CN110498767A - 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3,5‑二氯‑2‑氰基吡啶的合成方法，包括如下步骤：1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5‑三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5‑二氯‑2‑氟吡啶；2)取步骤1)制得的3，5‑二氯‑2‑氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5‑二氯‑2‑氰基吡啶。本发明使用廉价易得的氰化钠或者氰化钾等氰化盐作为氰化试剂，并且氰化盐用量远低于现有方法，能够得到高收率、高含量的目标产物，从而大幅降低生产成本，还大幅度减少三废中废水的产生，是一种高效环保的3，5‑二氯‑2‑氰基吡啶生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，特别是涉及一种医药中间体3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法。
背景技术
3,5-二氯-2-氰基吡啶(图1)是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是临床应用于防治周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血等。
文献J.Heterocycl.Chem.1996，33,1815-1821报道了一种3，5-二氯-2-氰基吡啶的方法：以2,3,5-三氯吡啶为原料，聚乙二醇二甲醚作溶剂，碘化钾和溴化四苯基膦为催化剂，氰化亚铜作氰化试剂，加热回流反应89小时得到产品。此方法的缺点是反应温度高、反应时间长、收率低(40％)。而且氰化亚铜使用量巨大(按物质的量计，2，3，5-三氯吡啶：氰化亚铜＝1：6.4)，造成生产成本高，三废处理难度大。化学反应式如下：
中国专利CN109020882A进行了工艺优化：以2,3,5-三氯吡啶为起始原料，在有机酸存在下与溴化物反应制备中间体3,5-二氯-2-溴吡啶；然后在有机溶剂和催化剂存在下，与氰化亚铜反应得到2，5-二氯-2-氰基吡啶，重结晶得到含量大于99％的产品。化学反应式如下：
但反应过程复杂，溴化氢易挥发，收率仍然不高(总收率约65％)。
美国专利US2003/0232842 A1报道了另外一种合成方法：以3，5-二氯吡啶-N-氧化物为原料，二甲胺基甲酰氯作催化剂，三甲基硅氰为氰化试剂直接氰化，以40.2％的收率得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。化学反应式如下：
美国专利US6046207报道了类似的合成方法：以3，5-二氯吡啶-N-氧化物为原料，三乙胺作催化剂，三甲基硅氰为氰化试剂直接氰化，产品收率高达97％。但三乙胺和三甲基硅氰的用量较大(按物质的量计，原料：三乙胺：三甲基硅氰＝1：2：3)，生产成本较高。化学反应式如下：
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，用于解决现有技术中3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成成本较高、收率较低等问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，包括如下步骤：
1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5-三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5-二氯-2-氟吡啶；
2)取步骤1)制得的3，5-二氯-2-氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。
可选地，所述步骤1)中，所述氟化物选自氟化钾、氟化钠、氟化铯中的至少一种。
可选地，所述步骤1)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为150-200℃。
可选地，所述步骤1)中，所述溶剂选自偶极非质子溶剂。
可选地，所述步骤1)中，所述偶极非质子溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、环丁砜中的至少一种，上述溶剂仅仅是部分列举，其他类似溶剂也在本发明的保护范围之中。
可选地，所述步骤1)中，通过固液分离的方式去除氯化物，得到的固体为3，5-二氯-2-氟吡啶。
可选地，所述步骤1)中，所述氟化物与所述2，3，5-三氯吡啶的摩尔比为1：(1.0-1.2)，优选为1：(1.05-1.1)，具体可以为1:1、1:1.01、1:1.02、1:1.03、1:1.04、1:1.05、1:1.06、1:1.07、1:1.08、1:1.09、1:1.10、1:1.11、1:1.12、1:1.13、1:1.14、1:1.15、1:1.16、1:1.17、1:1.18、1:1.19、1:1.20等。
可选地，所述步骤2)中，所述催化剂选自季铵盐类相转移催化剂。
