CN108671074B - 预防和/或治疗心脑血管疾病的银杏叶枸杞复方口服液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了预防和/或治疗心脑血管疾病的银杏叶枸杞复方口服液及其制备方法。本发明所提供的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，包括如下步骤：(1)制备水溶性银杏叶提取物；(2)制备枸杞提取物；(3)制备银杏叶枸杞复方口服液；(4)制备所述银杏叶枸杞复方口服液。本发明提供的银杏叶枸杞复方口服液能够改善心脑血管疾病，同时其中银杏酸的含量为1ppm以下。按照本发明所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液对于缺氧、心脑血管疾病尤其是心肌缺血、预防心肌梗塞、降低血粘度有显著的改善作用；银杏叶提取物和枸杞提取物的组合是比较科学合理的，两者有较好的互补协同作用，得到了较为满意的临床验证。

Description

预防和/或治疗心脑血管疾病的银杏叶枸杞复方口服液及其 制备方法
技术领域
本发明属于口服中药制剂领域，具体涉及预防和/或治疗心脑血管疾病的银杏叶枸杞复方口服液及其制备方法。
背景技术
心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，是中老年人的头号杀手。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多”即“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人。
银杏(Ginkgo bilobal)是冰川时期存活在地球上的古老植物，素有“活化石”之称。中国是银杏的发源地，其资源占世界总量的70％左右。近年来，银杏叶提取物及其制剂对冠心病，心绞痛，大脑退行性病变及心血管疾病引起的脑动能障碍，老年痴呆症等疗效确切，已成为治疗心脑血管疾病的首选药物。枸杞为我国传统药食同源名贵药材，具有增强免疫，抗氧化，抗衰老及协同防癌等多种药理作用，特别是枸杞子中含有的黄酮一样具有改善心脑血管疾病，调节血脂，降血压，降血糖等功效。
现有技术中包含银杏叶提取物和枸杞提取物的心脑血管保健品以片剂和胶囊为主，口服液的剂型非常少见，但是片剂和胶囊的生物利用度有限，对心脑血管疾病的改善效果不佳；并且在专利中，银杏叶与枸杞的组方并不多见。我国有丰富的银杏叶资源，所以急需开发有效改善心脑血管疾病的银杏叶枸杞水溶液的口服液。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供了一种银杏叶枸杞复方口服液及其制备方法，本发明提供的银杏叶枸杞复方口服液能够改善心脑血管疾病，同时其中银杏酸的含量为1ppm以下。
本发明采用的技术方案为：
银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备水溶性银杏叶提取物
采用脂溶性银杏叶提取物为原料，22％～28％的热乙醇为提取溶剂；用所述热乙醇充分溶解脂溶性银杏叶提取物后，冷却并放置过夜以沉淀出不溶性杂质，滤去滤渣得滤液A；将所述滤液A减压蒸馏除去提取剂乙醇的过程中要不断添加热水到所述滤液A中以使固体的重量含量占溶剂的体积的分数控制在7～9％，放置室温过夜，过滤得所述水溶性银杏叶提取物；所述水溶性银杏叶提取物中银杏酸含量小于5ppm；所述脂溶性银杏叶提取物的提取溶剂为70％稀乙醇；
(2)制备枸杞提取物
将枸杞于70℃以下水煮，过滤，滤液于60℃以下减压浓缩为枸杞提取物；
(3)制备银杏叶枸杞复方水溶液
