CN108675958A - 一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法 - Google Patents

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刘�文
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Abstract

本发明属于新药制备技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法。本发明以三氯氧磷为氯代试剂、采用芳环类溶剂在碘化咪唑鎓盐的催化下，对3‑氰基‑4‑羟基‑6‑乙酰胺基‑7‑乙氧基喹啉进行氯化制备抗肿瘤药物培利替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑乙酰胺基‑7‑乙氧基喹啉；本发明大大降低了三氯氧磷的用量，仅2.0eq即可实现良好的反应转化，降低了环保压力，并且提高了产品质量和收率。

Description

一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法
技术领域
本发明属于新药制备技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法。
背景技术
培利替尼化学名为(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：
该药物是美国Wyeth公司研发的不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，临床可用于治疗晚期非小细胞肺癌、结肠直肠癌等。
江苏奥赛康药业股份有限公司蔡继兰等人对培利替尼合成路线(中国医药工业杂志，2013,44(2)：125-127，Pelitinib的合成)进行了综述。培利替尼母核结构中含有氨基喹啉片段，该结构片段由对应的氨基与氯代喹啉进行亲核取代反应制备而成，反应式如下：
然而其原料氯代物是由对应的羟基物在氯代试剂的存在下反应生成，目前由羟基物转化为氯代物该步反应收率较低；US 20080161575 A1中公开了由羟基物制备氯代物的方法，该方法中以大大过量的三氯氧磷为氯化试剂和溶剂进行回流反应，收率仅为65％，副产物较低，纯度仅为82％；蔡继兰等人(中国医药工业杂志，2013,44(2)：125-127，Pelitinib的合成)在US 20080161575 A1基础上对该方法进行了优化，提高了三氯氧磷的用量，降低了反应温度，收率提高到了68.9％，但其纯度仍然不高，仅为85％左右，且大量三氯氧磷的加入增加了后处理压力。
所以开发一种新清洁工艺来替代现有工艺制备氯代物，为抗肿瘤药物培利替尼的研发提供批量中间体具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中三氯氧磷用量多、反应副产多、收率低的缺点，本发明提供了一种3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉氯代新方法；本发明以三氯氧磷为氯代试剂、采用芳环类溶剂在碘化咪唑鎓盐的催化下，对3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉进行氯化制备抗肿瘤药物培利替尼中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉；本发明大大降低了三氯氧磷的用量，仅2.0eq即可实现良好的反应转化，降低了环保压力，并且提高了产品质量和收率。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的生产方法，以三氯氧磷为氯化剂，在溶剂和有机胺的存在下，以碘化咪唑鎓盐为催化剂，对3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉进行氯化形成抗肿瘤药物培利替尼中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉，反应式如下：
具体包括以下步骤：
1)反应器中加入底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉、有机胺和溶剂室温下搅拌溶解3-5min；所述溶剂为芳环类溶剂或DMF；
2)一次性加入三氯氧磷，然后维持体系温度为0-10℃，然后再加入碘化咪唑鎓盐搅拌均匀保温搅拌0.5-1h；在试验前期中研究了加了顺序，若是将羟基物(3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉)分散于溶剂中高温下滴加到氯代试剂中，可以在一定限度上提高反应的选择性，减少副反应聚合物分子在产品中的含量；然而此方法比较难操作，尤其是在放大生产中，羟基物在体系中不能做到快速有效的混合，另外随着生产规模的放大，滴加时间会大大延长，而且重复性变差；
3)以大于10℃/min的升温速率升温至60-140℃，保温搅拌1-12h；
4)HPLC检测，底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉转化完全且产品3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉不再增多时停止反应，降温至0-5℃；
5)反应液中滴加0-5℃的冷水淬灭过量的三氯氧磷，自然升温至室温搅拌20-30min；
