KR20050074464A - 생체물질 및 생체의료 장치로의 박테리아 부착 감소 - Google Patents

생체물질 및 생체의료 장치로의 박테리아 부착 감소 Download PDF

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KR20050074464A
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로야 보라즈자니
다니엘 엠. 주니어 암몬
조셉 씨. 살라몬
젠지 후
다멘드라 엠. 자니
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보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
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Abstract

생체물질 표면으로의 미생물 부착을 억제하는 조성물은 폴옥사머와 같은 폴리에테르를 포함한다. 상기 조성물은 특히 콘택트 렌즈를 처리하여 렌즈로의 박테리아 부착을 방지하는 데 유용하다.

Description

생체물질 및 생체의료 장치로의 박테리아 부착 감소 {Bacterial Attachment Reduction to Biomaterials and Biomedical Devices}
본 발명은 콘택트 렌즈와 같은 생체의료 장치를 비롯한 생체물질 표면으로의 미생물 부착을 억제하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 생체물질 또는 그로부터 형성된 의료 장치의 표면을 개질시켜 박테리아 부착에 대한 표면 친화력을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 생체물질 처리를 위해 이온 세기가 낮은 조성물을 포함함으로써 박테리아 부착을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 생체의료 물질 또는 장치의 표면을 소수성 기와 친수성 기를 함유한 폴리에테르 물질을 포함하는 조성물로 처리하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 생체의료 장치 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 생체의료 장치 표면을 수용액 중 폴리에테르 (이온 세기가 약 200 mOsom/kg 내지 약 400 mOsom/kg일 수 있음)와 접촉시킨다.
생체물질 표면으로의 박테리아 부착은 의료 장치와 관련된 감염에 기여하는 인자인 것으로 생각된다. 감염되기 쉬운 것으로 밝혀진 의료 장치의 예로는 안과용 렌즈, 예를 들어, 콘택트 렌즈 또는 안구내 렌즈, 안구내 이식물, 막 및 기타 필름, 카테터(catheter), 치아틀, 의치 라이너(denture liner), 조직 대체물, 심장 판막 등이 포함될 수 있다. 수년간 이러한 장치에 대한 연구 및 개발이 진행되고 있음에도 불구하고, 상이한 미생물이 특정 생체물질 또는 장치에 부착하는 정도는 여전히 예측하기 어렵다.
결과적으로, 당업자들은 생체물질의 화학적 성질 및 물리적 성질이 표면에 부착되어 감염을 야기하는 미생물 능력에 영향을 줄 수 있다는 것을 인지하게 되었다. 다양한 생체의료 장치 (치과용 이식물 및 의료용 이식물 또는 보철용 장치에서부터 수박테리아 수성 처리 시스템까지)에서 박테리아 부착을 억제하기 위한 다양한 접근법이 디어낼레이(Dearnaley)의 미국 특허 제5,945,153호; 호몰라 등(Homola et al.)의 미국 특허 제5,961,958호 및 동 제5,980,868호; 디어낼레이의 미국 특허 제5,984,905호; 훌트그렌 등(Hultgren et al.)의 미국 특허 제6,001,823호; 트웨덴 등(Tweden et al.)의 미국 특허 제6,013,106호; 및 로버슨 등(Robertson et al.)의 미국 특허 제6,054,054호에 교시되어 있다.
안과용 제품을 통상적으로 사용하는 것으로 인한 미생물 부착은 박테리아 또는 가시아메바(acanthamoeba)로 인해 발병하는 것과 같은 미생물성 각막염 또는 궤양성 각막염으로 인한 감염을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 렌즈 착용자가 콘택트 렌즈를 충분히 세척하지 않은 경우, 렌즈상의 박테리아 적재(load)가 렌즈상에 미생물막(biofilm) 잔류물을 형성할 정도로 증가하면 문제가 발생할 수 있다. 미생물막이 형성되는 이러한 경우에, 모든 렌즈 세척 용액이 잔류 박테리아를 박멸하기에 충분히 강력하지는 않다. 콘택트 렌즈에는 또한 감염성 각막염 유기체, 예를 들어 가시아메바가 잔류할 수 있어서, 렌즈 및 콘택트 렌즈 케이스 둘다를 오염시킬 수 있다. 콘택트 렌즈 착용과 연관된 이러한 문제점은 무균 침윤(sterile infiltrate) 및 콘택트 렌즈 유도성 급성 안충혈 (CLARE)을 포함하는, 기타 가능한 콘택트 렌즈 관련 합병증을 유도할 수 있다. 따라서, 생체물질 및 생체의료 장치 (예를 들어 콘택트 렌즈, 콘택트 렌즈 케이스 등)로의 미생물 부착을 억제하는 방법을 개발하고, 상기 방법에 사용하기 위한 상응하는 조성물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
상기 사실에 비추어, 상기 의료 장치의 구성에 사용되거나 상기 의료 장치와 함께 사용되는 특정 유형의 물질이 종래 소비자가 사용하는 동안 생체적합성에 영향을 줄 수 있다는 것이 당업계에 인지되어 있다. 예를 들어, 콘택트 렌즈 표면의 친수성을 증가시키면 콘택트 렌즈의 습윤성 및 착용감이 개선된다고 알려져 있다.
의료 장치는 히드로겔 및 비-히드로겔로서 공지된, 2개의 주요 부류의 물질 또는 생체물질로부터 제조된다고 종래에 공지되어 있다. 히드로겔은 평형 상태에서 물을 함유, 흡수 및 유지하는 수화 가교된 중합체성 시스템으로 정의된다. 비-히드로겔은 유의한 양의 물을 흡수하지 못하는 물질로서 정의된다. 일반적으로 히드로겔의 물리적 성질은 매우 다양하지만 대부분 함수량에 의해 결정되며, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％ 범위내이다. 히드로겔은 이러한 성질로 인하여 우수한 생체적합성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이러한 성질에 따라서, 히드로겔은 다양한 생체의료 기구에 광범위하게 사용되어 왔다. 히드로겔 물질은 안과용 렌즈, 안구내 이식물, 막 및 기타 필름, 카테터, 치아틀, 의치 라이너, 조직 대체물, 심장 판막, 안구내 이식물, 막 및 기타 필름, 여성용 피임구(diaphragm), 카테터, 치아틀, 의치 라이너, 조직 대체물, 심장 판막, 자궁내 장치, 수뇨관 인공보철 등의 형성, 제조 및 제작에 사용될 수 있다. 히드로겔은 특히 소프트 콘택트 렌즈에 유용하다.
상용되는 콘택트 렌즈는 통상 (1) 아크릴산 에스테르의 중합으로 제조된 물질, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA)로부터 형성되는 하드 렌즈(hard lens), (2) 실리콘 아크릴레이트 및 플루오로실리콘 메타크릴레이트로부터 형성되는 산소 투과성 경성 (RGP; rigid gas permeable) 렌즈, (3) 소프트 히드로겔 렌즈, 및 (4) 비-히드로겔 엘라스토머 렌즈의 범주로 분류된다. 하드 렌즈 및 경성 렌즈는 증기 확산이 비교적 낮고, 단지 미량의 수성 유체를 흡수하며, 콘택트 렌즈 관리 용액에 사용되는 성분과 결합하는 경향이 더 낮다. 반대로, 소프트 히드로겔 렌즈는 콘택트 렌즈 용액 중 활성 성분, 눈물막으로부터의 물질 및 외부 오염물과 결합하는 경향이 더 크다.