取所述水溶性银杏叶提取物与所述枸杞提取物，溶于水，得到银杏叶枸杞复方水溶液，其中所述水溶性银杏叶提取物在所述银杏叶枸杞复方水溶液中的质量百分比为0.4～0.5％，所述枸杞提取物在所述银杏叶枸杞复方水溶液中的质量百分比为0.1～0.2％；
(4)制备所述银杏叶枸杞复方口服液
将所述银杏叶枸杞复方水溶液在温度为5～12℃的条件下静置沉淀72～120小时，然后过滤取滤液，即得所述银杏叶枸杞复方口服液。
步骤(2)中的水煮为水煮2～3次，每次0.5～1.5h。
步骤(2)中的水煮为水煮2次，每次1h。步骤(2)中，将滤液于60℃以下减压浓缩至1：0.8～1.2。
步骤(2)中，将滤液于60℃以下减压浓缩至1：1。
所述步骤(4)中将所述银杏叶枸杞复方水溶液在温度为5℃～8℃的条件下静置沉淀96小时～120小时。
所述步骤(4)中将所述银杏叶枸杞复方水溶液在温度为8℃～12℃的条件下静置沉淀72小时～96小时。
所述步骤(4)中的过滤为使用钛棒过滤设备进行过滤。
所述银杏叶枸杞复方口服液中银杏酸含量小于1ppm；
所述银杏叶枸杞复方口服液中总黄酮含量为：80mg～110mg/100mL，内酯含量为2.5-3.5mg/100mL。
80mg～110mg/100mL指：每100mL银杏叶枸杞复方口服液中含有80mg～110mg总黄酮；
2.5mg-3.5mg/100mL指：每100mL银杏叶枸杞复方口服液中含有2.5mg～3.5mg内酯。
所述银杏叶枸杞复方口服液中总黄酮为银杏黄酮和枸杞黄酮的总和；所述内酯为银杏内酯。
上述任一方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液也属于本发明的保护范围。
上述任一方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液在预防和/或治疗心脑血管疾病中的应用也属于本发明的保护范围。
枸杞提取物制备时用较低的温度煎煮是为了尽量减少提取多糖类以外的杂质被浸出，而影响产品澄明度。
步骤(2)中，将滤液于60℃以下减压浓缩至1：0.8～1.2的含义为，得到的所述枸杞提取物与制备枸杞提取物所用枸杞的比例为1mL：0.8～1.2g。
本申请所述银杏叶枸杞复方口服液含有银杏叶黄酮甙10-羟基癸烯酸，r球蛋白，枸杞多糖等多种活性物质，同时高含Vc，Ve，VB，VB2，Vβ，β胡萝卜素等多种维生素，含有近20种氨基酸，脂肪酸及Ca，Mg，K，P，Fe，Zn等无机营养元素。
本发明具有以下的优势：
1、按照本发明所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液的水溶性好，无需加入其它助溶剂，混悬剂就能使低酸水溶性银杏叶提取物和枸杞复方口服液完全溶解，制成口服液；
2、按照本发明所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液对于缺氧、心脑血管疾病尤其是心肌缺血、预防心肌梗塞、降低血粘度有显著的预防和/或治疗作用；
3、按照本发明所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液由于是水溶性的溶液，其生物利用度高，达到95％以上；
4、按照本发明所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液中的银杏酸含量小于1ppm；
5、没有加入澄清剂等添加剂，按照本发明所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液的澄明度高，经过长时间的存储不易发生沉淀。
6、银杏叶提取物和枸杞提取物的组合是比较科学合理的，两者有较好的互补协同作用，得到了较为满意的临床验证。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
