显著的形状变化的程度则没有特别限定，例如，在通过后述的实施例记载的方法对形状稳定性进行评价的情况下，是直径的变化量为±1.0mm以内、优选为±0.5mm以内、更优选为±0.2mm以内的程度。

阳离子性聚合物的优选方式是平均分子量的范围为150000～1600000并且在分子内至少具有下述通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元作为结构的阳离子性聚合物结构。

关于阳离子性聚合物的平均分子量，在考虑到抗棘阿米巴接触镜用溶剂具有抗棘阿米巴效果并且具有对眼组织的安全性的情况下，例如，优选为150000～1200000，更优选为180000～1200000，进一步优选为200000～500000。

作为阳离子性聚合物的优选方式的具体例，可以列举：在分子内仅具有通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元作为聚合单元的阳离子性聚合物；在分子内具有通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元和丙烯酰胺单元作为聚合单元的阳离子性聚合物；在分子内具有通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元和丙烯酸单元作为聚合单元的阳离子性聚合物；在分子内具有通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元、丙烯酰胺单元和丙烯酸单元作为聚合单元的阳离子性聚合物等。阳离子性聚合物的各聚合单元可以为取代或非取代。另外，阳离子性聚合物的末端部位的结构没有特别限定。其中，阳离子性聚合物的各聚合单元的聚合度的总和以达到上述分子量的方式来决定。

作为阳离子性聚合物的具体例，可以列举上述分子量的聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-22、聚季铵盐-39等，但不限于此。阳离子性聚合物的优选具体例为聚季铵盐-6和聚季铵盐-7，更优选为聚季铵盐-6。抗棘阿米巴接触镜用溶剂可以单独使用上述的阳离子性聚合物的任意一种或者组合使用两种以上。

阳离子性聚合物的获取方法没有特别限定，例如，在阳离子性聚合物为聚季铵盐-6的情况下，可以列举：通过使用二烯丙基二甲基氯化铵的水溶性单体作为原材料并利用过氧化物等自由基聚合引发剂或光进行环化聚合而以线状的均聚物来得到方法等。

阳离子性聚合物可以为市售品。例如，聚季铵盐-6由通式(C₈H₁₆N·Cl)x表示(式中，x表示作为聚合度的整数)，以Lubrizol公司的MERQUAT100(分子量：150000)、东邦化学工业株式会社的ME聚合物H-40W(分子量：240000)、SENKA株式会社的COSMUAT VG(分子量：200000)、SENKA株式会社的UNISENCE FPA1001L(分子量：200000)、SENKA株式会社的UNISENCE FPA1002L(分子量：500000)、SENKA株式会社的UNISENCE FPA7000E(分子量：1200000)、日东纺医药公司的PAS-H-10L(分子量：200000)等市售(聚合物名称分别表示注册商标或商品名)。作为聚季铵盐-6，可以使用医药品医药部外品原料标准2006(外原规)中收载的聚氯化二甲基亚甲基哌啶

液。

聚季铵盐-7由通式(C₈H₁₆N·Cl)x-(C₃H₅NO)表示(式中，x表示作为聚合度的整数)，以Lubrizol公司的MERQUAT2200(分子量：1600000)、Lubrizol公司的MERQUAT740(分子量：120000)、Lubrizol公司的MERQUAT CG600(分子量：1200000)、东邦化学工业株式会社的ME聚合物09W(分子量：450000)、SENKA株式会社的COSMUAT VHK(分子量：1600000)、SENKA株式会社的COSMUAT VH(分子量：1600000)、SENKA株式会社的COSMUAT VHL(分子量：200000)、日东纺医药公司的PAS-J-81(分子量：180000)等市售(聚合物名称分别表示注册商标或商品名)。作为聚季铵盐-7，可以使用外原规中收载的氯化二甲基二烯丙基铵-丙烯酰胺共聚物液。