생체적합성, 표면 성질 및 높은 사용자 착용감 기준에 대한 특징은 통상의 장기 착용 콘택트 렌즈를 고안하는 데 고려되는 중요한 관점이다. 전형적인 사용자가 착용하는 동안, 콘택트 렌즈 표면에는 눈물액으로부터의 단백질성 물질 및 지질 물질이 축적 또는 점착되기 쉽다. 이러한 축적된 침착물은 눈을 불편하게 하거나 심지어 염증을 일으킬 수 있다. 단백질성 물질에는 라이소자임, 락토페린, 알부민, 뮤코단백질, 및 눈물샘의 모든 눈물 성분이 포함될 수 있다. 일상적인 관리 계획의 일부로서, 장기간에 걸쳐 반복적으로 착용한 콘택트 렌즈를 세척하여 이러한 물질들을 제거해야만 한다.
장기 착용 렌즈는 수면 전에 매일 제거 또는 소독하지 않고 계속적으로 착용하게 된다. 전형적으로, 사용자는 권고된 7 일 내지 30 일의 기간 말미까지 장기 착용 렌즈를 각막 상피와 계속 접촉시키면서 착용한다. 이러한 절차는 렌즈를 수면 전에 눈에서 제거하고 매일 소독하는 일일 착용 관리 계획으로부터 구별가능하다.
상이한 유형의 콘택트 렌즈 세척 용액, 단백질성 침착물 제거 용액, 소독 용액, 보존 용액 등이 하기 특허에 기재되어 있다.
헤일러(Heiler)의 미국 특허 제6,323,165호에는 친수성 콘택트 렌즈상의 단백질성 침착물을 차단하는 조성물 및 방법이 교시되어 있다. 상기 조성물은, 렌즈에 선택적으로 결합하여 상기 침착을 차단하는 폴리쿼터늄 중합체를 함유한다.
엘리스(Ellis)의 미국 특허 제4,168,112호에는 산소 투과성 경성 (RGP) 렌즈에 사용가능한 콘택트 렌즈 용액이 개시되어 있는데, 여기에는 렌즈 표면상에 친수성 다전해질 착물을 코팅 또는 형성하는 양이온성 중합체가 함유되어 있다. 엘리스는 첫째로 콘택트 렌즈 표면에 단백질이 부착하는 것을 방지하려는 시도를 통해서 단백질 침착에 대한 문제를 해결하려는 접근법을 교시하고 있다. 상기 착물은 히드로겔 "완충물"로서 작용하며, 이는 습윤성, 친수성 특성 및 렌즈의 착용감을 증가시키는 반면, 렌즈 표면으로의 뮤코단백질 점착에 대한 경향을 감소시킨다고 생각되었다. 엘리스는 추가로 폴리쿼터늄 중합체 및 공중합체의 사용, 및 폴리비닐벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드 용액에 이어 증류수 세정액 중에 하드 콘택트 렌즈를 침지시키는 것을 교시하고 있다.
스미쓰 등(Smith et al.)의 미국 특허 제4,443,429호에는 머쿼트(Merquat)(RTM) 100 (즉, 분자량이 약 10,000 내지 약 1,000,000임)으로 상업적으로 공지된 디메틸디알릴암모늄 클로라이드 단독중합체의 콘택트 렌즈 소독 용액으로서의 용도가 개시되어 있다. 상기 문헌에서 바람직한 소독 용액의 농도는 0.0004 중량％ 내지 약 0.02 중량％ (4 ppm 내지 200 ppm)로 나타나 있다.
푸(Fu)의 미국 특허 제4,388,229호는 흡착 및 폐색된 화학 작용제 및 생물학 작용제, 특히 소독 용액으로부터 흡착된 항균제를 제거하여 렌즈를 재생시키기 위한 콘택트 렌즈 용액을 개시하고 있다. 상기 특허에는 4급-암모늄 교환기를 보유한 강력한 염기성 음이온성 교환 수지의 용도가 개시되어 있다. 상기 재생 절차 후에, 렌즈를 물, 세척 용액 및 보존 용액으로 처리하여 임의의 잔류 재생 용액을 제거할 수 있다.
모우레이-맥키 등(Mowrey-McKee et al.)의 미국 특허 제5,096,607호 및 WO 94/13774호에는 각각, 폴리쿼터늄을 실제 상업 시행에서 전형적으로 백만부 당 100 부 (100 ppm) 미만의 양으로 항균제로서 사용하는 것을 개시하고 있다.
콘택트 렌즈 습윤/컨디셔닝(conditioning) 용액의 영역에서, 또한 친수성-소수성 폴리에테르가 렌즈 표면에 흡착될 수 있음을 알게되었다. 상기 표면 상호작용, 특히 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체의 특정 플루오로닉(Pluoronic)(R)과의 상호작용은 표면 결합수가 보다 잘 흡착되게 하여 보다 편안한 렌즈 물질을 제공하는 것으로 상업적으로 입증되었다. 예를 들어, 츠주키 등(Tsuzuki et al.)의 미국 특허 제6,417,144호에는 아미노산 유형의 양이온성 계면활성제 및 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 상응하는 유도체를 포함하는 콘택트 렌즈 용액을 개시하고 있다.
콘택트 렌즈에 부착되고 시간에 따라 축적되는 박테리아는 감염을 초래할 수 있다. 따라서, 박테리아 부착을 억제하기 위한 방법을 개선하는 것이 통상의 장기 착용 콘택트 렌즈의 활용에 있어서 주요한 진보가 될 것이다.
상이한 생체물질 및 상술된 방법에 사용되는 물질에 상응하는 조성물로 제작된 상이한 유형의 의료 장치의 표면으로의 미생물 (예를 들어, 박테리아) 부착을 억제하는 방법이 여전히 필요하다. 또한, 생체물질을 처리하여 박테리아 부착을 감소시키는 상이한 유형의 화학 조성물을 개발할 필요가 있다. 상기 조성물은 또한 제작된 생체물질을 처리한 후에 상기 물질을 최종 또는 실제 사용되는 의료 장치 제품으로 제작 또는 형성하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 당업계에 직면한 문제를 극복하는 것에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 생체물질 및 생체의료 장치 표면으로의 미생물 부착을 억제 및(또는) 처리하는 데 사용되는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 생체물질 및 의료 장치의 표면을 개질시켜 박테리아성 부착에 대한 표면 친화력을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 생체물질을 처리하여 박테리아 부착을 감소시키기 위한 이온 세기가 낮은 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 생체의료 물질 또는 장치의 표면을 소수성 기와 친수성 기를 함유한 폴리에테르 물질을 포함하는 조성물로 처리하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 생체의료 장치 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 생체의료 장치의 표면은 수용액 중 폴리에테르 (이온 세기가 약 200 mOsom/kg 내지 약 400 mOsom/kg일 수 있음)와 접촉시킨다.
본 발명은 또한 폴리에테르를 콘택트 렌즈 표면에 도포하여 콘택트 렌즈 표면상에 폴리에테르 표면 코팅을 형성하는 것을 포함하는, 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 생체물질 및 생체의료 장치 표면으로의 미생물 부착을 억제 및(또는) 처리하기 위한 방법 및 이에 상응하는 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 생체의료 장치 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법에 관한 것이며, 이 방법에는
[a] 생체의료 장치의 표면을 화학 작용제 또는 용액으로 전처리하여 표면상에 반응성 기를 제공하는 단계; 및
[b] 표면상의 상기 반응성 기를 수용액 중의 폴리에테르와 접촉시키는 단계 (여기서, 반응성 기가 수용액 중 폴리에테르와 화학 결합성 상호작용을 형성함)
가 포함된다.
본 발명은 또한 폴리에테르를 콘택트 렌즈 표면에 도포하여 콘택트 렌즈 표면상에 폴리에테르 표면 코팅을 형성하는 것을 포함하는, 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 및 학명 용어는 당업계에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 정의된다.