试剂来源：
脂溶性银杏叶提取物：购于山东仁和药业商家，规格型号总黄酮占24％，内酯6％。该脂溶性银杏叶提取物是按照中国药典2015版规定的方法制备得到的，即该脂溶性银杏叶提取物(总黄酮)的提取溶剂为70％稀乙醇，其它如用盐酸、水提取等方法都存在质量风险。25％的乙醇为自行配制，25％乙醇是指其中所含乙醇体积百分比。枸杞购自宁夏中杞枸杞贸易集团有限公司，枸杞产自中宁。
实施例1、银杏叶枸杞复方口服液的制备方法1
本实施例所提供的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备水溶性银杏叶提取物
取脂溶性银杏叶提取物2000克，加50℃的22％的乙醇15立升(1500ml)充分搅拌使其溶解，放冷后放置过夜，过滤得滤液A，滤渣烘干保留。将滤液A放置于减压罐内减压，回收乙醇至无醇味，在回收乙醇过程中要不断向滤液A中添加52℃热水10立升(10000毫升)，使固体的重量含量占溶剂的体积分数控制在7％，放置室温过夜，过滤得滤液B，即水溶性银杏叶提取物。取样检测其总黄酮含量、内脂含量以及银杏酸含量，检测方法均按中国药典2015版银杏叶提取物项下的规定，高效液相色谱法(通则0512)。结果：总黄酮含量25.5％，内脂含量7％，银杏酸含量小于5ppm。
(2)制备枸杞提取物
将枸杞于70℃水煮2次，每次1h，过滤，滤液于60℃减压浓缩为枸杞提取物，得到的枸杞提取物与制备枸杞提取物所用枸杞的比例为1mL：1g。
(3)制备银杏叶枸杞水溶液
取水溶性银杏叶提取物与枸杞提取物，分别溶于水后混合，得到银杏叶枸杞水溶液，水溶性银杏叶提取物在银杏叶枸杞水溶液中的质量百分比为0.4％，枸杞提取物在银杏叶枸杞水溶液中的质量百分比为0.1％。
(4)制备所述银杏叶枸杞复方口服液
将银杏叶枸杞水溶液在温度为12℃的下静置沉淀72小时，然后钛棒过滤沉淀，即得银杏叶枸杞复方口服液；取样检测其总黄酮含量、内脂含量以及银杏酸含量，检测方法均按中国药典2015版银杏叶提取物项下的规定，高效液相色谱法(通则0512)；按照15版药典《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》的方法测试其生物利用度。
结果：银杏酸含量为1ppm；冷水溶解度大于5g/100ml；总黄酮含量为80mg/100mL，银杏内酯含量为2.5/100mL，生物利用度95％。
将银杏叶枸杞复方口服液在20℃下避光保存6个月，溶液澄清透明，没有沉淀。
实施例2、银杏叶枸杞复方口服液的制备方法
本实施例所提供的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备水溶性银杏叶提取物
取脂溶性银杏叶提取物2000克，加50℃的28％的乙醇15立升(15000ml)充分搅拌使其溶解，放冷后放置过夜，过滤得滤液A，滤渣烘干保留。
将滤液A放置于减压罐内减压，回收乙醇至无醇味，在回收乙醇过程中要不断向滤液A中添加52℃热水10立升(10000毫升)，使固体的重量含量占溶剂的体积分数控制在9％，放置室温过夜，过滤得滤液B，即水溶性银杏叶提取物。取样检测其总黄酮含量、内脂含量以及银杏酸含量，检测方法均按中国药典2015版银杏叶提取物项下的规定，高效液相色谱法(通则0512)。结果：总黄酮含量26％，内脂含量6.2％，银杏酸含量小于5ppm。
(2)制备枸杞提取物
将枸杞于65℃水煮两次，每次0.5h，过滤，滤液于55℃减压浓缩为枸杞提取物，得到的所述枸杞提取物与制备枸杞提取物所用枸杞的比例为1mL：0.8g。
(3)制备银杏叶枸杞水溶液
取水溶性银杏叶提取物与枸杞提取物，分别溶于水后混合，得到银杏叶枸杞水溶液，水溶性银杏叶提取物在银杏叶枸杞水溶液中的质量百分比为0.5％，枸杞提取物在银杏叶枸杞水溶液中的质量百分比为0.1％。