阳离子性聚合物的含量只要是使抗棘阿米巴接触镜用溶剂显示抗棘阿米巴作用的量则没有特别限定，例如，鉴于阳离子性聚合物会给消毒效果产生影响，优选为1.0×10^-5～10.0w/v％，更优选为5.0×10^-5～1.0w/v％，进一步优选为1.0×10^-4～0.01w/v％，更进一步优选为5.0×10^-4～0.005w/v％。阳离子性聚合物的含量小于1.0×10^-5w/v％时，存在如下倾向：对细菌类、真菌类发挥消毒效果，但对棘阿米巴的消毒效果不能说是充分的。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂含有阳离子性聚合物以及无机盐。无机盐的种类没有特别限定，可以列举例如碱金属的盐、碱土金属的盐等，优选为钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，更优选为氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸镁、氯化镁和硫酸镁。无机盐可以单独使用任意一种或者组合使用两种以上。

无机盐的含量没有特别限定，例如为0.01～10w/v％，优选为0.1～5w/v％，更优选为0.5～2w/v％，进一步优选为0.5～1.5w/v％。无机盐的含量可以考虑将抗棘阿米巴接触镜用溶剂应用于接触镜佩戴者时对眼组织的刺激性、渗透压来适当设定。

阳离子性聚合物与无机盐的含量之比(阳离子性聚合物：无机盐)只要是使抗棘阿米巴接触镜用溶剂显示抗棘阿米巴作用的含量之比则没有特别限定，例如为1：1～100000，优选为1：10～50000，更优选为1：10～10000，进一步优选为1：20～10000，更进一步优选为1：50～10000。为了使抗棘阿米巴接触镜用溶剂理想地增强抗棘阿米巴作用，优选将阳离子性聚合物的含量设定为5.0×10^-5～0.1w/v％、优选为1.0×10^-4～0.05w/v％、更优选为2.5×10^-4～0.01w/v％，优选将阳离子性聚合物与无机盐的含量之比(阳离子性聚合物：无机盐)设定为1：50～10000。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，只要不损害本发明的目的，可以在阳离子性聚合物和无机盐的基础上进一步含有通常接触镜用护理用剂中可以含有的其他添加剂。其他添加剂没有特别限定，可以列举例如消毒剂、表面活性剂、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、润湿剂、等渗剂、蛋白质分解酶或脂质分解酶等酶。但是，关于消毒剂，由于存在对眼组织观察到影响的物质、可能成为过敏源的物质，因此，抗棘阿米巴接触镜用溶剂可以根据接触镜佩戴者的眼组织的状态和过敏体质等而大致分为含有阳离子性聚合物和无机盐并进一步含有消毒剂的抗棘阿米巴接触镜用溶剂与含有阳离子性聚合物和无机盐并且不含消毒剂的抗棘阿米巴接触镜用溶剂。

消毒剂没有特别限定，可以列举例如：聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨基丙基双胍、阿立西定、葡萄糖酸氯己定(GCH)等双胍系消毒剂；苯扎氯铵、苄索氯铵、泊利氯铵等季铵盐系消毒剂；聚维酮碘等碘系消毒剂；过氧化氢消毒剂等，优选为有机氮系消毒剂，更优选为PHMB。

消毒剂可以使用市售品，也可以使用通过公知的方法制造的物质。消毒剂的含量没有特别限定，由于抗棘阿米巴接触镜用溶剂含有阳离子性聚合物和无机盐而显示抗棘阿米巴作用，因此，可以设定为比通常接触镜用护理用剂所使用的量低的量，进一步考虑到眼刺激等安全性，优选为2.0w/v％以下。

为了将附着于接触镜的脂肪等污物除去，抗棘阿米巴接触镜用溶剂优选进一步添加表面活性剂。表面活性剂从阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和两性离子表面活性剂中适当选择不影响接触镜、确认过对眼的安全性的表面活性剂即可，没有特别限定，例如，由于能够期待优良的清洗效果，优选为非离子型表面活性剂。