본 발명의 방법 및 조성물은 다양한 생체물질 및 생체의료 장치에 적용 및 사용될 수 있다. 관련된 생체물질 및 생체의료 장치의 예는 하기에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "생체의료 장치"란 살아있는 조직, 혈액 및 점막과 장기간 접촉하기에 적합하도록 하는 물리화학적 성질을 가진 물질로부터 형성된 장치를 의미한다. 본 발명에 적합하게 사용되는 생체의료 장치로는 안과용 렌즈, 안구내 이식물, 막 및 기타 필름, 카테터, 치아틀, 의치 라이너, 스텐트(stent), 조직 대체물, 심장 판막 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게 사용되는 상이한 유형의 안과용 렌즈의 예로는 안구내 렌즈 및 콘택트 렌즈가 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한, 예를 들어 안과용 렌즈, 스텐트, 이식물, 및 본원에서 상기 기재된 다른 장치들 (이에 제한되지는 않음)이 포함될 수 있는, 광범위한 의료 장치의 제작 전 또는 후에 생체물질을 처리하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 통상의 콘택트 렌즈 범주인 (1) 아크릴산 에스테르의 중합으로 제조된 물질, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA)로부터 형성되는 하드 렌즈, (2) 실리콘 아크릴레이트 및 플루오로실리콘 메타크릴레이트로부터 형성되는 산소 투과성 경성 (RGP) 렌즈, (3) 소프트 히드로겔 렌즈, 및 (4) 비-히드로겔 엘라스토머 렌즈인 통상의 콘택트 렌즈에 적절할 수 있다. 본 발명의 방법은 특히 연속 착용 기간 약 7일 내지 약 30일에 적합한 장기 착용 콘택트 렌즈에 유용하다.
본 발명의 상이한 측면에서 적합하거나 또는 적절하게 사용되는 기질 또는 성분 물질은 본 발명의 상이한 생체물질, 생체의료 장치, 조성물 등의 형성물, 제조물, 제형물, 제작물 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
현재 시판되는 대부분의 콘택트 렌즈는 히드로겔로 제조된다. 언급한 바와 같이, 히드로겔 물질에는 특히 박테리아가 부착 및 축적되기 쉽다. 소프트 히드로겔 콘택트 렌즈는 히드로겔 중합체성 물질로 제작되는데, 히드로겔은 평형 상태에서 물을 함유한 가교된 중합체성 시스템으로 정의된다. 일반적으로, 히드로겔은 우수한 생체적합성, 즉, 살아있는 조직에서 독성, 손상성 또는 면역성 반응을 생성하지 않는, 생물학적으로 또는 생화학적으로 상용성인 성질을 나타낸다. 대표적인 종래 히드로겔 콘택트 렌즈 물질은 1종 이상의 친수성 단량체, 예를 들어 (메트)아크릴산, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 글리세릴 메타크릴레이트, N,N-디메타크릴레이트 및 N-비닐피롤리돈 (NVP)을 포함하는 단량체 혼합물을 중합함으로써 제조된다. 실리콘 히드로겔의 경우, 공중합체를 제조하는 단량체 혼합물이 친수성 단량체 이외에도 실리콘-함유 단량체를 추가로 포함한다. 일반적으로, 단량체 혼합물은 가교 단량체, 즉 2개 이상의 중합가능한 라디칼을 갖는 단량체, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 2-에틸메타크릴레이트-비닐카르보네이트를 포함할 것이다. 별도로, 실리콘-함유 단량체 또는 친수성 단량체는 가교제로서 기능할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 생체의료 물질 표면을 조성물, 예를 들어 수용액 중 폴리에테르 물질로 처리하는 방법을 포함하며, 여기서 상기 상이한 폴리에테르는 소수성 기와 친수성 기를 함유할 수 있고, 생체물질 표면, 예를 들어 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착, 및 단백질 또는 지질 침착을 억제하는 데 효과적이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 폴리에테르를 콘택트 렌즈 표면에 도포하여 콘택트 렌즈 표면상에 폴리에테르 표면 코팅을 형성하는 것을 포함하는, 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 폴리에테르 물질 및 상응하는 정의는 다음과 같이 정의된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 폴리에테르는 에틸렌 옥시드 (EO) 및 프로필렌 옥시드 (PO) 성분의 상이한 비율로부터 형성되는 블록 공중합체로부터 유래될 수 있다. 상기 폴리에테르 및 이들 각 성분의 단편은 상이한 소수성 및 친수성 화학 관능기가 부착된 잔기 및 단편을 포함할 수 있다.
상기 폴리에테르의 한 특정 부류로는 상표명 플루로닉(Pluronic)으로 구입가능한 폴옥사머가 있다. 폴옥사머는 플루로닉 및 역(reverse) 플루로닉을 포함한다. 플루로닉은 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 옥시드) 블록으로 구성된 일련의 ABA 블록 공중합체이다. 역 플루로닉은 각각 폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 블록으로 구성된 일련의 BAB 블록 공중합체이다. 폴리(에틸렌 옥시드)(PEO) 블록은 친수성인 반면, 폴리(프로필렌 옥시드)(PPO) 블록은 사실상 소수성이다. 각 계열의 폴옥사머는 물질의 친수성-친유성 균형 (HLB)을 본질적으로 결정하는 PEO와 PPO의 상이한 비율을 갖는다.
폴리에테르의 또다른 특이적 부류는 상표명 테트로닉(Tetronic)으로 구입가능한 폴옥사민이다. 이러한 폴리에테르는 PEO와 PPO의 블록을 함유하며, 여기서 특정 블록은 에틸렌디아민 잔기에 의해 연결된다.
따라서, 바람직한 폴리에테르 물질은 폴옥사머 및 폴옥사민을 포함할 수 있는 (이에 제한되지는 않음), 상업적으로 구입가능한 블록 공중합체로 예시될 수 있다.
본 발명에 따르면, 결합 세기가 충분하여 생체물질의 의도된 용도를 위해 표면을 유지하는 한, 폴리에테르가 생체의료 장치의 표면에 결합하는 메카니즘은 중요하지 않다. 폴리에테르 물질의 이러한 결합은 콘택트 렌즈를 포함할 수 있는 생체의료 장치의 표면상에 폴리에테르 표면 코팅을 형성을 유발할 수 있다. 예를 들어, 콘택트 렌즈 표면(상)으로의 폴리에테르 물질의 코팅은 단독으로 또는 본 발명에서의 용도에 적합한 다른 성분(예를 들어, 본 명세서에 정의된 성분 물질)과 함께 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착 억제를 보조한다.
당업계에서 통상적으로 이해되는 바와 같이, 본 발명에 적용될 수 있는 용어 "결합"은 공유 결합, 수소 결합, 소수성 상호작용 또는 기타 화학적 또는 분자 상호작용을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 이러한 결합, 화학적 또는 분자 상호작용은 폴리에테르 물질이 단독으로 또는 본 발명에서의 용도에 적합한 다른 성분과 함께 생체의료 장치상에 안정하거나 비교적 강한 표면 코팅을 형성하게 할 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리에테르 물질과 관련하여, 용어 "부착하다" 및 "결합하다"란 폴리에테르와 생체물질 및 생체의료 장치 사이의 화학적 상호작용을 지칭하는 것으로서, 이는 가교제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 반응성 화학적 관능기 잔기가 부착될 수 있는 생체의료 장치의 표면과 폴리에테르, 또는 반응성 화학적 관능기 잔기가 부착될 수 있는 폴리에테르 사이에 화학적으로 또는 비교적 안정한 착물 또는 다른 비교적 안정한 화학적 인력을 형성하는 것을 지칭할 수 있으나 (이에 제한되지는 않음), 특정 메카니즘으로 제한되지는 않는다.
당업계는 상이한 조성물, 예를 들어 콘택트 렌즈 용액 중 폴리에테르를 사용하여 생체물질 표면으로의 단백질 또는 지질 침착을 억제하는, 단백질성 침착물 제거 용액, 소독 용액, 보존 용액 등을 입증하였다.