(4)制备所述银杏叶枸杞复方口服液
将银杏叶枸杞水溶液在温度为8℃的下静置沉淀96小时，然后钛棒过滤沉淀，即得银杏叶枸杞复方口服液；取样检测其总黄酮含量、内脂含量以及银杏酸含量，检测方法均按中国药典2015版银杏叶提取物项下的规定，高效液相色谱法(通则0512)；按照15版药典《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》的方法测试其生物利用度。
结果：银杏酸含量为1ppm；冷水溶解度大于5g/100ml；总黄酮含量为110mg/100mL，银杏内酯含量为3.5mg/100mL，生物利用度95％。
将银杏叶枸杞复方口服液在20℃下避光保存6个月，澄清透明没有沉淀。
实施例3、银杏叶枸杞复方口服液的制备方法
本实施例所提供的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备水溶性银杏叶提取物
取脂溶性银杏叶提取物2000克，加50℃的25％的乙醇15立升(15000ml)充分搅拌使其溶解，放冷后放置过夜，过滤得滤液A，滤渣烘干保留。将滤液A放置于减压罐内减压，回收乙醇至无醇味，在回收乙醇过程中要不断向滤液A中添加52℃热水10立升(10000毫升)，使固体的重量含量占溶剂的体积分数控制在7％，放置室温过夜，过滤得滤液B，即水溶性银杏叶提取物。取样检测其总黄酮含量、内脂含量以及银杏酸含量，检测方法均按中国药典2015版银杏叶提取物项下的规定，高效液相色谱法(通则0512)。结果：总黄酮含量25.5％，内脂含量7％，银杏酸含量小于5ppm。
(2)制备枸杞提取物
将枸杞于58℃水煮3次，每次1.5h，过滤，滤液于50℃减压浓缩为枸杞提取物，得到的枸杞提取物与制备枸杞提取物所用枸杞的比例为1mL：1.2g。
(3)制备银杏叶枸杞水溶液
取水溶性银杏叶提取物与枸杞提取物，分别溶于水后混合，得到银杏叶枸杞水溶液，水溶性银杏叶提取物在银杏叶枸杞复方水溶液中的质量百分比为0.4％，枸杞提取物在银杏叶枸杞水溶液中的质量百分比为0.2％。
(4)制备所述银杏叶枸杞复方口服液
将银杏叶枸杞水溶液在温度为5℃的下静置沉淀120小时，然后钛棒过滤沉淀，即得银杏叶枸杞复方口服液；取样检测其总黄酮含量、内脂含量以及银杏酸含量，检测方法均按中国药典2015版银杏叶提取物项下的规定，高效液相色谱法(通则0512)；按照15版药典《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》的方法测试其生物利用度。
结果：银杏酸含量为1ppm；冷水溶解度大于5g/100ml；总黄酮含量为100mg/100mL，银杏内酯含量为3.0mg/100mL，生物利用度95％。
将银杏叶枸杞复方口服液在20℃下避光保存6个月，溶液澄清透明，没有沉淀。
实验例1、本发明提高耐缺氧受力功能动物实验
1、实验准备
实验动物雄性昆明种小白鼠，体重18～22g。
实验试剂，按照实施例1方法制备出的银杏叶枸杞复方口服液用喷雾法制成的银杏叶枸杞复方口服液粉末(实验例1-5所用银杏叶枸杞复方口服液粉末均是实施例1的产品)，蒸馏水组和心得安。
剂量选择实验组：银杏叶枸杞复方口服液粉末剂量选择为200mg/kg；心得安组：心得安剂量选择为20mg/kg，蒸馏水组10mg/kg，每组40只动物。
2、实验方法
2.1将上述剂量的银杏叶枸杞复方口服液粉末和心得安溶于蒸馏水，各组每天一次经口灌胃小鼠，连续给予30天，蒸馏水组为对照组。
2.2缺氧密闭试验
将各剂量组的动物末次给予受试物后1小时，将各剂量组小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250ml磨口瓶内(每瓶1只)，用凡士林封瓶口，盖严，使之不漏气，立即计时，以呼吸停止为指标，观察小鼠因缺氧而死亡的时间。