作为具体的非离子型表面活性剂，可以列举例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧烷基酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇烷基酯等，优选聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物。

作为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物的具体例，以株式会社ADEKA的ADEKAPluronic F-88(聚氧乙烯[200]聚氧丙烯[40]乙二醇)、BASF公司的Pluronic F68(聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]乙二醇)、BASF公司的Pluronic F127(聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]乙二醇)等市售(聚合物名称分别表示注册商标或商品名)。表面活性剂的含量没有特别限定，例如是通常作为接触镜用护理用剂而普遍的约0.01w/v％～约5.0w/v％，优选为0.03～1.0w/v％。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂只要显示抗棘阿米巴作用，则pH、渗透压其他物性没有特别限定。对于抗棘阿米巴接触镜用溶剂，若考虑对眼的刺激性，则pH优选为6.4～8.4，更优选为6.8～7.8。为了达到这样的pH的范围，优选添加缓冲剂。

作为缓冲剂，使用通常作为接触镜用护理用剂使用的物质即可，没有特别限定，可以列举例如磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、三(三羟基氨基甲烷)缓冲剂等。抗棘阿米巴接触镜用溶剂中，考虑到棘阿米巴的消毒效果(例如，参考日本特开平6-321715号公报；日本接触镜学会杂志、50卷4期、pp.234-237，该文献的全部记载作为公开内容援引于本说明书中)，并且与磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂相比更加增强抗棘阿米巴作用，因此优选使用硼酸缓冲剂。缓冲剂的含量过低时，得不到目标缓冲效果，并且过高时，担心对眼睛的刺激、低温下的析出，因此，缓冲剂的含量例如为0.01～5.0w/v％，优选为0.05～1.0w/v％。

作为螯合剂，使用通常作为接触镜用护理用剂使用的物质即可，没有特别限定，可以列举例如依地酸、依地酸钠、依地酸二钠、乙二胺四乙酸、氨三乙酸、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸和酒石酸等多元羧酸及其盐等。螯合剂的含量只要是通常作为接触镜用护理用剂含有的量则没有特别限定，例如为0.001～2.0w/v％，优选为0.01～1.0w/v％。

作为增稠剂，使用通常作为接触镜用护理用剂使用的物质即可，没有特别限定，可以列举例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基纤维素钠、聚乙烯醇等。

作为等渗剂，使用通常作为接触镜用护理用剂使用的物质即可，没有特别限定，可以列举例如甘油、1,2-丙二醇(propylene glycol)、丙二醇(propanediol)、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖等。

作为润湿剂，使用通常作为接触镜用护理用剂使用的物质即可，没有特别限定，可以列举例如透明质酸、胶原蛋白、氨基酸及其盐、吡咯烷酮羧酸盐、聚乙烯醇、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱聚合物、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱/甲基丙烯酸丁酯共聚物等MPC聚合物及其衍生物等。

通过加入添加剂而得到的抗棘阿米巴接触镜用溶剂的最终渗透压优选为在生理上相等的范围即200～400mmol/kg，更优选为220～380mmol/kg。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂可以依据本领域技术人员已知的眼科领域中使用的溶剂的制造方法没有特别限定地进行制造。例如，可以通过向纯化水中同时添加阳离子性聚合物和无机盐、任选的缓冲剂、表面活性剂其他添加剂、或者将上述物质分别前后进行添加来制造。抗棘阿米巴接触镜用溶剂可以以液态组合物的形式填充于通常接触镜用护理用剂所使用的原材料的容器中，任选地进行加热灭菌等后提供给消费者。

抗棘阿米巴接触镜用溶剂的使用方式只要是对接触镜显示抗棘阿米巴作用的方式则没有特别限定，可以以例如作为对接触镜佩戴者直接滴加于眼睛的滴眼剂的方式、间接地暴露于接触镜佩戴者的眼组织或感染部位的方式、为了用于接触镜的消毒而用于接触镜的清洗和保存的溶剂的方式来使用。抗棘阿米巴接触镜用溶剂的优选使用方式为用于对接触镜、优选软性接触镜进行清洗和/或保存的抗棘阿米巴接触镜用护理用剂。