6)加入饱和碳酸氢钠的水溶液搅拌20-30min，静置5-10min后分液，收集有机相得碱洗有机相；
7)碱性有机相中加入饱和食盐水搅拌10-20min，静置3-5min后分液，收集有机相得盐洗有机相；
8)盐洗有机相减压脱溶至粘稠状，然后缓慢滴加正庚烷进行析晶，析晶结束后升温至回流反应30min，然后以2℃/min的降温速率降温至20-30℃，保温析晶0.5-1h后过滤、烘干得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品，最后经过结晶得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉纯品。
优选的，步骤2)所述碘化咪唑鎓盐为1-乙基-3-甲基碘化咪唑鎓、1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓、1-丁基-3-甲基碘化咪唑鎓或1,2-二甲基-3-丙基碘化咪唑鎓，更优选为1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓；本发明加入碘化咪唑鎓盐可促进目标产物的生成，并且降低了聚合物分子在产品中的含量，提高了反应的选择性；本发明中碘化咪唑鎓盐的摩尔用量为3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉摩尔量的2％-10％。
优选的，步骤1)中所述芳环类溶剂为吡啶、氯苯、异丙苯或苯甲醚、甲苯，更优选为氯苯；在前期溶剂筛选过程中，发现常规氯代烷烃(二氯甲烷、氯仿)、酯类(乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、醇类(异丙醇、乙醇)、酮类(丁酮、甲基异丁基酮)无法使反应顺利进行，底物转化率低；采用芳环类溶剂能够实现较好的转化率，尤其是采用氯苯为溶剂，实际转化率可达98％以上；本发明采用溶剂稀释方法首先稀释了底物的浓度，避免了由于底物浓度过高与“磷化物”形成大量聚合物；另外避免了三氯氧磷反应过程中放热致使局部温度过高，使首先形成的部分“磷化物”继续与底物发生反应形成聚合物；
优选的，步骤1)中所述有机胺为二异丙基乙胺、三正丁胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，所述有机胺的摩尔用量为底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉摩尔量的0.5-5％。
优选的，步骤2)中三氯氧磷的摩尔用量为底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉摩尔量的1.5-3.0eq；本发明较US 20080161575 A1公开的方法，大大降低了三氯氧磷的用量，减轻了下游环保压力；
优选的，所述步骤3)以大于10℃/min的升温速率升温至80-100℃，保温搅拌1-12h；试验过程中后期必须加热才能将“磷化物”转化为3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉，但若是温度过高会生成一些酰胺水解的产物，试验研究表明保温温度不宜高于100℃时约有2％左右的酰胺水解产物生成，副反应反应式如下：
为了去除3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品中的酰胺水解产物，本发明对步骤8)所述结晶是指将3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品热溶于甲苯中，70-80℃下滴加正庚烷进行析晶，待体系中无晶体析出时然后以5℃/h的降温速率降温至室温，保温析晶0.5-1h得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉纯品。
发明人对该反应技术原理推测如下：
在有机碱的作用下，羟基物(3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉)形成酚氧负离子，然后与三氯氧磷形成“磷化物”，磷化物在碘化咪唑鎓盐的存在下加速与“Cl-”离子形成目标产物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明提供了一种3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉氯代新方法，降低了三氯氧磷的用量，提高了产品收率；
2)本发明采用碘化咪唑鎓盐作为催化剂，提高了3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉氯化反应的转化率；
3)本发明生产工艺一次性加料，利于生产，在反应过程中采取低温形成“磷化物”，然后快速升温(>10℃/min)促使磷化物转变为目标产物氯代物，降低了聚合物的产生；
4)本发明为提高产品纯度，对3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品进行结晶纯化得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉纯品，提高了产品质量。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
原料羟基物(3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉)来自于苏州甫路生物科技有限公司，HPLC纯度为99.85％；碘化咪唑鎓盐来自于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司。
