CN108653734A - 一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物及其制备方法,所述复合物由光子晶体、上转换材料和光敏剂复合而成。首先由所述光子晶体和上转换材料制备的高效上转换纳米粒子在980nm激发光激发下能发射630‑675nm的发射光,且光子晶体具有增强荧光强度的作用。当高效上转换纳米粒子与光敏剂复合后,其630‑675nm的发射光能有效激发光敏剂,达到肿瘤诊断或治疗的目的。本发明所述的高效上转换纳米粒子光敏剂复合物制备的光动力治疗药物,能实现体外用980nm激光照射依然能有效激发光敏剂。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,特别是涉及一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物,与其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其过程是,特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发,而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧,生成活性很强的单态氧,单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应,产生细胞毒性作用,进而导致细胞受损乃至死亡。到目前为止已有多个医院在临床上采用光动力疗法对肿瘤进行诊断和治疗,此外还有很多相关的研究正在进行。
光动力治疗效果好坏与否的关键在于药物---光敏剂。光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子,具有四吡咯基结构,主要有血卟啉衍生物、叶绿素降解产物和人工合成的卟啉类化合物。其光敏激发波长为630~670nm,但相比于近红外光,其组织穿透力弱,激光照射深度浅。例如血卟啉,由于照射激光组织穿透力弱,仅适用于治疗口腔、膀胱等部位和一些表浅癌症,这对光动力治疗肿瘤造成了很大局限性。
为了有效改善这种不利局面,使光动力治疗的应用更加广泛,发明人将高效的上转换纳米材料与光敏剂复合,使得体外用近红外光照射,体内的光敏剂也能被激发。
掺稀土金属离子的上转换发光材料具有独特的上转换性质,激发光为980nm近红外光,具有很强的组织穿透力,并具有发光稳定等优点,可将近红外光转换为可见光。更重要的是,稀土离子掺杂的上转换荧光材料没有任何毒性,因此,上转换稀土纳米颗粒可作为荧光探针,用于生物荧光成像、荧光检测等医药领域。上转换发光机理是基于双光子或多光子机制将长波长激发光转换成短波长发射光的过程。具体地,发光中心相继吸收两个或多个低能量光子,经过无辐射衰减达到激发态能级,再由此返回到基态并释放一个高能量光子。但是,目前上转换材料存在的一个较大的问题是发光强度不高。
为了增强上转换材料的发光强度,发明人在复合体系中引入光子晶体。光子晶体可以被认为是具有不同介电常数的规则形状材料(通常是主体聚合物中的多个层或球体)的周期性排布。周期性可以从一维(1D)到三维(3D)变化。光子晶体具有不同的反射波长,其波长由层或球之间的距离控制,并且这导致其特定的颜色。当入射激发光或上转换荧光能量处于光子带隙能量区域时,在光子晶体的表面附近展示了有效的布拉格反射。因此,位于光子晶体表面的上转换纳米粒子将通过入射激发光或上转换发射光与光子晶体之间的耦合而强烈增强,增强倍数约4-10倍。
专利文献CN103223171A公开了一种卟啉类与上转换稀土纳米复合物,所述复合物的制备方法为将稀土盐水溶液加入到的分散体系1中,加入含1~3%氟化钠或氟化铵的水溶液,然后转移至高压反应釜,在氩气或氮气保护下,加热至200~300℃,保温8~24h,沉淀,清洗后,真空干燥,形成纳米颗粒。将含有0.1~1%纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液,分散于含有0.5~2%卟啉类化合物的分散体系2中,升温到200~300℃,反应3~8h,冷却至室温,沉淀,真空干燥,得到纳米复合物。此发明虽然解决了卟啉类化合物激发波长的问题,但其缺陷在于,没有改变上转换材料发光强度不高的问题,这会导致体内的光敏剂不会被激发或激发很弱。这样的光敏剂用在病人体内,不仅治疗效果差,反而会给病人造成很大的损害。