以下，通过实施例对本发明更具体地进行说明，但本发明不限于这些实施例，只要能够解决本发明的课题，则本发明可以采用各种方式。

实施例

[受试试样的制备]

依据表1和表2所示的配方(表中的成分含量的单位为w/v％)，制备实施例1～18和比较例1～15的受试试样。即，称量表1和表2中记载的各配合成分(聚季铵盐6和聚季铵盐7以纯度换算来称量)并投入到纯化水100mL中，在室温下充分搅拌以使各成分达到均匀。将所得到的均匀溶液利用孔径0.2μm的醋酸纤维素进行过滤灭菌，制备作为抗棘阿米巴接触镜用溶液的各受试试样。需要说明的是，作为非离子型表面活性剂，使用PLURONICPOLOXAMER 407(BASF公司制造)。MPS(1)和MPS(2)分别是作为接触镜用消毒剂的市售制品1(有效成分PQ-1：0.001w/v％)和市售制品2(有效成分PHMB：0.00011w/v％)。

[棘阿米巴消毒效果的评价方法1]

作为试验菌株，使用棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii ATCC50514)。

回收在液体培养基(ATCC712培养基)上在25℃下培养得到的棘阿米巴，离心分离后，加入林格氏1/4溶液使其悬浮，调整至棘阿米巴浓度10⁷～10⁸(cfu/mL)，将其作为棘阿米巴试验液。

在实施例1～5和比较例1～4的各受试试样10mL中接种棘阿米巴试验液0.1mL后，在25℃下温育4小时，进行消毒处理，由此制备评价液。

温育后，在各评价液中倾注0.4w/v％台盼蓝溶液(Trypan Blue Solution)，使用血细胞计数板，利用光学显微镜测定总细胞数、活细胞数和死细胞数。基于所测定的数值，由死细胞数在总细胞数中所占的比例算出死细胞率。基于死细胞率，如下所示进行评价。将结果示于表1中。

○：死细胞率为60％以上

△：死细胞率为20％以上且小于60％

×：死细胞率小于20％

[棘阿米巴消毒效果的评价方法2]

作为试验菌株，使用棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii ATCC50514)。

在实施例6～18、比较例5～15和MPS(1)～(2)的各受试试样10mL中接种棘阿米巴试验液0.1mL后，在25℃下温育4小时，进行消毒处理，由此制备评价液。

温育后，取出各评价液1mL，向其中添加灭活剂(10％聚山梨酯1/4林格氏溶液)9mL后，进一步用液体培养基(ATCC712培养基)连续地制备4.6倍稀释系列。制备10～10⁴(cfu/mL)附近的适当稀释倍率的5个浓度点的评价液。

在48孔培养板的孔中，将各浓度点的评价液0.2mL分注到3个孔中。将分注后的培养板培养7天后，利用下述的参考文献(该文献的全部记载作为公开内容援引于本说明书中)中记载的定量法(MTT法)求出各评价液中的棘阿米巴的消毒时间经过后的对数差(活细胞数的减少量)。

对于确认到对数差为1.0以上的评价液，将其评价为具有消毒效果的受试试样。对各受试试样间的消毒能力进行比较时，对于确认到活细胞数的减少量的差为0.5以上的评价液，将其评价为消毒效果具有显著差异的受试试样。将评价结果示于表2中。

参考文献：The MTT Assay：A Quantitative Method to Evaluate theInactivation of Acanthamoeba：J.Antibact.Antifung.Agents Vol.42,No.10,pp527-532(2014)

[细菌消毒效果的评价方法]

作为接触镜佩戴者中最多的因接触镜引起的角膜感染症的原因，可以列举绿脓杆菌。因此，作为本消毒效果试验的试验菌株，使用绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC9027)。