氯代反应中HPLC反应极其产品纯度检测方法：色谱柱(ZorbaxSB-C18,1.8μm(50*4.6mm))，检测波长230nm，梯度洗脱：A相(1％V的三氟乙酸水溶液)，B相乙腈，洗脱方法。
时间/min A相(V％) B相(V％)
0 90 10
2 80 20
8 40 60
9 45 55
12 90 10
实施例1
100ml甲苯中加入羟基物(10mmol，1.0eq)，室温下加入氯化试剂(100mol，10eq)，三乙胺0.5ml，以碘化咪唑鎓盐为催化剂(1mmol，0.1eq)，回流反应，HPLC检测反应液中产物不再增加时计算底物转化率和产品选择性，结果见表1：
表1不同氯化剂和碘化咪唑鎓盐对反应的影响
注：NA是指未加入碘化咪唑鎓盐。
氯化剂中以三氯氧磷效果最好，达到100％的转化率，所以氯化剂选择三氯氧磷，而且加入碘化咪唑鎓盐大大增加了选择性；碘化咪唑鎓盐中以1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓的效果最好。采用三氯氧磷虽然能够起到100％的转化率，但由于三氯氧磷与羟基物会形成“磷化物”的过渡态，所以实际并未有100％的转化率，目标产物的选择性衡量更为科学合理。
实施例2
不同有机碱、溶剂及其1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓用量对反应的影响：
100ml溶剂中加入羟基物(10mmol，1.0eq)，室温下加入氯化试剂三氯氧磷(100mol，10eq)，有机碱(0.05-0.5mmol，0.5-5％eq)，以1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓为催化剂(0.2-1mmol，2-10％eq)，回流反应，HPLC检测反应液中产物不再增加时计算产品选择性，结果见表2：
表2不同溶剂、碘化咪唑鎓及其有机碱对反应的影响
注：以上所有物料用量均是以羟基物的基础进行计算的。
以上试验结果表明，溶剂和有机碱的种类是影响反应的关键因素，以本环类溶剂最为优异，有机碱以4-二甲氨基吡啶反应效果最好。
实施例3
在筛选了溶剂种类、碘化咪唑鎓种类、有机碱种类及其用量后，申请人尝试进一步降低氯化试剂三氯氧磷的用量：
100ml氯苯中加入羟基物(10mmol，1.0eq)，室温下加入氯化试剂三氯氧磷(10-100mol，1-10eq)，有机碱4-二甲氨基吡啶(0.3mmol，3％eq)，以1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓为催化剂(0.6mmol，6％eq)，回流反应，HPLC检测反应液中产物不再增加时计算产品选择性，结果见表3：
表3三氯氧磷用量对反应的影响
试验结果表明三氯氧磷采用1.5eq即可实现良好的转化，放大过程中反应变慢，可以采用1.5-3.0eq。在对反应液进行LC-MS检测时，发现产品中存在部分酰胺水解产物-分子离子峰为246(M-1)，反应液中按相对百分比计算约2.0％，另外含有约6.7％的聚合物。
实施例4
在前面优化的基础上，确定了溶剂、氯化试剂、有机胺和碘化咪唑鎓等物料信息，未对其反应过程进行优化，在HPLC检测跟踪过程中发现，随着氯化试剂的加入，室温下基本0.5h左右原料即反应完全，即生成了过渡态“磷化物”，后期必须经过加热才能将过渡态“磷化物”转化为对应的氯化物；后期反应优化过程中，在低温下将三氯氧磷加入到体系中，并保温搅拌约0.5h，将全部底物均转化为“磷化物”，然后在迅速加热至高温下，能够避免过渡态的“磷化物”与底物继续反应，大大降低了“聚合物”的生成；另外，将反应温度控制在80-100℃，也能够减小酰胺水解物的产生，最终优化得出如下工艺：
1)反应器中加入底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(10mmol，1.0eq)、4-二甲氨基吡啶(0.3mmol，3％eq)和100ml氯苯室温下搅拌溶解3-5min；
2)一次性加入三氯氧磷(25mol，2.5eq)，然后维持体系温度为0-10℃，然后再加入1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓(0.6mmol，6％eq)搅拌均匀保温搅拌0.5-1h；
3)以大于10℃/min的升温速率升温至80-100℃，保温搅拌1-12h；
4)HPLC检测，底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉转化完全且产品3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉不再增多时停止反应，降温至0-5℃；
5)反应液中滴加20ml 0-5℃的冷水淬灭过量的三氯氧磷，自然升温至室温搅拌20-30min；
6)加入100ml饱和碳酸氢钠的水溶液搅拌20-30min，静置5-10min后分液，收集有机相得碱洗有机相；
7)碱性有机相中加入100ml饱和食盐水搅拌10-20min，静置3-5min后分液，收集有机相得盐洗有机相；
8)盐洗有机相减压脱溶至粘稠状，然后缓慢滴加200ml正庚烷进行析晶，析晶结束后升温至回流反应30min，然后以2℃/min的降温速率降温至20-30℃，保温析晶0.5-1h后过滤、烘干得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品2.64g，收率为91.5％，HPLC按照面积百分比计算纯度为96.2％，含酰胺水解物2.8％，聚合物1.8％，其余为未知杂质；