为了克服现有技术的缺陷,本发明提供一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物,所述高效上转换纳米粒子通过光子晶体表面的布拉格反射实现荧光高效转化作用的材料。以此实现近红外光高效激发光敏剂,达到深度诊断和治疗肿瘤的目的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物;本发明另一个目的是提供一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的制备方法和用途;本发明还一个目的是提供一种包括高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的药物组合物及其用途。
本发明目的是通过以下技术方案实现的:
一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物,其特征在于由光子晶体、上转换材料和光敏剂复合而成。
所述光子晶体制备原料选自:单分散聚苯乙烯微球(通过乳液聚合制备得到,表面带有含有亲水基团的表面活性剂)、单分散聚甲基丙烯酸甲酯微球(通过乳液聚合制备得到,表面带有含有亲水基团的表面活性剂)或单分散二氧化硅微球。
由于聚苯乙烯微球单分散性好、比表面积大、吸附性好、亲和性好,应用于生物体的稳定性好、生物相容性好。因此,聚苯乙烯微球可广泛用于医疗诊断、血流测定、示踪、体内成像,以及成像仪器和流式细胞仪的校准。
优选的,所述光子晶体原料选自:单分散聚苯乙烯微球。
所述上转换材料由基质材料和稀土离子组成,本发明所述的稀土离子掺杂的上转换材料没有任何毒性,可安全的应用于生物体。
所述基质材料选自:氧化物(如Y2O3、Lu2O3、La2O3、Gd2O3等)、硫氧化物(如Y2O2S、Gd2O2S、La2O2S等)、氟氧化物(如GdOF、YOF等)、磷酸盐(如LaPO4、LuPO4等)、氟化物(如LaF4、YF4、LuF4、CaF4、SrF4、CsY2F7、NaMgF3、NaYF4、LiYF4、NaGdF4、KY3F10、KGd2F7、BaYF5等)。
在本发明的优选实施例中,所述基质材料为NaYF4。
所述稀土离子包括激活离子和敏化离子,激活离子选自:Pr3+、Nd3+、Sm3+、Tb3+、Ho3 +、Er3+、Tm3+中的一种或两种以上的组合,敏化离子选自:Yb3+。
所述的光敏剂为以卟吩为母体结构的光敏化合物。
优选的,所述光敏剂选自:血卟啉、二血卟啉醚、photofrin、间-四羟基苯基二氢卟吩、苯卟啉衍生物、酞菁类、得克萨卟啉、金丝桃素、亚甲基蓝、亚甲苯蓝。
更优选的,所述光敏剂选自:血卟啉、二血卟啉醚、photofrin、得克萨卟啉。
在本发明的优选实施例中,所述光敏剂选自:血卟啉。
一种制备高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的方法,包括如下步骤:
(1)光子晶体的制备:室温下将光子晶体原料分散到水中,质量分数为0.2-2%,超声分散后,干燥,温度范围30-90℃,湿度范围30-80%,制备得到光子晶体;
(2)上转换材料的制备:将稀土原料溶于甲醇中,加入一定量的高温溶剂,蒸干甲醇溶剂;氮气氛围下150-170℃反应30-40min,冷却至室温;将其加入到溶有NaOH和NH4F的甲醇溶液中,搅拌,蒸干甲醇溶剂;氮气氛围下升温至300-320℃保温反应,冷却至室温。乙醇沉淀。离心、洗涤,得到上转换材料保存在环己烷中;
(3)高效上转换纳米粒子的制备:将上转换材料稀释至0.2-0.8mg/ml,超声分散,旋涂在光子晶体表面,自然干燥5-10min,得到高效上转换粒子;
(4)高效上转换纳米粒子与光敏剂复合:避光状态下,将高效上转换纳米粒子分散在去离子水中,加入光敏剂,40-50℃下搅拌,3-8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物。
优选的,所述步骤(1)中水选自:去离子水、蒸馏水或超纯水;更优选的,所述水选自:去离子水。
优选的,所述步骤(1)中光子晶体原料质量分数为0.5-1.5%;更优选的,质量分数为1%。