3、结果与分析
由表1可见，三个剂量组的小鼠耐缺氧时间与对照组比较，经统计学处理，结果有显著性差异(P＜0.05)，本发明提供的银杏叶枸杞口服液能有效的延长小白鼠在密闭缺氧条件下的存活时间，心得安组，实验组的存活时间分别增加13.6％和10.0％。
表1服用银杏枸杞复方口服液对小鼠常压耐缺氧时间的影响
Figure BDA0001739515610000071
组别 剂量mg/kg 存活时间min 增加率％
蒸馏水组 10 16.06±1.24 -
心得安组 20 18.25±2.20 13.6
实验组 200 17.68±1.10 10.0
本发明连续30天经口灌胃给予雄性小鼠后，可见动物生长良好，耐缺氧试验结果为阳性，实验组能明显延长小鼠在缺氧环境下的存活时间，实验组在缺氧环境下的存活时间已经较为接近能有效改善缺氧的药物心得安，表明本申请公开的银杏枸杞复方口服液能够有效缺氧症状。
实验例2、银杏枸杞复方口服液对动物实验性心肌缺血的影响
1、实验准备
实验动物SD大鼠36只，SPF级；雌雄各半，体质量200～220g，分为三组。
实验试剂，按照实施例1方法制备出的银杏叶枸杞复方口服液用喷雾法制成的银杏叶枸杞复方口服液粉末，复方丹参片(规格：0.32g，北京同仁堂科技发展股份有限公司)；垂体后叶素注射液(规格：6U/mL，南京新百药业有限公司)；0.9％氯化钠注射液。
剂量选择实验组：银杏叶枸杞复方口服液粉末剂量选择为0.4g/kg；复方丹参组(简称为丹参组)：剂量选择为0.34g/kg；对照组：均给予等体积的生理盐水，每组12只动物。
2、实验方法
大鼠分别连续灌胃给药7d。末次给药后1h，腹腔注射4％水合氯醛麻醉大鼠，记录心电图波形作为给垂体后叶素前对照。麻醉后的大鼠舌下静脉注射垂体后叶素1U·kg-1(空白组除外)，注射垂体后叶素后出现下列指征1项者即为心肌缺血阳性：J点升高1.5mV以上；ST水平升高0.1mV或下移0.5mV；T波降低50％以上、双向、倒置，心律不齐。依据上述指标判断是否造成急性心肌缺血模型，考察给药对模型的影响。
3、结果与分析
如表2所示，生理盐水对照组阴性率仅为16.67％，实验组为58.3％，丹参组为42％，与对照组比较差异显著(P＜0.01)。表明银杏枸杞复方口服液有明显对抗垂体后叶素引起的心肌缺血的作用。
表2服用银杏枸杞复方口服液对大鼠心肌缺血的影响
组别 剂量g/kg 阴性率(％)
对照组 - 16.67
丹参组 0.34 42
实验组 0.4 58.3
实验例3、银杏枸杞复方口服液对动物实验性心肌梗塞的影响
取Wistar大鼠,随机分成四组,即生理盐水对照组、实验组(银杏叶枸杞复方口服液粉末组)、心得安对照组、丹参对照组(复方丹参片(规格：0.32g，北京同仁堂科技发展股份有限公司))。生理盐水对照组灌胃给予蒸馏水4ml/kg,其余各组按表3剂量分别灌胃给予相应药液(均以蒸馏水配制)。每天给药一次,连续6天。末次给药1h后,乌拉坦(5％,20ml/kg)麻醉大鼠,仰位固定,沿胸骨中线剪开动物皮肤,在胸骨左缘6～7肋间开口,迅速挤出心脏后,立刻结扎左心冠状动脉前降支根部,将心脏放回胸腔,关闭胸腔并缝合，6h后取出心脏，-20℃保存过夜。实验过程中,分别于结扎后5min，30min，60min，120min记录心电图,观察ST段变化，如表3所示。心脏染色:次日,将冷冻心脏在冰冻状态下从心尖结扎处均匀切成4～6片,浸入新配制的0.5％N-BT溶液中,37℃水浴中染色15min后,用滤纸吸干切片表面染色液,细心分离染色部位和未染色部位,待水分晾干后分别称重,计算心脏缺血面积，如表4所示(染色部位重量/全心总重量，染色部位面积/心室总面积)。