向在琼脂培养基的斜面培养基上在35℃下培养18小时后的绿脓杆菌中加入杜氏磷酸缓冲液，使其悬浮后回收液体，将其作为菌源液。进而，将菌源液用杜氏磷酸缓冲液进行稀释，将浓度调整至10⁵～10⁶cfu/mL，作为菌试验液。琼脂培养基使用大豆酪蛋白琼脂培养基。

在实施例6～18、比较例5～15和MPS(1)～(2)的各受试试样10mL中接种菌试验液0.1mL后，在25℃下温育4小时，进行消毒处理，由此制备评价液。温育后，将各评价液1mL添加到含有灭活剂的培养基(Neutralizing Broth)9mL中后(10倍稀释)，进一步利用杜氏磷酸缓冲液连续地制备10倍稀释系列，将适当稀释倍率的3个浓度点的评价液1mL分注到Dispodish中，接着倾注琼脂培养基，在35℃下温育48小时，利用由此得到的菌落数求出活菌数。

关于作为试验菌液的菌数的起始菌数，利用杜氏磷酸缓冲液连续地制备10倍稀释系列，与前述同样地通过琼脂培养基平板法求出。

由所得到的起始菌数和接种了试验菌液的各评价液的活菌数(对数值)，利用下式求出各受试试样的消毒处理后的对数差(活菌数的减少量)。

[活菌数的减少量]＝起始菌数-试验液中的活菌数

将利用上述式求出的活菌数的减少量(对数差)作为消毒效果。消毒效果的判定中，通常依据ISO独立试验的一次基准，对于4小时的消毒时间的活菌数的减少量以细菌计为3.0以上的受试试样，设定为具有消毒效果。另外，在对各受试试样间的消毒能力进行比较时，将受试试样中的活菌数的差为0.5以上的情况设定为消毒效果存在显著差异。

[安全性]

将在37℃的CO₂培养箱中进行预培养后的中国仓鼠肺来源细胞V79细胞进行胰蛋白酶处理后，悬浮于含有胎牛血清的伊戈尔最低必需培养基中，得到细胞悬浮液。

将表3所示的实施例、比较例、MPS(1)和MPS(2)的受试试样以使试样浓度(v/v％)达到20％、10％、5％和2.5％的方式制备后分注到培养板的孔中，进一步加入细胞悬浮液以使细胞数达到100个，在37℃的CO₂培养箱中培养7天。作为比较对照，准备将细胞利用培养基在相同条件下培养后的试样。

由下式求出各试样的各浓度点的相对集落形成率：

[相对集落形成率](％)＝(各浓度点的集落数/比较对照的集落数)×100

将相对集落形成率(％)直接作为对眼组织的安全性，通过同一浓度下的相对集落形成率的比较，如下对各试样的安全性进行评价。将评价结果示于表3中。

○：相对集落形成率为75％以上

△：相对集落形成率为50％以上且小于75％

×：相对集落形成率小于50％

[接触镜形状稳定性]

作为试验镜片，使用SEED2weekFineUV(组I)和SEED2weekPure(组IV)(均为SEED公司制造)。

从泡罩包装中取出接触镜，将表面的水分除去后，将各镜片装入到镜片盒中，分注各为3.5mL的实施例1～4、比较例1～3和市售MPS(1)～(2)，静置2周。然后，使用显微镜来测定接触镜的直径。形状稳定性的评价中，依据接触镜认可标准，将擦洗30次前后的直径的变化量相对于制品所显示的数值为±0.2mm以内的情况设定为合格。将评价结果示于表1中。

[表1]

表1和表2中的“PQ”表示聚季铵盐类，详细如下所示。

·PQ-6(分子量8500)：PAS-H-1L(日东纺医药公司)

·PQ-6(分子量150000)：MERQUAT100(Lubrizol公司)

·PQ-6(分子量240000)：ME聚合物H-40W(东邦化学工业)