优选的,所述步骤(2)中稀土原料选自:稀土氯化物(如YCl3、YbCl3、TmCl3、ErCl3、GdCl3等)、稀土三氟乙酸盐(如Y(CF3COO)3、Yb(CF3COO)3、Tm(CF3COO)3、Er(CF3COO)3、,Gd(CF3COO)3、等)、稀土硝酸盐(如Y(NO)3、Yb(NO)3、Tm(NO)3、Er(NO)3、Gd(NO)3等)中的一种或两种以上的组合。
更优选的,所述稀土原料选自:YCl3、YbCl3、TmCl3、ErCl3中的一种或两种以上的组合。
在本发明的优选实施方式中,所述稀土原料选自:YCl3、YbCl3、TmCl3的组合,或YCl3、YbCl3、ErCl3的组合,其中YCl3的浓度为0.1-0.9mol%、YbCl3的浓度为0.05-0.5mol%、TmCl3的浓度为0.001-0.05mol%、ErCl3的浓度为0.001-0.05mol%。
优选的,所述步骤(2)中所述NH4F的浓度为0.3-0.7mol/L,NaOH的浓度为0.15-0.4mol/L。
在本发明的优选实施方式中,所述NH4F的浓度为0.4mol/L,NaOH的浓度为0.25mol/L。
优选的,所述步骤(2)中高温溶剂选自:油酸、十八烯、油胺、三正辛基氧化膦、三辛基膦中的一种或两种以上的组合。
在本发明的优选实施方式中,所述高温溶剂选自:油酸和十八烯。
优选的,所述步骤(4)中光敏剂的质量是高效上转换纳米粒子的15-25%;更优选的,光敏剂的质量是高效上转换纳米粒子的20%。
优选的,所述步骤(4)中通入氮气或氩气等惰性气体。
一种药物组合物,所述药物组合物包括本发明所述的高效上转换纳米粒子光敏剂复合物,还包括药剂学上可接受的辅料,所述辅料选自:载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
优选的,所述药物组合物的剂型选自口服或注射用药剂型中的任何一种。
一种药物组合物用于制备光动力治疗药物中的应用,所述光动力治疗药物为诊断和/或治疗肿瘤及癌前病变的药物,所述肿瘤及癌前病变选自:皮肤肿瘤、鲜红斑痣、食管癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、支气管癌、喉癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、鼻咽癌、口腔癌。
本发明所述的高效上转换纳米粒子光敏剂复合物制备的光动力治疗药物,能实现体外用980nm激光照射依然能有效激发光敏剂。与现有的光动力药物相比,激光穿透组织深度更深,能有效治疗组织深部的肿瘤,不再局限于治疗表浅癌症。
本发明中稀土原料浓度单位mol%是指:稀土原料的摩尔数占所制备的上转换材料摩尔数的百分数。
附图说明
图1高效上转换纳米粒子光敏剂复合物结构示意图,1-光敏剂、2-上转换材料、3-光子晶体。
图2高效上转换纳米粒子1与无光子晶体的上转换材料荧光对比谱图。
图3高效上转换纳米粒子2与无光子晶体的上转换材料荧光对比谱图。
图4高效上转换纳米粒子3与无光子晶体的上转换材料荧光对比谱图。
图5高效上转换纳米粒子4与无光子晶体的上转换材料荧光对比谱图。
图6高效上转换纳米粒子5与无光子晶体的上转换材料荧光对比谱图。
图7高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的体外癌细胞杀伤实验。
图8高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的细胞毒性实验。
图9高效上转换纳米粒子光敏剂复合物治疗后肿瘤生长曲线图。
图10高效上转换纳米粒子光敏剂复合物治疗后小鼠体重变化图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅是本发明的部分实施例,而不是全部。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1高效上转换纳米粒子1的制备