可选地，所述步骤2)中，所述季铵盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基碘化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵、三乙基辛基溴化铵中的至少一种，上述催化剂仅仅是部分列举，其他类似的催化剂也在本发明的保护范围之中。
可选地，所述步骤2)中，所述氰化盐选自氰化钾、氰化钠的至少一种，优选为氰化钾。
可选地，所述步骤2)中，所述氰化盐与所述2，3，5-三氯吡啶的摩尔比为(1.0-1.2)：1，具体可以为1.0:1、1.01:1、1.02:1、1.03:1、1.04:1、1.05:1、1.06:1、1.07:1、1.08:1、1.09:1、1.10:1、1.11:1、1.12:1、1.13:1、1.14:1、1.15:1、1.16:1、1.17:1、1.18:1、1.19:1、1.2:1等。
可选地，所述步骤2)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为120-150℃。
可选地，所述步骤2)中，反应结束后，将所得溶液冷却，然后固液分离，得到的固体为无机盐，液体为3，5-二氯-2-氰基吡啶的溶液，固液分离的主要目的是除盐。
可选地，所述步骤2)中，将所得溶液冷却至室温。
可选地，还包括步骤3)将步骤2)所得的3，5-二氯-2-氰基吡啶减压浓缩，将所得残液与有机溶剂混合，加水洗涤，浓缩结晶，得到产品。
可选地，所述有机溶剂选自烷烃、环烷烃中的至少一种。
可选地，所述有机溶剂的沸点＞60℃，可减少因挥发造成的溶剂损失。
本发明还提供根据上述方法合成得到的3，5-二氯-2-氰基吡啶。
上述各步骤中提及的固液分离的方式可以为倾析法、过滤法、离心分离法等，优选过滤法。
如上所述，本发明的3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，具有以下有益效果：本发明使用廉价易得的氰化钠或者氰化钾等氰化盐作为氰化试剂，并且氰化盐用量远低于现有方法，能够得到高收率、高含量的目标产物，从而大幅降低生产成本，还大幅度减少三废中废水的产生，是一种高效环保的3，5-二氯-2-氰基吡啶生产方法。
附图说明
图1显示为本发明实施例的生产流程图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
以下实施例涉及的生产流程如图1所示。
以下实施例中的试剂信息如下所示：
2，3，5-三氯吡啶：湖北中隆康盛精细化工有限公司，CP、环丁砜：辽宁光滑化工有限公司，CP、氟化钾：湖北楚盛威化工化工有限公司，CP、氟化钠：湖北楚盛威化工化工有限公司，CP、四丁基溴化铵：成都市科龙化工试剂厂，AR、氰化钠：河北诚信有限公司，CP、氰化钾：河北诚信有限公司，CP、苄基三乙基氯化铵：成都市科龙化工试剂厂，AR、二甲基亚砜：成都市科龙化工试剂厂，AR、N,N-二甲基甲酰胺：成都市科龙化工试剂厂，AR、正己烷：成都市科龙化工试剂厂，AR、环己烷：成都市科龙化工试剂厂，AR。
实施例1
本实施例的合成方法包括如下步骤：
(1)3，5-二氯-2-氟吡啶的合成
向带温度计、回流冷凝管和搅拌器的四口瓶中加入2，3，5-三氯吡啶93.1g(质量分数98％，0.50mol)、300mL环丁砜、粉末状氟化钾32.2g(质量分数99％，0.55mol)，加热至温度为155-160℃并保持8h，取样分析，此时2，3，5-三氯吡啶含量小于1.0％，停止反应，冷却至室温，过滤，固体用环丁砜洗涤三次(每次10mL)，合并滤液和洗涤液。
(2)3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成
向步骤(1)所得的3，5-二氯-2-氟吡啶溶液中加入1.0g催化剂四丁基溴化铵、35.5g粉末状固体氰化钾(质量分数99％，0.55mol)，加热至120-125℃进行氰化反应。反应过程中取样检测中间体与产品的含量变化情况，保温至中间体含量小于2.0％(约10h)，停止反应，冷却至室温，过滤，所得固体用环丁砜洗涤三次(每次10mL)，合并滤液和洗涤液，减压浓缩(温度小于150℃，真空大于-0.095MPa)回收溶剂环丁砜，残余物中加入环己烷500mL，加热至40-45℃，用水洗涤、分相，有机相冷却至0-5℃结晶，过滤(可采用快速滤纸，孔径80-120微米)，减压干燥(温度低于60℃)得到产品75.5g(产品含量98.6％，水分小于0.1％)，收率86.1％(以2，3，5-三氯吡啶计)。
实施例2
本实施例的合成方法包括如下步骤：
(1)3，5-二氯-2-氟吡啶的合成
向带温度计、回流冷凝管和搅拌器的四口瓶中加入2，3，5-三氯吡啶93.1g(质量分数98％，0.50mol)、300mL二甲基亚砜、粉末状氟化钠23.3g(质量分数99％，0.55mol)，加热至回流状态并保持8h，取样分析，此时2，3，5-三氯吡啶含量小于1.0％，停止反应，冷却至室温，过滤，固体用二甲基亚砜洗涤三次(每次10mL)，合并滤液和洗涤液。
(2)3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成
向步骤(1)所得的3，5-二氯-2-氟吡啶溶液中加入1.0g催化剂苄基三乙基氯化铵、27.2g粉末状固体氰化钠(质量分数99％，0.55mol)，加热至125-130℃进行氰化反应。反应过程中取样检测中间体与产品的含量变化情况，保温至中间体含量小于2.0％(约10h)，停止反应，冷却至室温，过滤，所得固体用二甲基亚砜洗涤三次(每次10mL)，合并滤液和洗涤液，减压浓缩(温度小于150℃，真空大于-0.095MPa)回收溶剂环丁砜，残余物中加入正己烷500mL，加热至40-45℃，用水洗涤、分相，有机相冷却至0-5℃结晶，过滤(可采用快速滤纸，孔径80-120微米)，减压干燥(温度低于60℃)得到产品73.7g(产品含量98.5％，水分小于0.1％)，收率83.9％(以2，3，5-三氯吡啶计)。