유의하게는, 폴리에테르를 조성물 중에 사용하여 생체물질 표면으로의 박테리아 부착을 억제한다는 것이 본 발명 이전에 당업계에서 입증된 바가 없다. 본 발명의 에테르-함유 중합체는 콘택트 렌즈 표면으로의 부착에 대한 연구에서 나타난 바와 같이 박테리아, 수도모나스 아루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아레우스(Staphylococcus aureus), 세라티아 마케스켄스(Serratia marcescens)에 대한 강력한 항부착 성질 (활성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 박테리아의 세포 벽은 주로 다당류, 또는 소량의 단쇄 아미노산 (예를 들어, 다당류 간의 브릿지 단위)을 함유하는 다당류로 구성되기 때문에 이러한 효과가 예상되지 않았다.
본 발명에 따라서, 전형적인 메카니즘은 이미 논의한 바와 같이 생체의료 장치의 표면과 폴리에테르 사이의 화학 결합성 상호작용 (이온성 화학적 상호작용, 공유 상호작용, 수소-결합성 상호작용, 소수성 상호작용 및 친수성 상호작용이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않음)을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 사용된 폴리에테르 물질은 폴리에테르상의 소수성 기와 상호작용하는 생체물질 표면상의 소수성 부위 사이에서의 다양한 화학적 상호작용 또는 분자 상호작용을 통해 생체물질 표면에 부착될 수 있다.
본 발명의 화학 물질 (예를 들어, 중합체성 물질)과 연관된 공유 결합 또는 상호작용이 생체물질 표면과 수용성 폴리에테르 사이에 존재하여 폴리에테르가 생체물질 표면에 결합될 수 있다. 커플링제에 의해 제공되는 공유 결합의 예로는, 예를 들어 에스테르 결합 및 아미드 결합 등이 포함된다.
폴리에테르는 또한 수소-결합성 상호작용을 통해 생체의료 장치의 표면에 결합할 수 있다. 이러한 수소-결합성 상호작용은 생체의료 장치 표면상에 위치한 수소-결합 공여 기 또는 수소-결합 수용 기, 또는 폴리에테르 물질에 부착된 화학적 관능기 잔기로서의 수소-결합 공여 기 또는 수소-결합 수용 기를 포함할 수 있다. 상기 수소-결합 공여 기 또는 수소-결합 수용 기는 본원에서 정의된다.
소수성 상호작용은 폴리에테르상의 소수성 기와 상호작용하는 생체물질 표면상의 소수성 부위를 통해 발생한다.
본 발명의 일 실시양태는 생체의료 장치 표면으로의 박테리아 부착을 억제하기 위한 방법으로서, 여기에는 생체의료 장치의 표면을 화학 작용제, 조성물 또는 용액으로 전처리하여 표면상에 반응성 기를 제공하는 단계; 및 수용액 중 폴리에테르를 사용하여 표면상에 반응성 기를 접촉시키는 단계 (여기서, 반응성 기는 수용액 중 폴리에테르와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학 결합성 상호작용을 형성함)가 포함된다.
본 발명의 폴리에테르 물질 표면상에 위치한 반응성 기 또는 결합 기의 적합한 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 중합체 형성동안 형성되는 반응성 기, 또는 화학 작용제, 조성물 또는 용액과 생체의료 장치의 표면과의 화학 반응으로부터 중합체성 표면을 나타내는 단계의 전처리를 통해 형성되거나 발생하는 반응성 기가 포함될 수 있다.
상기 중합체성 반응성 기 또는 결합 기의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 수소-결합 공여 표면기, 예를 들어 카르복실산, 황산, 술폰산, 술핀산, 인산, 포스폰산, 포스핀산, 페놀산기, 수산화기, 아미노기, 이미노기 등이 포함될 수 있다. 이러한 수소-결합성 상호작용은 폴리에테르상에서 수소-결합 공여 표면기와 화학 관능기 잔기 사이에 발생할 수 있는, 예를 들어 폴리에테르에 부착된 에테르 결합을 포함한다. 수소-결합 수용 기는 피롤리돈기, N,N-이치환된 아크릴아미드기 및 폴리에테르기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가교제 또는 화학 결합의 추가 예로는 통상의 화학 커플링제에 의해 제공되는 것들, 예를 들어 에스테르 결합 및 아미드 결합이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용되는 물질의 상이한 관능기 잔기 사이의 표면 결합 (즉, 예를 들어, 폴리에테르 물질 또는 생체물질, 또는 생체물질로부터 형성되는 생체의료 장치의 표면에 부착됨)은 또한 표면 착화를 포함할 수 있다. 이러한 표면 착화의 예로는, 친수성 단량체 및 실리콘-함유 단량체를 포함하는 생체물질을 양성자-공여 습윤제로 처리함으로써 형성되는 반응 생성물을 포함할 수 있는데 (이에 제한되지는 않음), 여기서 상기 습윤제는 표면 산화 처리 단계없이 생체물질 표면상에서 친수성 단량체와 함께 착물을 형성한다.
또는, 본원에 기재된 바와 같이, 폴리에테르 물질의 표면 부착이 달성될 수 있다면, 장기 착용 기구에 통상 사용되는 기타 비-실리콘 히드로겔도 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
본 발명은 또한 세척, 소독 또는 컨디셔닝 용액 및 상기 물질을 함유하는 조성물의 성분으로서 유용할 수 있다. 따라서 본 발명의 특정 기구에 사용하기 위해 필요한 특성에 따라 용도에 적용 및 변형될 수 있는 물질 성분의 예들은 하기에 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 조성물은 상기 기재된 폴리에테르 이외에도, 콘택트 렌즈 처리 용액에 보통 존재하는 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 항균제, 장성 조정제, 완충제, 킬레이트제, pH 조정제, 점도 개질제, 및 점활제 등을 함유할 수 있으며, 이러한 성분들은 안과용 조성물이 사용자에게 보다 편안하고(하거나) 이들의 의도된 용도에 보다 효과적이도록 보조한다.
콘택트 렌즈 처리용 조성물은 일반적으로 항균제를 포함할 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 항균제에는 미생물 유기체와의 화학적 또는 물리화학적 상호작용을 통해 이들의 항균 활성을 유도하는 화학물질이 포함된다. 이러한 작용제들은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
특히 바람직한 항균제로는 소르브산 (0.15％)이 있다. 다른 공지된 항균제로는 비구아니드(biguanide) 등의 공지된 유기 질소-함유 작용제가 포함된다. 비구아니드에는 알렉시딘, 클로르헥시딘, 헥사메틸렌 비구아니드 및 이들의 중합체의 유리 염기 또는 유리 염, 및(또는) 상기의 조합물이 포함된다. 비구아니드 염에는 전형적으로 글루코네이트, 니트레이트, 아세테이트. 포스페이트, 술페이트, 할라이드 등이 있다. 바람직한 비구아니드는 독일 윌밍톤 소재의 제네카사(Zeneca)로부터 상표명 코스모실(Cosmocil)TM CQ로 구입가능한 헥사메틸렌 비구아니드이다. 일반적으로, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB) 또는 폴리아미노프로필 비구아니드 (PAPB)로도 지칭되는 헥사메틸렌 비구아니드 중합체의 분자량은 약 100,000 이하이다. 공지된 1차 항균제의 또다른 예로는 폴리쿼터늄-1로서 구입가능한 다양한 물질이 있다.