将溶于0.795mmol YCl3、0.2mmol YbCl3、0.005mmol TmCl3的10ml甲醇溶液,与6ml油酸和15ml十八烯一同加入100ml三口瓶中,升温至70℃蒸干甲醇溶液。在氮气氛围中搅拌加热至160℃并保温30min,冷却至室温。将其加入溶有4mmol NH4F和2.5mmol NaOH的10ml甲醇溶液,常温搅拌30min。升温至70℃蒸干甲醇,氮气气氛下升温至300℃并保温一小时,后自然冷却到室温。向产物中加入乙醇析出沉淀,在8500rpm下离心10min,使用乙醇反复离心洗涤三次,得到上转换材料1保存在环己烷中。
聚苯乙烯微球分散在去离子水中,配置成浓度为0.4%的溶液,超声分散,在温度70℃,湿度70%条件下组装,得到光子晶体。
将上转换材料稀释至0.5mg/ml,直接旋涂在光子晶体表面,旋涂转速设定为1000r/min,自然干燥10min,得到高效上转换纳米粒子1。用980nm激光照射时的荧光谱如图2所示,对照为上转换材料1不在光子晶体表面的荧光谱图。
实施例2高效上转换纳米粒子2的制备
将溶于0.815mmol YCl3、0.18mmol YbCl3、0.005mmol TmCl3的10ml甲醇溶液,与6ml油酸和15ml十八烯一同加入100ml三口瓶中,升温至70℃蒸干甲醇溶液。在氮气氛围中搅拌加热至160℃并保温30min,冷却至室温。将其加入溶有4mmol NH4F和2.5mmol NaOH的10ml甲醇溶液,常温搅拌30min。升温至70℃蒸干甲醇,氮气气氛下升温300℃并保温一小时,后自然冷却到室温。向产物中加入乙醇析出沉淀,在8500rpm下离心10min,使用乙醇反复离心洗涤三次,得到上转换材料2保存在环己烷中。
将聚苯乙烯微球分散在去离子水中,配置成浓度为0.4%的溶液,超声分散,在温度70℃,湿度70%条件下组装,得到光子晶体。
将上转换材料稀释至0.5mg/ml,直接旋涂在光子晶体表面,旋涂转速设定为1200r/min,即可得到高效上转换纳米粒子2。用980nm激光照射时的荧光谱如图3所示,对照为上转换材料2不在光子晶体表面的荧光谱图。
实施例3高效上转换纳米粒子3的制备
将溶于0.5mmol YCl3、0.48mmol YbCl3、0.02mmol ErCl3的10ml甲醇溶液,与6ml油酸和15ml十八烯一同加入100ml三口瓶中,升温至70℃蒸干甲醇溶液。在氮气氛围中搅拌加热至160℃并保温30min,冷却至室温。将其加入溶有4mmol NH4F和2.5mmol NaOH的10ml甲醇溶液,常温搅拌30min。升温至70℃蒸干甲醇,氮气气氛下升温300℃并保温一小时,后自然冷却到室温。向产物中加入乙醇析出沉淀,在8500rpm下离心10分钟,使用乙醇反复离心洗涤三次,得到上转换材料3保存在环己烷中。
将聚苯乙烯微球分散在去离子水中,配置成浓度为0.3%的溶液,超声分散,在温度70℃,湿度70%条件下组装,得到光子晶体。
将上转换材料稀释至0.4mg/ml,直接旋涂在光子晶体表面,旋涂转速设定为1200r/min,即可得到高效上转换纳米粒子3。用980nm激光照射时的荧光谱如图4所示,对照为上转换材料3不在光子晶体表面的荧光谱图。
实施例4高效上转换纳米粒子4的制备
将溶于0.8mmol YCl3、0.18mmol YbCl3、0.02mmol ErCl3的10ml甲醇溶液,与6ml油酸和15ml十八烯一同加入100ml三口瓶中,升温至70℃蒸干甲醇溶液。在氮气氛围中搅拌加热至160℃并保温30min,冷却至室温。将其加入溶有4mmol NH4F和2.5mmol NaOH的10ml甲醇溶液,常温搅拌30min。升温至70℃蒸干甲醇,氮气气氛下升温至300℃并保温一小时,后自然冷却到室温。向产物中加入乙醇析出沉淀,在8500rpm下离心10分钟,使用乙醇反复离心洗涤三次,得到上转换材料4保存在环己烷中。
聚苯乙烯微球分散在去离子水中,配置成浓度为0.4%的溶液,超声分散,在温度70℃,湿度70%条件下组装,得到光子晶体。
将上转换材料稀释至0.5mg/ml,直接旋涂在光子晶体表面,旋涂转速设定为1000r/min,自然干燥10min,得到高效上转换纳米粒子4。用980nm激光照射时的荧光谱如图5所示,对照为上转换材料4不在光子晶体表面的荧光谱图。
实施例5高效上转换纳米粒子5的制备