上述2.64g 3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品热溶于20ml甲苯中，70-80℃下滴加正庚烷进行析晶，待体系中无晶体析出时然后以5℃/h的降温速率降温至室温，保温析晶0.5-1h得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉纯品2.45g，HPLC纯度为99.8％，酰胺水解物0.04％，聚合物0.08％。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的生产方法，其特征在于：以三氯氧磷为氯化剂，在溶剂和有机胺的存在下，以碘化咪唑鎓盐为催化剂，对3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉进行氯化形成抗肿瘤药物培利替尼中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：具体步骤如下：
1）反应器中加入底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉、有机胺和溶剂室温下搅拌溶解3-5min；所述溶剂为芳环类溶剂或DMF；
2）一次性加入三氯氧磷，然后维持体系温度为0-10℃，然后再加入碘化咪唑鎓盐搅拌均匀保温搅拌0.5-1h；
3）以大于10℃/min的升温速率升温至60-140℃，保温搅拌1-12h；
4）HPLC检测，底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉转化完全且产品3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉不再增多时停止反应，降温至0-5℃；
5）反应液中滴加0-5℃的冷水淬灭过量的三氯氧磷，自然升温至室温搅拌20-30min；
6）加入饱和碳酸氢钠的水溶液搅拌20-30min，静置5-10min后分液，收集有机相得碱洗有机相；
7）碱性有机相中加入饱和食盐水搅拌10-20min，静置3-5min后分液，收集有机相得盐洗有机相；
8）盐洗有机相减压脱溶至粘稠状，然后缓慢滴加正庚烷进行析晶，析晶结束后升温至回流反应30min，然后以2℃/min的降温速率降温至20-30℃，保温析晶0.5-1h后过滤、烘干得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品，最后经过结晶得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉纯品。
3.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：步骤2）所述碘化咪唑鎓盐为1-乙基-3-甲基碘化咪唑鎓、1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓、1-丁基-3-甲基碘化咪唑鎓或1,2-二甲基-3-丙基碘化咪唑鎓；所述碘化咪唑鎓盐的摩尔用量为3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉摩尔量的2%-10%。
4.根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于：步骤2）所述碘化咪唑鎓盐为1-甲基-3-丙基碘化咪唑鎓。
5.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：步骤1）中所述芳环类溶剂为吡啶、氯苯、异丙苯、苯甲醚或甲苯。
6.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：步骤1）中所述芳环类溶剂为氯苯。
7.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：步骤1）中所述有机胺为二异丙基乙胺、三正丁胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，所述有机胺的摩尔用量为底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉摩尔量的0.5-5%。
8.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：步骤2）中三氯氧磷的摩尔用量为底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉摩尔量的1.5-3.0eq。
9.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：所述步骤3）以大于10℃/min的升温速率升温至80-100℃，保温搅拌1-12h。
10.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于：步骤8）所述结晶是指将3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉粗品热溶于甲苯中，70-80℃下滴加正庚烷进行析晶，待体系中无晶体析出时然后以5℃/h的降温速率降温至室温，保温析晶0.5-1h得3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉纯品。
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