항균제의 양은 사용되는 특정 작용제에 따라 달라질 수 있다. 상술된 유기 질소-함유 작용제에 대해, 전형적으로 상기 작용제들은 약 0.00001 중량％ 내지 약 0.5 중량％, 보다 바람직하게는 약 0.00003 중량％ 내지 약 0.05 중량％ 범위의 농도로 존재한다. 소르브산에 대해서는 보다 많은 양이 요구될 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 1 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량％로 존재한다. 상기 항균제는 사용되는 제제 중 미생물 군집을 적어도 부분적으로 감소시키는 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 원한다면, 항균제는 소독량으로 사용될 수 있으며, 이는 4 시간내에 2회 이상의 로그 상태, 보다 바람직하게는 1 시간내에 1회의 로그 상태에 의한 미생물 오염도(bioburden)를 감소시킬 것이다. 가장 바람직하게는, 소독량은 권장되는 침지 시간동안의 계획에 사용되는 경우 콘택트 렌즈상의 미생물 오염도를 감소시키는 양이다 (FDA 화학 소독 효능 검사-1985년 7월, 콘택트 렌즈 용액 지침안).
항균제를 함유함으로써 박테리아 부착의 억제가 달성될 필요는 없지만, 이 항균제는 콘택트 렌즈상에 존재하는 미생물을 적어도 부분적으로 감소시키는데 유용해야 하며, 언급한 바와 같이, 바람직하게는 상기 작용제는 4 시간내에 2회의 로그 상태, 보다 바람직하게는 1 시간내에 적어도 1회 이상의 로그 상태에 의한 미생물 오염도를 감소시키는 소독량으로 사용된다.
전형적으로는, 장성 조정제를 사용하여 본 발명의 콘택트 렌즈 수용액을 정상 눈물액의 장성 (대략 염화나트륨 0.9％ 용액 또는 글리세롤 2.8％ 용액에 등가)에 근접하도록 조정한다. 상기 용액은 단독으로 또는 다른 조정제와 함께 사용되는 생리 염수와 실질적으로 등장성이다. 안과용 조성물은 바람직하게는 오스몰농도가 약 225 mOsm/kg 내지 400 mOsm/kg, 보다 바람직하게는 280 mOsm/kg 내지 320 mOsm/kg이다.
조성물에는 킬레이트제 또는 격리제가 포함되어, 렌즈 및(또는) 단백질 침착물과 다르게 반응하고 렌즈상에 집합할 수 있는 금속 이온을 킬레이트하거나 이에 결합할 수 있다. 상기 바람직한 물질의 예로는, 이에 제한되지는 않지만 에틸렌-디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 (이나트륨)이 포함될 수 있으며, 이들은 보통 약 0.01 중량％ 내지 약 0.2 중량％의 양으로 첨가된다.
본 발명의 용액 및(또는) 조성물의 pH는 pH = 5.0 내지 8.0, 바람직하게는 약 pH = 6.0 내지 8.0, 보다 바람직하게는 약 pH = 6.5 내지 7.8, 가장 바람직하게는 pH 값이 7이상으로 유지될 수 있고; 적합한 완충액, 예를 들어 보레이트, 시트레이트, 비카르보네이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (트리스-염기) 및 다양한 혼합 포스페이트 완충액 (Na2HP04, NaH2PO4 및 KH2PO4의 조합이 포함될 수 있음) 및 이들의 혼합물이 첨가될 수 있다. 보레이트 완충액은 1차 항균제가 PAPB인 경우 바람직하다. 일반적으로, 완충액은 약 0.05 중량％ 내지 2.5 중량％, 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 1.5 중량％ 범위의 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 조성물은 세척, 소독 또는 컨디셔닝 용액 및(또는) 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다. 상기 용액 및(또는) 조성물은 또한 콘택트 렌즈용 컨디셔닝 및(또는) 세척 용액의 성분으로 사용되는 것으로 공지되어 있는 항균제, 계면활성제, 독성 조정제, 완충액 등을 포함할 수 있다. 세척 및(또는) 소독 용액에 대해 적합한 제제의 예는 리차드 등(Richard et al.)의 미국 특허 제5,858,937호에 교시되어 있으며, 이는 본원에 충분히 설명된 바와 같이 참고로 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물 및(또는) 용액은 "다목적 용액"으로서 제제화 될 수 있는데, 이는 상기 조성물 및(또는) 용액이 콘택트 렌즈 세척, 화학 소독, 저장 및 세정용으로 사용될 수 있음을 의미한다. 다목적 용액은 바람직하게는 점도가 75 cps 미만, 바람직하게는 1 내지 50 cps, 가장 바람직하게는 1 내지 25 cps이고, 총 조성물 중 물이 95 부피％ 이하인 것이 바람직하다.
계면활성제는 조성물 중에 사용되어, 콘택트 렌즈상의 단백질 및 지질 침착믈 뿐만 아니라 외부 오염물을 용이하게 제거할 수 있다. 본 발명에 적합하게 사용되는 계면활성제는 수용액 중 이들의 해리 상태에 따라 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제로 분류된다. 이들 중에서, 양이온성 계면활성제로 분류되는 다양한 계면활성제, 특히 아미노산 유도체로 이루어진 계면활성제, 즉 아미노산형 양이온성 계면활성제는 통상 소독 세척제 또는 소독용 조성물로서 제안된다. 글리세린도 또한 본 발명의 성분으로서 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 적합하게 사용되는 양쪽성 계면활성제에는 상표명 "미라놀(Miranol)"로 상업적으로 제공되는 유형의 물질이 포함된다. 양쪽성 계면활성제의 또다른 유용한 부류는 다양한 공급원으로부터 상업적으로 구입가능한 코코아미도프로필 베타인에 의해 예시될 수 있다.
조성물에 적합하게 사용되는 다양한 기타 계면활성제는 상기 설명의 관점에서 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, McCutcheon Division, MC Publishing Co. , Glen Rock, N. J. 07452; 및 CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook, Published by The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Washington, D.C.]로부터 용이하게 확인될 수 있다.
임의로, 하나 이상의 중합체성 또는 비-중합체성 부가 점활제가 상기 명명된 성분과 배합될 수 있다. 점활제는 습윤 효과, 보습 효과 및(또는) 윤활 효과를 제공하여 착용감을 증가시킨다고 공지되어 있다. 중합체성 점활제는 또한 수용성 점도 증강제(builder)로서 작용할 수 있다. 수용성 점도 증강제 중에는 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 등의 비이온성 셀룰로스 중합체, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리(비닐알콜) 등이 포함된다. 상기 점도 증강제 또는 점활제는 총량 중 약 0.01 내지 약 5.0 중량％ 이하의 범위로 사용될 수 있다. 최종 제제의 점도가 10 cps 내지 50 cps인 것이 적합하다. 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 최적화제(Comfort agent)가 첨가될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에서 이용되는 종래의 다양한 기술로 제조될 수 있다. 한 방법은 2-상 배합 절차를 포함한다. 제1 상에는, 약 30％의 증류수를 사용하여 중합체성 성분 (예를 들어, 양이온성 셀룰로스성 중합체)을 약 30분 동안 약 50℃에서 혼합함으로써 용해시킨다. 이어서, 제1 상의 용액을 약 120℃에서 30 분동안 오토클레이브한다. 이어서, 제2 상에서는, 다른 성분, 예를 들어 알칼리 금속 클로라이드, 격리제, 보존제 및 완충제를 약 60％의 증류수에 교반하면서 용해시키고, 이후 증류수 잔액(balance)을 첨가하였다. 이어서, 제2 상의 용액을 압력을 가하여 0.22 미크론 필터를 통과시킨 다음 멸균 플라스틱 용기에 패킹킴으로써 제1 상의 용액내로 멸균 첨가할 수 있다.