将溶于0.895mmol YCl3、0.1mmol YbCl3、0.005mmol ErCl3的10ml甲醇溶液,与6ml油酸和15ml十八烯一同加入100ml三口瓶中,升温至70℃蒸干甲醇溶液。在氮气氛围中搅拌加热至160℃并保温30min,冷却至室温。将其加入溶有4mmol NH4F和2.5mmol NaOH的10ml甲醇溶液,常温搅拌30min。升温至70℃蒸干甲醇,氮气气氛下升温至300℃并保温一小时,后自然冷却到室温。向产物中加入乙醇析出沉淀,在8500rpm下离心10分钟,使用乙醇反复离心洗涤三次,得到上转换材料5保存在环己烷中。
聚苯乙烯微球分散在去离子水中,配置成浓度为0.4%的溶液,超声分散,在温度70℃,湿度70%条件下组装,得到光子晶体。
将上转换材料稀释至0.5mg/ml,直接旋涂在光子晶体表面,旋涂转速设定为1000r/min,自然干燥10min,得到高效上转换纳米粒子5。用980nm激光照射时的荧光谱如图6所示,对照为上转换材料5不在光子晶体表面的荧光谱图。
由图2-6的荧光光谱图可以看出,高效上转换纳米粒子在980nm激光照射下能发出波长范围为630-675nm的发射光,此范围的发射波长正好可以作为光敏剂的激发光。而且,与无光子晶体的上转换材料相比较,其荧光强度增强6-10倍。高效上转换纳米粒子有效解决了上转换材料发光强度不高的缺陷,其能更高效的激发光敏剂,发挥更好的肿瘤诊断和治疗作用。
实施例6高效上转换纳米粒子光敏剂复合物1的制备
避光状态下,将20g实施例1制备的高效上转换纳米粒子1分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物1。
实施例7高效上转换纳米粒子光敏剂复合物2的制备
避光状态下,将20g实施例2制备的高效上转换纳米粒子2分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物2。
实施例8高效上转换纳米粒子光敏剂复合物3的制备
避光状态下,将20g实施例3制备的高效上转换纳米粒子3分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物3。
实施例9高效上转换纳米粒子光敏剂复合物4的制备
避光状态下,将20g实施例4制备的高效上转换纳米粒子4分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物4。
实施例10高效上转换纳米粒子光敏剂复合物5的制备
避光状态下,将20g实施例5制备的高效上转换纳米粒子5分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物5。
对比实施例11无光子晶体复合物1#-5#的制备
无光子晶体复合物1#:避光状态下,将20g实施例1制备的上转换纳米材料1(没有与光子晶体复合)分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到无光子晶体复合物1#。
无光子晶体复合物2#:避光状态下,将20g实施例2制备的上转换纳米材料2(没有与光子晶体复合)分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到无光子晶体复合物2#。
无光子晶体复合物3#:避光状态下,将20g实施例3制备的上转换纳米材料3(没有与光子晶体复合)分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到无光子晶体复合物3#。
无光子晶体复合物4#:避光状态下,将20g实施例4制备的上转换纳米材料4(没有与光子晶体复合)分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到无光子晶体复合物4#。
无光子晶体复合物5#:避光状态下,将20g实施例5制备的上转换纳米材料5(没有与光子晶体复合)分散在50mL去离子水中,向体系中通入氮气,加入4g血卟啉,50℃下搅拌8h后冷却至室温,真空干燥得到无光子晶体复合物5#。
实施例12复合物1-5体外癌细胞杀伤实验
实验用HT-29结肠腺癌细胞,放入无菌的96孔培养平板,每孔加肿瘤细胞约5000个,加含15%小牛血清的1640培养液50μl。将实施例6-10制备的复合物1-5配置成浓度为0.5mg/ml的药物溶液,每孔加20μl;对照组分别是对比实施例11制备的无光子晶体复合物1#-5#,浓度为0.5mg/ml,每孔加20μl。每4h用980nm激光照射一次,每次照射15min,连续照射4次,放入5%的CO2培养箱培养24h后,每孔加入20μL MTT溶液,在培养箱中孵育4h后,用无菌注射器将旧培养基吸出,每孔加入150μL DMSO,孵育10min。5,比色,选择490nm波长,在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值,记录结果。实验结果如图7所示。