实施例3
本实施例的合成方法包括如下步骤：
(1)3，5-二氯-2-氟吡啶的合成
向带温度计、回流冷凝管和搅拌器的四口瓶中加入2，3，5-三氯吡啶93.1g(质量分数98％，0.50mol)、300mLN,N-二甲基甲酰胺、粉末状氟化钾32.2g(质量分数99％，0.55mol)，加热至回流并保持8h，取样分析，此时2，3，5-三氯吡啶含量小于1.0％，停止反应，冷却至室温，过滤，固体用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次(每次10mL)，合并滤液和洗涤液。
(2)3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成
向步骤(1)所得的3，5-二氯-2-氟吡啶溶液中加入1.0g催化剂四丁基溴化铵、27.2g粉末状固体氰化钠(质量分数99％，0.55mol)，加热至回流进行氰化反应。反应过程中取样检测中间体与产品的含量变化情况，保温至中间体含量小于2.0％(约11h)，停止反应，冷却至室温，过滤，所得固体用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次(每次10mL)，合并滤液和洗涤液，减压浓缩(温度小于150℃，真空大于-0.095MPa)回收溶剂环丁砜，残余物中加入环己烷500mL，加热至40-45℃，用水洗涤、分相，有机相冷却至0-5℃结晶，过滤(可采用快速滤纸，孔径80-120微米)，减压干燥(温度低于60℃)得到产品72.6g(产品含量98.0％，水分小于0.1％)，收率82.3％(以2，3，5-三氯吡啶计)。
综上所述，本发明使用廉价易得的氰化钠或者氰化钾等氰化盐作为氰化试剂，并且氰化盐用量远低于现有方法，能够得到高收率、高含量的目标产物，从而大幅降低生产成本，还大幅度减少三废中废水的产生，是一种高效环保的3，5-二氯-2-氰基吡啶生产方法。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5-三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5-二氯-2-氟吡啶；
2)取步骤1)制得的3，5-二氯-2-氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述氟化物选自氟化钾、氟化钠、氟化铯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为150-200℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，通过固液分离的方式去除氯化物，得到的固体为3，5-二氯-2-氟吡啶。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述步骤1)中，所述溶剂选自偶极非质子溶剂，优选地，所述偶极非质子溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、环丁砜中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氟化物与所述2，3，5-三氯吡啶的摩尔比为1：(1.0-1.2)，优选为1：(1.05-1.1)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述催化剂选自季铵盐类相转移催化剂，优选地，所述季铵盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基碘化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵、三乙基辛基溴化铵中的至少一种；
和/或，所述步骤2)中，所述氰化盐选自氰化钾、氰化钠中的至少一种；
和/或，所述步骤2)中，所述氰化盐与所述2，3，5-三氯吡啶的摩尔比为(1.0-1.2)：1；
和/或，所述步骤2)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为120-150℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，反应结束后，将所得溶液冷却，然后固液分离，得到的固体为无机盐，液体为3，5-二氯-2-氰基吡啶的溶液，优选地，将所得溶液冷却至室温。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：还包括步骤3)将步骤2)所得的3，5-二氯-2-氰基吡啶减压浓缩，将所得残液与有机溶剂混合，加水洗涤，浓缩结晶，得到产品，优选地，所述有机溶剂选自烷烃、环烷烃中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任意一项所述合成方法合成得到的3，5-二氯-2-氰基吡啶。
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