表3服用银杏枸杞复方口服液对大鼠心肌梗塞心电图ST段的影响(x±SD，n＝10)
Figure BDA0001739515610000081
*P＜0.05，**P＜0.01，与生理盐水对照组比较
大鼠冠状动脉结扎造成急性心肌梗塞，实验观察到心电图的T波高耸，ST段多数表现为向上水平位移，心率比结扎前减慢15.6±0.62％。实验组与心得安对照组，结扎后120min，ST段移位，明显低于生理盐水对照组(P＜0.01)。
表4服用银杏枸杞复方口服液对大鼠急性心肌梗塞范围的影响(％x±SD)
组别 剂量g/kg 梗塞区/心脏 梗塞区/心室
生理盐水对照组 - 21 31
实验组 0.4 5 16
丹参对照组 0.34 12 22
如表4所示，实验组的心脏梗塞区明显比其他两组小，与生理盐水组比较差异显著(P＜0.01)。
实验例4、银杏枸杞复方口服液对实验性大鼠脑缺血的保护作用
一、银杏叶枸杞复方口服液对脑含水量及脑指数的影响
1、大鼠急性不完全性脑缺血模型的建立
Wistar大鼠30只，雄性,体重200～250g,随机分为3组,每组10只,分别为脑缺血模型组(生理盐水对照组)；维脑路通对照组(100mg/kg)；实验组(银杏叶枸杞复方口服液粉末组1g/kg)。灌胃给予相应药液给药,每天1次,共给药3d。末次给药1h后,动物用戊巴比妥钠(30mg/kg,ip)麻醉,分离双侧颈总动脉,引入双线分别结扎,形成急性实验性不完全性脑缺血模型。
2、大鼠脑指数和脑含水量的测定双侧颈总动脉结扎3h后,快速断头,开颅取脑,称重(湿脑重),计算脑指数(脑指数＝湿脑重×100/体重)。然后在110℃烤箱中烤至恒重,分析天平称重(干脑重),计算脑含水量％＝(湿脑重-干脑重)/湿脑重×100％。
3、实验结果表明,
大鼠结扎双侧颈总动脉后,脑组织出现明显水肿，实验组和维脑路通组脑指数和脑含水量较模型组明显减少,有显著性差异。表明银杏枸杞复方口服液能够对抗因脑缺血造成的脑组织水肿现象。结果见表5。
表5银杏枸杞复方口服液对大鼠脑指数和脑含水量的影响(n＝10,x±s)
Figure BDA0001739515610000091
Figure BDA0001739515610000101
二、饱和氯化镁溶液致小鼠急性脑缺血实验
取昆明种小鼠40只，体质量(20±2)g，雌雄各半，用随机区组法分为生理盐水对照组、实验组(银杏叶枸杞复方口服液粉末组,20g/kg)、丹参组(复方丹参片(规格：0.32g，北京同仁堂科技发展股份有限公司)0.34g/kg配制时以生理盐水溶解)，每组10只，每天灌胃0.1mL/10g，连续7d。末次灌胃给药1h后，尾静脉推注饱和氯化镁溶液0.1mL/10g，造成小鼠急性脑缺血模型。缺血造模后，小鼠出现反射性张口喘息，记录从推注饱和氯化镁溶液开始至小鼠最后一次张口喘息的时间即存活时间。记录时间时，采用双盲法，即记录时间者不知动物给药情况，结果如表6所示，实验组的小鼠存活时间明显比生理盐水组合丹参组长。
表6银杏枸杞复方口服液对小鼠急性脑缺血存活时间的影响
Figure BDA0001739515610000102
组别 存活时间min 增加率％
生理盐水对照组 36.06±1.12 -
实验组 47.55±2.05 31.9
丹参组 41.28±1.60 14.5
实验例5、银杏枸杞复方口服液对实验性大鼠活血化瘀的作用
1.实验分组及造模
将30只大鼠随机分为3组，每组10只，分别为肝素组(1500u/kg)、实验组(银杏叶枸杞复方口服液粉末组，4g/kg)、对照组(同体积生理盐水)。除肝素为腹部注射给药，其余按上述剂量灌胃给药。从给药第二日起，给药30min后，皮下注射盐酸肾上腺素注射液(0.05mg/kg)，2h后将大鼠置于4℃冰水中5min，2h后再次皮下注射盐酸肾上腺素注射液(0.05mg/kg)，连续2日建立血瘀证模型。实验前12h禁食不禁水，大鼠末次给药30min后，水合氯醛(300mg/kg)麻醉，进行试验。