根据实验结果我们可以看出,实施例6-10制备的高效上转换纳米粒子光敏剂复合物对HT-29肿瘤细胞的抑制和杀伤作用较无光子晶体的复合物有显著提高。其中复合物1对肿瘤细胞的杀伤作用最明显,其细胞活力约为46%,相比较无光子晶体复合物1#的细胞活力约为89%。其他4组的对比趋势也是如此。因此,我们得出的结论是:光子晶体对上转换材料的荧光强度有显著的增强作用,当用980nm光照射时,有光子晶体的复合物能更好的激发光敏剂,对肿瘤细胞产生更好的杀伤作用。
实施例13复合物1的细胞毒性实验
实验用RAW264巨噬细胞用含10%胎牛血清(FBS)的DMEM低糖培养基进行培养。实验步骤:1,接种细胞,设计对照孔和调零孔的位置和数量,在96孔板外缘一周加入200μL无菌PBS,避免因为水分蒸发造成浓度改变后影响实验结果。将巨噬细胞分散在DMEM培养基中制成单细胞悬液,在显微镜下进行细胞计数,以每孔5000左右个细胞将巨噬细胞接种到96孔板上,每孔体积200μL,放入37℃,含5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养24h。2,药物作用,用移液枪将每孔旧培养基吸出,将实施例6制备的复合物1配制成浓度为0.02、0.05、0.1、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0mg/mL的药物溶液,分别加入实验孔中,对照孔和调零孔加新鲜培养基,继续培养24h。4,呈色,小心称取MTT用无菌PBS配制成浓度为5mg/mL的溶液,药物作用24h后取出96孔板,每孔加入20μL MTT溶液,在培养箱中孵育4h后,用无菌注射器将旧培养基吸出,每孔加入150μL DMSO,孵育10min。5,比色,选择490nm波长,在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值,记录结果。实验结果如图8所示。
通过公式:细胞活力=(药物组A值-调零孔A值)/(对照孔A值-调零孔A值)计算出不同浓度下实验细胞的细胞活力。如图8所示,当复合物1的浓度为0.02-5.0mg/mL时,细胞活力均在90%以上,只有浓度为10.0mg/mL时,细胞活力下降到60%以下。通常情况下,光动力药物的使用浓度≤5mg/mL。因此,本发明所制备的高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的细胞毒性较小,无明显的生物毒性。
实施例14复合物1的体内癌细胞杀伤实验
取SPF级裸鼠10只,随机分为2实验组和对照组。将HT-29结肠腺癌细胞用生理盐水稀释至浓度为1×106-1×107个/ml,每只小鼠腋下注射200uL癌细胞稀释液;饲养20天后开始进行实验。实验组:将实施例6制备的复合物1配制成2.0mg/mL,尾静脉注射给药,给药剂量5mg/kg,每周给药1次,共4次。对照组:将无光子晶体的复合物1#配制成2.0mg/mL,尾静脉注射给药,给药剂量5mg/kg,每周给药1次,共4次。给药后用980nm激光照射肿瘤部位,每次照射15min,第1-7天,每天照射一次,第8-28天,每周照射一次。密切观察皮下肿瘤生长情况,每周用游标卡尺测量肿瘤大小,按公式V=1/2长径×短径2,计算肿瘤体积,并绘制皮下肿瘤生长曲线。同时观察并记录小鼠的体重变化。肿瘤生长曲线如图9所示,小鼠体重变化如图10所示。
由实验结果可以看出,实验组小鼠肿瘤生长被抑制,说明本发明所制备的高效上转换纳米粒子复合物有明显的肿瘤治疗作用。对照组小鼠肿瘤在实验期间开始有抑制作用,后来肿瘤开始生长。因此,实验组药物的肿瘤杀伤作用更明显。实验组小鼠的体重由于肿瘤被有效抑制而呈缓慢上升趋势,对照组小鼠由于肿瘤治疗效果不佳,体重在不断降低。
以上具体实施方式只是对本发明内容的示意性说明,不代表本发明内容的限制。本领域技术人员可以想到的是本发明中具体结构可以有其它的变化形式。