본 발명에 사용되는 조성물, 에를 들어 수용액은 렌즈 컨디셔닝 용액 또는 점안액(eye-drop)으로 제제화되어 1 ml 내지 30 ml 크기의 다양한 작은 부피의 용기로 판매될 수 있다. 상기 용기는 HDPE (고밀도 폴리에틸렌), LDPE (저밀도 폴리에틸렌), 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등으로 제조될 수 있다. 점안액을 위해, 통상의 분배용 입구를 가진 유연한 병이 본 발명의 용도에 특히 적합하다. 본 발명의 점안액 제제는, 예를 들어, 필요에 따라 눈(들)에 약 1 또는 3 방울을 한방울씩 떨어뜨려 사용한다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 폴리에테르 이외에도, 폴리쿼터늄 중합체, 특히 양이온성 다당류 (WO 02/34308호에 개시됨)를 포함하는 용액에 친수성 렌즈를 함침시켜 컨디셔닝한 콘택트 렌즈를 착용함으로써 친수성 렌즈상의 단백질 침착물의 축적을 방지 또는 억제한다. 폴리쿼터늄 중합체 및 기타 적합한 성분을 포함할 수 있는 용액 중에 본 발명의 폴리에테르 물질이 존재하여 눈에 있는 동안의 콘택트 렌즈상으로 흡수되고, 단백질성 물질 및 기타 이온성 파편의 콘택트 렌즈상으로의 흡수 및 축적을 억제한다. 상기 성분들을 함유하는 콘택트 렌즈 용액은 또한 콘택트 렌즈가 눈에 있는 동안 방울 형태로 도포될 수도 있다.
일반적으로, 본 발명에 사용하기에 적합한 폴리쿼터늄 중합체는 그의 다수의 변형물이 상업적으로 구입가능한 공지된 부류의 중합체이다. 폴리쿼터늄 중합체는 안과학상 적합한 음이온성 유기 또는 무기 카운터이온을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 카운터이온에는, 이에 제한되지는 않지만 플루오라이드 이온, 클로라이드 이온, 브로마이드 이온 등이 포함된다.
예를 들어, 현행 CTFA 국제 화장품 원료집(International Cosmetic Ingredient Dictionary)에는 현재 교시에 따라 본 발명에 유용한 다수의 폴리쿼터늄-1 내지 폴리쿼터늄-44로 명명된 폴리쿼터늄이 포함되어 있다. 상기 물질을 제조하기 위한 중합 기술은 당업자들에게 유사하게 공지되어 있고, 상기 기술의 다수 변형법은 상업적으로 유사하게 시행되고 있다.
상기 폴리쿼터늄 중합체의 새로운 변형이 계속적인 상업 개발에서 이루어지는데, 예를 들어, 동일 또는 유사한 반복 단위의 상이한 조합, 공단량체의 상이한 상대 비율 및 상이한 분자량을 갖는 다양한 중합체가 계속적으로 상업 개발되고 있다.
특히, 본 발명에 사용하기에 적합한 폴리쿼터늄 중합체는 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 5,000,000, 바람직하게는 약 10,000 내지 500,000, 가장 바람직하게는 약 20,000 내지 200,000이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "4급-아민-관능성 반복 단위"란 4급-아민기를 포함할 수 있는 반복 단위로서 정의될 수 있는데, 여기서 양으로 하전된 질소 원자는 4개의 라디칼 (수소 원자 아님)에 공유 결합되고, 클로라이드와 같은 음으로 하전된 카운터이온은 이온 결합된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "적절히 하전된 폴리쿼터늄 중합체"란 중합체가 약 45 몰％ 이하의 4급-아민-관능성 순(net) 반복 단위를 포함하는 것을 나타낼 수 있는데, 여기서 몰％의 4급-아민-관능성 순 반복 단위는 중합체 중에서 4급-아민-관능성 (양으로 하전된) 반복 단위의 몰％에서 음이온성 (음으로 하전된) 반복 단위의 몰％를 뺀 것이다.
적합한 4급-아민-관능성 반복 단위는 또한 다축합 반응으로 형성되는 중합체성 이오넨 등에서 발견되는 것들을 포함하며; 상기 반복 단위에서, 4급-아민의 질소는 중합체성 골격으로 일체화되고, 알킬렌, 옥시알킬렌 또는 다른 단편 사이에 놓인다.
또한, 예를 들어, 1,4-비스[디메틸아미노]-2-부텐 및 트리에탄올아민과 함께 반응하여 중합체성 폴리 4급 암모늄 화합물을 생성할 수 있는, 예를 들어, 1,4-디클로로-2-부텐과 같은 강한 알킬화제를 사용함으로써, 4급-아민-관능성 반복 단위는 반응 생성물 또는 2종 이상의 화합물로서 수득될 수 있다. 4급-아민-관능성 반복 단위는 또한, 예를 들어 트리메틸 암모늄 치환된 에폭시드와 히드록시에틸셀룰로스의 수산화기의 반응에 의한 다른 중합체로부터 제조될 수도 있다.
바람직하게는, 폴리쿼터늄 순 반복 단위의 몰％는 약 10％ 내지 45％, 보다 바람직하게는 약 20％ 내지 40％, 가장 바람직하게는 약 25％ 내지 35％이다. 예를 들어, 상기 중합체가 디메틸디알릴 암모늄 클로라이드로부터 유래된 4급-아민-관능성 반복 단위 50 몰％, 카르복실산으로부터 유래된 음이온성 반복 단위 25 몰％, 및 메틸 메타크릴레이트로부터 유래된 중성 반복 단위 (또는 히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 유래된 사실상 중성 반복 단위) 25 몰％를 포함하면, 이후 4급-아민-관능성 순 반복 단위의 몰％는 25 몰％가 된다 (4급-아민-관능성 반복 단위 50 몰％에서 음이온성 반복 단위 25 몰％를 뺌).
4급-아민-관능성 반복 단위 중의 질소는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 가장 바람직하게는 5원 또는 6원 고리의 부분일 수 있다. 가장 바람직하게는, 폴리쿼터늄 중합체는 비닐이미다졸륨 염 또는 디메틸디알릴 암모늄 염의 공중합체이다. 90 몰％ 이하, 바람직하게는 40 내지 90 몰％의, 4급-아민-관능성을 갖지 않는 공중합-융화성 공단량체는 4급-아민-관능성 공단량체와 공중합될 수 있다. 적합한 공단량체에는, 이에 제한되지는 않지만, 비닐피롤리돈, 아크릴산, 알킬 메타크릴레이트, 아미드 및 아민, 예를 들어 아크릴아미드 및 N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 히드록시에틸셀룰로스 및 그의 공중합-융화성 혼합물이 포함될 수 있다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 알킬기는 메틸, 에틸 및 부틸이다.
본 발명에 유용한 특정 폴리쿼터늄 중합체로는, 이에 제한되지는 않지만, 4급-아민-관능성 반복 단위가 하나 이상의 하기 종류: N,N-디메틸-N-에틸-아미노에틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 2-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴아미도프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 1-비닐 및 3-메틸-1-비닐이미다졸, N-(3-아크릴아미도-3-메틸부틸)-N,N,N-트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴로일옥시-2-히드록시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 디알릴디메틸암모늄, 디알릴디에틸암모늄, 비닐벤질트리메틸암모늄, 이들의 할라이드 또는 기타 염 형태 및, 예를 들어, 바람직하게는 탄소 원자가 1 내지 6개인 알킬기의 치환, 첨가 또는 제거를 포함하는 이들의 유도체의 단량체로부터 유래되는 것인 공중합체가 포함될 수 있다.