2.体外血栓形成实验方法及结果
将大鼠背部固定于手术台上，颈部剪毛，于正中线做一3～4cm长的切口，找到并分离左侧颈动脉，由颈动脉取血1.8mL，注入硅化胶管中，将胶管两端口对齐形成环状，用硅胶套管固定，置于体外血栓仪上旋转15min，取出血栓。滤纸吸净血栓水分，称重，得血栓湿重。
如表7所示，对照组血栓湿重增加非常显著，而实验组的血栓形成量比对照组显著降低，接近于抗凝药物肝素的效果。
表7银杏枸杞复方口服液对大鼠血栓形成的影响
组别 血栓湿重平均值(mg)
对照组 19
实验组 12
肝素组 8
实验例6银杏枸杞复方口服液对冠心病心绞痛的影响
病例选择按照1979年全国冠心病防治诊断参考标准，供48例，其中男性27例，女性21例，年龄38-74岁(56.02±9.77)，病程为5.8±3.8年。48例中合并高血压者18例，高血脂者24例，缺血性脑血管疾病8例，陈旧性心肌梗塞6例，治疗前，检查均有发现血液流变学异样。
使用银杏枸杞复方口服液方法：每次一瓶(10mL/瓶，实施例1方法所得银杏枸杞复方口服液)，每日3次，4wk为一个疗程。服用本品前1wk停用影响血液流变性的药物，服用本品前及疗程结束时化验血，尿，便常规，肝，肾功能，全血粘度，血浆粘度，红细胞压积，纤维蛋白原，血胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白，心电图。
疗效评定：
1、心绞痛发作次数减少80％以上，硝酸甘油耗量减少80％以上为显效；心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量减少50％～80％为有效；心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量减少50％以下为无效；心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量增加为加重。
2、心电图疗效标准：静息心电图恢复正常或运动试验由阳性转为阴性或大致正常为显效；ST段回升1.5mm以上，但未正常，或T波或主要导联倒置T波变浅达50％以上或T波由平坦转为直立为有效；ST段，T波变化无改善为无效；ST段较治疗前下降≥0.5mm，主要导联T波倒置加深≥50％或直立T波变平坦，或平坦T波转倒置为加重。
经一个月服药治疗，心绞痛疗效见表8；使用本品单盲自身对照法治疗冠心病心绞痛患者48例，临床显效21例，有效22例，总有效率89.6％，无加重者。使用一般1WK有效，说明本品对冠心病心绞痛的效果令人满意。
表8银杏枸杞复方口服液对心绞痛疗效
总例数 显效 有效 无效 加重 总有效率％
48 21 22 5 0 89.6
心电图治疗前后的改变见表9；
表9银杏枸杞复方口服液对心绞痛患者心电图疗效
总例数 显效 有效 无效 加重 总有效率％
48 14 21 12 1 72.9
血脂，血粘度在使用前后的改变见表10，说明本品对降低胆固醇，甘油三酯，升高高密度脂蛋白，改善血流变学某些指标有良好的效果，(P＜0.01)这对巩固疗效，预防心血管疾病有重要意义。
表10银杏枸杞复方口服液对心绞痛患者血脂，血粘度的疗效
项目 治疗前X±SD 治疗后X±SD
胆固醇 274.7±43.8 211.5±29.3**
甘油三酯 154.1±47.4 124.1±43.2**
HDL-C 41.6±15.2 48.7±12.2**
全血比粘度 4.7±0.5 4.3±0.5*
血浆比粘度 1.74±0.03 1.70±0.04**
红细胞压积 0.44±0.04 0.42±0.04
纤维蛋白原 4.58±0.4 4.36±0.3**