Claims (10)
1.一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物,其特征在于,所述复合物由光子晶体、上转换材料和光敏剂复合而成。
2.根据权利要求1所述的复合物,其特征在于,所述光子晶体制备原料选自:单分散聚苯乙烯微球、单分散聚甲基丙烯酸甲酯微球或单分散二氧化硅微球;所述上转换材料由基质材料和稀土离子组成;所述的光敏剂为以卟吩为母体结构的光敏化合物。
3.根据权利要求2所述的复合物,其特征在于,所述稀土离子包括激活离子和敏化离子,激活离子选自:Pr3+、Nd3+、Sm3+、Tb3+、Ho3+、Er3+、Tm3+中的一种或两种以上的组合,敏化离子选自:Yb3+;所述光敏剂选自:血卟啉、二血卟啉醚、photofrin、间-四羟基苯基二氢卟吩、苯卟啉衍生物、酞菁类、得克萨卟啉、金丝桃素、亚甲基蓝、亚甲苯蓝。
4.权利要求1-3任一所述的一种高效上转换纳米粒子光敏剂复合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)光子晶体的制备:室温下将光子晶体原料分散到水中,质量分数为0.2-2%,超声分散后,干燥,温度范围30-90℃,湿度范围30-80%,制备得到光子晶体;
(2)上转换材料的制备:将稀土原料溶于甲醇中,加入一定量的高温溶剂,蒸干甲醇溶剂;氮气氛围下150-170℃反应30-40min,冷却至室温;将其加入到溶有NaOH和NH4F的甲醇溶液中,搅拌,蒸干甲醇溶剂;氮气氛围下升温至300-320℃保温反应,冷却至室温。乙醇沉淀。离心、洗涤,得到上转换材料保存在环己烷中;
(3)高效上转换纳米粒子的制备:将上转换材料稀释至0.2-0.8mg/ml,超声分散,旋涂在光子晶体表面,自然干燥5-10min,得到高效上转换纳米粒子;
(4)高效上转换纳米粒子与光敏剂复合:避光状态下,将高效上转换纳米粒子分散在去离子水中,加入光敏剂,40-50℃下搅拌,3-8h后冷却至室温,真空干燥得到高效上转换纳米材料光敏剂复合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中水选自:去离子水、蒸馏水或超纯水;所述步骤(1)中光子晶体原料质量分数为0.5-1.5%;所述稀土原料选自:YCl3、YbCl3、TmCl3、ErCl3中的一种或两种以上的组合;所述步骤(2)中高温溶剂选自:油酸、十八烯、油胺、三正辛基氧化膦、三辛基膦中的一种或两种以上的组合;所述步骤(4)中光敏剂的质量是高效上转换纳米粒子的15-25%;所述步骤(4)中通入氮气或氩气等惰性气体。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述稀土原料选自:YCl3、YbCl3、TmCl3的组合,或YCl3、YbCl3、ErCl3的组合,其中YCl3的浓度为0.1-0.9mol%、YbCl3的浓度为0.05-0.5mol%、TmCl3的浓度为0.001-0.05mol%、ErCl3的浓度为0.001-0.05mol%。
7.一种药物组合物,所述药物组合物包括权利要求1-3任一所述的高效上转换纳米粒子光敏剂复合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包括药剂学上可接受的辅料,所述辅料选自:载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型选自口服或注射用药剂型中的任何一种。
10.根据权利要求7-9任一所述的药物组合物用于制备光动力治疗药物中的应用,所述光动力治疗药物为诊断和/或治疗肿瘤及癌前病变的药物,所述肿瘤及癌前病变选自:皮肤肿瘤、鲜红斑痣、食管癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、支气管癌、喉癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、鼻咽癌、口腔癌。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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