·PQ-6(分子量500000)：UNISENCE FPA1002L(SENKA株式会社)

·PQ-6(分子量1200000)：UNISENCE FPA700E(SENKA株式会社)

·PQ-7(分子量10000)：PAS-J-81-L(日东纺医药公司)

·PQ-7(分子量180000)：PAS-J-81(日东纺医药公司)

[试验结果]

如表1和表2所示确认到，关于选自由聚季铵盐-6和聚季铵盐-7组成的组中的至少一种阳离子性聚合物，分子量为150000～1200000的阳离子性聚合物具有对棘阿米巴的消毒效果，并且对接触镜的形状稳定性优良。另外，如表3所示确认到，关于选自由聚季铵盐-6和聚季铵盐-7组成的组中的至少一种阳离子性聚合物，分子量为150000～240000的阳离子性聚合物对眼组织的安全性优良。关于这一点，一般而言，与低分子化合物相比，高分子化合物的安全性更高，并且低分子化合物进入到接触镜中并可能在镜片佩戴时在眼内释放，因此暗示了：分子量为150000～240000的范围的聚季铵盐-6和聚季铵盐-7对眼组织的安全性优良。另外，对于以使渗透压达到220附近的方式制备的受试试样，也确认到显示抗棘阿米巴作用(基于评价方法2，对数差为1.0以上)。由于存在渗透压越高则对棘阿米巴消毒的作用越强的倾向，因此暗示了：即使将渗透压调整至375附近，也能观察到抗棘阿米巴作用。

因此，本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂能够成为对棘阿米巴发挥优良的消毒效果并且具有与市售制品同等以上的高安全性、同时兼具接触镜通用性的接触镜用溶剂。

产业上的可利用性

本发明的一个方式的抗棘阿米巴接触镜用溶剂对眼组织的安全性高，接触镜的适用范围广，并且对棘阿米巴的消毒效果优良，因此，通过作为MPS等接触镜用护理用剂加以利用，能够降低或规避佩戴者因棘阿米巴而罹患角膜炎的风险，能够对接触镜佩戴者的健康和福利作出贡献。

Claims

1.一种抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其含有平均分子量为150000～1600000并且在分子内具有下述通式(I)所示的二烯丙基二甲基氯化铵单元的阳离子性聚合物、硼酸缓冲剂、螯合剂以及无机盐，

式中，n表示以使聚合物的平均分子量达到上述中规定的范围的方式进行设定的整数，

所述阳离子性聚合物是选自由分子内具有的聚合单元为所述二烯丙基二甲基氯化铵单元的阳离子性聚合物、分子内具有的聚合单元为所述二烯丙基二甲基氯化铵单元和丙烯酰胺单元的阳离子性聚合物、分子内具有的聚合单元为所述二烯丙基二甲基氯化铵单元和丙烯酸单元的阳离子性聚合物、以及分子内具有的聚合单元为所述二烯丙基二甲基氯化铵单元、丙烯酰胺单元和丙烯酸单元的阳离子性聚合物组成的组中的至少一种阳离子性聚合物。

2.如权利要求1所述的抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其中，所述阳离子性聚合物的平均分子量为150000～1200000。

3.如权利要求1所述的抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其中，所述阳离子性聚合物是平均分子量为200000～500000的阳离子性聚合物。

4.如权利要求1所述的抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其中，所述阳离子性聚合物为聚季铵盐-6或聚季铵盐-7。

5.如权利要求1所述的抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其中，所述无机盐为选自由钠盐、钾盐、钙盐和镁盐组成的组中的无机盐。

6.如权利要求1所述的抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其中，所述无机盐的含量为0.5～2w/v％。

7.如权利要求1所述的抗棘阿米巴接触镜用溶剂，其中，所述抗棘阿米巴接触镜用溶剂还含有选自由依地酸、依地酸钠、依地酸二钠、乙二胺四乙酸、氨三乙酸、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸和酒石酸组成的组中的螯合剂。