폴리쿼터늄 공중합체의 특정 예로는 루비콰트(Luviquate)™ FC 370 중합체 (CTFA 국제 화장품 원료집 명칭 폴리쿼터늄-16, 독일 루드빅샤펜 소재의 바스프사(BASF)로부터 상업적으로 구입가능함)가 있는데, 이는 비닐피롤리돈 70％ 및 비닐이미다졸륨 메틸클로라이드 30％의 공단량체 혼합물의 중합 생성물이며, 물 중 고체 함량이 약 40 중량％인 조성물로서 상업적으로 구입가능하다. 폴리쿼터늄 공중합체는 수용액 중 0.01 내지 5.0 중량％, 바람직하게는 0.01 (100 ppm) 내지 1.0 중량％, 가장 바람직하게는 200 ppm 내지 600 ppm의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 콘택트 렌즈 용액은 85 내지 99 중량％, 바람직하게는 93 내지 99 중량％의 물을 포함한다.
전형적으로, 본 발명에 따른 용액 중에 사용되는 폴리쿼터늄 중합체는 렌즈의 친수성 특성을 증가시키지는 않는데, 이는 렌즈 물 함량이 이후 용액으로 처리하여도 증가하지 않는 것을 의미한다. 렌즈의 물 함량은 그의 굴절율을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 선택된 폴리쿼터늄 중합체는 (i) 농도가 1000 ppm인 점안용 콘택트 렌즈 용액에 대한 안과학 안전 기준을 만족시키는 요건, 및 (ii) 단백질이 콘택트 렌즈에 결합하는 것을 억제하는 요건 둘다의 2중 요건을 동시에 만족시킨다. 상기 안전 요건은 실시예에 기재된 세포독성에 대한, 이른바 NRDR (중성 적색 염료 방출) 검사에 따라 결정될 수 있다. 특히, 폴리쿼터늄 중합체는 NRDR 검사 등급이 1000 ppm (중합체의 건중량, 사용가능한 중합체 물질의 물 함량에 대해 보정함) 수준에서 L 이하, 바람직하게는 500 ppm 수준에서 L 이하여야 한다. 실시예에 기재되는 바와 같이 수행되는 시험을 이용하여, 적어도 개시 기준과 같은 단백질-결합 억제를 나타내기 위한 요건을 결정하여 본원에서 "SPE 단백질-결합 억제"로서 지칭되는 것을 얻을 수 있다. 상기 시험은 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코퍼레이션사(Waters Corp.)로부터 상업적으로 구입가능한 에이셀 플러스(Accell Plus)(RTM) CM 카트리지, 파트 #WAT020855로 식별되는, 특정 유형의 셉-팩(Sep-Pak)(RTM) 고체-상 추출 카트리지를 이용한다. 이 추출 카트리지 중의 물질은 카르복시메틸기가 있는 중합체로 코팅된 실리카 지지체를 함유하는 약한 양이온 교환기이다. 상기 추출 카트리지를 먼저 보레이트-완충 염수 중 폴리쿼터늄 중합체 1.0％ 용액으로 처리한 다음, 고체 상 추출 카트리지를 0.05％ 라이소자임에 노출시킨다. 단백질-결합 억제량은 대조군 용액과 비교하여 측정된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 적합한 폴리쿼터늄 중합체는 10％ 이상의 SPE 단백질-결합 억제를 나타낸다. 바람직하게는, SPE 단백질-결합 억제는 약 20％ 이상, 보다 바람직하게는 약 30％ 이상, 가장 바람직하게는 약 35％ 이상이다.
일반적으로, 본 발명의 용도에 적합한 폴리쿼터늄 중합체는 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 5,000,000, 바람직하게는 약 10,000 내지 500,000, 가장 바람직하게는 약 20,000 내지 200,000이다.
언급한 바와 같이, 한 바람직한 부류의 양이온성 물질은 양이온성 다당류, 및 특히, 양이온성 셀룰로스 유도체이다. 특정 예로는 N,N-디메틸아미노에틸기 (양성자화 또는 4급화됨)를 함유한 셀룰로스성 중합체 및 N,N-디메틸아미노-2-히드록실프로필기 (양성자화 또는 4급화됨)를 함유한 셀룰로스성 중합체가 포함된다. 양이온성 셀룰로스성 중합체는 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 히드록시에틸 셀룰로스와 트리메틸암모늄-치환 에폭시드를 반응시켜 4급 질소-함유의 에톡실화된 글루코시드를 제조할 수 있다.
바람직한 다양한 양이온성 셀룰로스성 중합체는 상업적으로 구입가능하며, 예를 들어 CTFA (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association; 국제화장품원료협회) 명칭 폴리쿼터늄-10으로 구입가능한 수용성 중합체이다. 상기 중합체는 미국 뉴저지주 에디슨 소재의 아머콜 코퍼레이션(Amerchol Corp.)으로부터 상표명 유케어(UCARE)(R) 중합체로 구입가능하다. 이러한 중합체는 셀룰로스성 중합체쇄와 함께 4급화된 N,N-디메틸아미노기를 함유한다. 적합한 양이온성 셀룰로스성 물질은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 H, C1-C20 카르복실산의 유도체, C1-C20 알킬기, C1 내지 C3의 1가 및 2가 알칸올, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 에틸렌 옥시드기, 프로필렌 옥시드기, 페닐기, "Z" 기 및 이들의 조합으로부터 선택된다. R1, R2 및 R3 중 1개 이상은 Z 기이다.
"Z" 기의 본질은 하기와 같다.
상기 식 중, R', R" 및 R"'은 H, CH3, C2H5, CH2CH20H 및 CH2CH(OH)CH20H일 수 있고,
x=0-5, y=0-4, 및 z=0-5이고,
X = Cl-, Br-, I-, HSO4 -, CHSO4 -, H2PO4 -, NO3 -이다.
상업적으로 구입가능한 다양한 등급의 유케어(R) 폴리쿼터늄-10은 하기와 같이 요약된다.
JR-125 JR-400 JR-30 M
브룩필드(Brookfield) 점도 110 내지 120 400 내지 440 12,000 내지 13,000
25℃, 센티포이즈 (centipoise), 2.0 중량％ 수용액 중 질소 ％ 1.7 내지 2.2 1.7 내지 2.2 1.7 내지 2.2
억제 활성의 정도는 중합체성 표면 코팅과 렌즈 표면 사이의 이온 결합력에 관련된다고 여겨진다. 따라서, 메카니즘과 상관 없이, 보다 강한 결합은 박테리아 부착에 대한 보다 높은 내성 정도와 연관된다고 여겨진다.
실시예 1
본 실시예에서는 친수성 콘택트 렌즈상에 폴리에테르가 결합하여 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착을 감소시키는 효과를 설명한다.
콘택트 렌즈의 처리
폴리에테르-함유 용액의 20 ml 분취액을 멸균 폴리스티렌 일회용 페트리 디쉬(petri dish) 내로 부었다. 그룹(Group) III의 장기 착용 콘택트 렌즈 (퓨어비젼(Purevision)™, 보오슈 앤드 롬 인코포레이티드(Bausch & Lomb Incorporated), 실리콘 히드로겔 물질로 제조되고 음이온성 전하를 가짐)를 이들의 패키지로부터 멸균 집게를 사용하여 수거하고, 최초의 멸균 0.9％ 염수 180 ml에 5회 함침시켰다. 이어서, 이들 렌즈를 폴리에테르-함유 용액을 함유하는 페트리 디쉬에 넣고, 실온에서 4 시간동안 침지시켰다. 4 시간 인큐베이션 시간 후에, 렌즈를 폴리에테르-함유 용액으로부터 멸균 집게를 사용하여 수거하고, 최초의 멸균 0.9％ 염수를 각각 3회 연속 교체하면서 (180 ml) 각각 5회 함침시켰다. 이어서, 렌즈를 방사능표지된 세포의 접종원 (대략 108 개 세포수/ml) 3 ml를 함유하는 20 ml 들이 유리 신틸레이션(scintillation) 바이알에 옮기고, 이것을 이후 37℃에서 추가 2 시간동안 인큐베이션하였다.