t检验**P＜0.05*P小于0.01
使用前后的其它变化见表11，说明本品对头晕胸闷，心悸，气短，乏力均有较好效果，具有改善心脏血流，保护缺血心肌的功能，在临床上有显著的疗效。
表11使用前后的其它效果
Figure BDA0001739515610000121
Figure BDA0001739515610000131
使用过程中无不良反应；服用实施例2-3方法所得银杏枸杞复方口服液具有相似的效果。
按照实施例2-3方法得到的银杏枸杞口服液的粉末按照实验例1-5所述试验方法进行试验，结果与用实施例1方法得到的银杏枸杞口服液的粉末无明显差异。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备水溶性银杏叶提取物：
采用脂溶性银杏叶提取物为原料，22％～28％的热乙醇为提取溶剂；用所述热乙醇充分溶解脂溶性银杏叶提取物后，冷却并放置过夜以沉淀出不溶性杂质，滤去滤渣得滤液A；将所述滤液A减压蒸馏除去提取剂乙醇的过程中要不断添加热水到所述滤液A中以使固体的重量含量占溶剂的体积的分数控制在7～9％，放置室温过夜，过滤得所述水溶性银杏叶提取物；所述水溶性银杏叶提取物中银杏酸含量小于5ppm；所述脂溶性银杏叶提取物的提取溶剂为70％稀乙醇；
(2)制备枸杞提取物：
将枸杞于70℃以下水煮，过滤，滤液于60℃以下减压浓缩为枸杞提取物；
(3)制备银杏叶枸杞复方水溶液：
取所述水溶性银杏叶提取物与所述枸杞提取物，溶于水，得到银杏叶枸杞复方水溶液，其中所述水溶性银杏叶提取物在所述银杏叶枸杞复方水溶液中的质量百分比为0.4～0.5％，所述枸杞提取物在所述银杏叶枸杞复方水溶液中的质量百分比为0.1～0.2％；
(4)制备所述银杏叶枸杞复方口服液：
将所述银杏叶枸杞复方水溶液在温度为5～12℃的条件下静置沉淀72～120小时，然后使用钛棒过滤设备滤取滤液，即得所述银杏叶枸杞复方口服液；
所述银杏叶枸杞复方口服液在20℃下避光保存6个月，溶液澄清透明，没有沉淀；
所述银杏叶枸杞复方口服液中银杏酸含量小于1ppm；
所述银杏叶枸杞复方口服液中总黄酮含量为80mg～110mg/100mL，内酯含量为2.5～3.5mg/100mL。
2.根据权利要求1所述的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中的水煮为水煮2～3次，每次0.5～1.5h。
3.根据权利要求1所述的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，将滤液于60℃以下减压浓缩至1：0.8～1.2。
4.根据权利要求3所述的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述滤液于60℃以下减压浓缩至1：1。
5.根据权利要求1所述的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于：
所述步骤(4)中将所述银杏叶枸杞复方水溶液在温度为5℃～8℃的条件下静置沉淀96小时～120小时。
6.根据权利要求1所述的银杏叶枸杞复方口服液的制备方法，其特征在于：
所述步骤(4)中将所述银杏叶枸杞复方水溶液在温度为8℃～12℃的条件下静置沉淀72小时～96小时。
7.权利要求1-6中任一所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液。
8.权利要求1-6中任一所述的方法制备得到的银杏叶枸杞复方口服液在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
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