다양한 폴리에테르-함유 처리 용액을 표 1에 열거하였다. 이들 처리 용액에는 폴옥사머, 폴옥사민, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)가 포함되어 있다. 추가로, 대조군 렌즈는 폴리에테르를 함유하지 않은 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 상기와 같이 처리하였다.
점착 연구
사원트 등(Sawant et al.) (문헌[Sawant, A. D., M. Gabriel, M. S. Mayo, and D. G. Ahearn (1991) Radioopacity additives in silicone stent materials reduce in vitro bacterial adherence, Curr. Microbiol. 22: 285-292]), 및 가브리엘 등(Gabriel et al.) (문헌[Gabriel, M. M., A. D. Sawant, R. B. Simmons, and D. G. Ahearn (1995) Effects of sliver on adherence of bacteria to urinary catheter: in vitro studies, Curr. Microbio. 30: 17-22])의 절차의 변형에 기초하여, 폴리에테르-함유 용액으로 처리된 상술된 콘택트 렌즈 샘플에 대하여 점착 연구를 수행하였다 (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨).
12 시간 내지 18 시간동안 37℃의 회전 진탕기상에서 박테리아 세포를 트립틱 소이 브로쓰(Triptic Soy Broth)(TSB) 중에 성장시켰다. 세포를 10 분동안 3000 x g로 원심분리하여 수집하고, 0.9％ 염수로 2회 세척하고, 최소 배지 (증류 H20 1 ℓ 중 D-글루코스 1.0 g, K2HPO4 7.0 g, KH2P04 2.0 g, 시트르산나트륨 0.5 g, (NH4)2SO4 1.O g 및 MgS04 0.1 g, pH = 7.2)에 ml 당 대략 2 x 108개의 세포수 (600 nm에서의 광학 밀도 = 0.10)의 농도로 현탁시켰다.
최소 브로스 배양액을 1 시간동안 37℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. L-[3,4,5-3H]류신 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 NEN 리써치 프로덕츠사(Research Products), 듀폰 컴파니(Du Pont Company)로부터 구입) 1 내지 3 μCi/ml를 상기 세포에 첨가하고, 이 세포 현탁액을 추가 20 분동안 인큐베이션하였다. 이들 세포를 0.9％ 염수로 4회 세척하고, 포스페이트 완충 염수 (PBS)에 약 108 개의 세포수/ml (600 nm의 광학 밀도 0.10)의 농도로 현탁시켰다.
장기 착용 콘택트 렌즈 샘플을 37℃에서 2 시간동안 방사능표지된 세포 현탁액 3 ml와 함께 인큐베이션하였다. 이들 렌즈를 세포 현탁액으로부터 멸균 집게를 사용하여 수거하고, 최초의 멸균 0.9％ 염수를 각각 3회 연속 교체하면서 (180 ml) 5회 함침시켰다. 렌즈에 염수가 존재하지 않도록 진탕하고 20 ml 들이 유리 신틸레이션 바이알에 옮겼다. 옵티-플루오르(Opti-Fluor) 신틸레이션 칵테일(cocktail) (미국 일리노이드주 다우너스 그로브 소재의 패커드 인스트루먼트 컴파니(Packard Instrument Co.)) 10 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 볼텍스한 다음 액체 신틸레이션 카운터 (LS-7500, 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 벡맨 인스트루먼츠, 인크.(Beckman Instruments, Inc.))에 넣었다.
2개 실험에 대한 데이타는 표준 검정 곡선을 기준으로 1분 당 붕괴수 (dpm)에서 콜로니-형성 단위 (cfu)로 전환하고, 단위 cfu/mm2로 표현하였다. 접종원을 일련 희석한 주입 평판법(pour plate)에서 회복된 콜로니 수 및 일련 희석된 공지된 밀도의 세포 현탁액의 광학 밀도 (O.D.)로부터 검정 곡선을 작성하였다.
비접종된 장기 착용 콘택트 렌즈 샘플은 류신의 비특이적 흡수에 대한 대조군으로서 작용하며, 접종된 부분과 동일한 방식으로 처리하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
일반적으로, 상기 데이타는 보다 높은 백분율의 에틸렌 옥시드 함량, 및(또는) 보다 높은 HLB 계수를 갖는 폴리에테르로 처리한 콘택트 렌즈에서 콘택트 렌즈로의 박테리아 부착 수준이 더 낮음을 나타냈다. 일반적으로, 보다 높은 분자량의 폴리에테르로 처리한 콘택트 렌즈의 박테리아 부착 수준이 더 낮기는 하지만, 그 효과는 에틸렌 옥시드 함량 또는 HLB 계수로 인한 효과보다 더 미미하다. 일반적으로, 처리 용액 중 폴리에테르 농도의 편차 (1 중량％, 3 중량％, 5 중량％)는 결과에 비교적 작은 영향을 미친다. 요약하면, 보다 높은 에틸렌 옥시드 함량 및(또는) 보다 높은 HLB 계수를 갖는 폴리에테르는, 특히 보다 큰 분자량의 폴리에테르에 대해서 박테리아 부착이 보다 낮은 것으로 나타난다.
실시예 2
콘택트 렌즈 샘플을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하였다. 본 실시예에서, 처리 용액은 역 폴옥사머였으며, 결과는 표 2에 열거한 바와 같다.
관련 업계의 기술자들은 바람직한 실시양태가 본 명세서의 상세설명에 도시되고 기재되어 있지만, 다양한 변형, 부가, 치환 등이 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 제조될 수 있으며, 따라서 이들이 하기된 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주내로 인정된 다는 것을 인지할 것이다.

Claims (20)

  1. 생체의료 장치 표면을 폴리에테르를 포함하는 수용액과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체의료 장치 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 생체의료 장치 표면을 수용액 중의 폴리에테르와 접촉시켜 생체의료 장치상에 표면 코팅을 형성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 생체의료 장치가 안과용 렌즈인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 안과용 렌즈가 콘택트 렌즈인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 콘택트 렌즈가 실리콘 히드로겔 물질로부터 형성된 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 수용액의 이온 세기가 약 200 mOsom/kg 내지 약 400 mOsom/kg인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 수용액의 이온 세기가 약 240 mOsom/kg 내지 약 310 mOsom/kg인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수용액이 항균제, 장성 조정제, 완충제, 킬레이트제, pH 조정제 및 점도 개질제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 더 포함하는 조성물인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 수용액이 중합체성 4급 암모늄 화합물을 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 수용액이 양이온성 다당류를 더 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 폴리에테르가 폴옥사머인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 용액이 콘택트 렌즈의 세척, 세정, 저장 및 소독을 위한 다목적 콘택트 렌즈 용액인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용액이 소독량의 항균제 및 완충제를 더 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항균제가 비구아니드를 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 용액이 양이온성 셀룰로스 중합체를 더 포함하는 것인 방법.
  16. 생체의료 장치의 표면을 화학 작용제 및 조성물로 전처리하여 생체의료 장치의 표면상에 반응성 기를 제공하는 단계; 및 표면상의 상기 반응성 기를 수용액 중의 폴리에테르와 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체의료 장치 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법.
  17. 콘택트 렌즈 표면에 폴리에테르-함유 조성물을 도포하여 콘택트 렌즈 표면상에 폴리에테르 또는 폴리에테르 조성물의 표면 코팅을 형성하는 것을 포함하는, 콘택트 렌즈 표면으로의 박테리아 부착을 억제하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 폴리에테르가 에틸렌 옥시드 (EO) 및 프로필렌 옥시드 (PO) 블록을 포함하는 블록 공중합체로부터 형성되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 폴리에테르가 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드-에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드-에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드의 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 조성물이 항균제, 및 장성 조정제, 완충제, 킬레이트제, pH 조정제 및 점도 개질제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인 방법.
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