CN103623407A - 一种集辅助肿瘤热疗与放疗功能于一体的纳米协同治疗剂 - Google Patents

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肖庆风
步文博
施剑林
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Abstract

本发明公开了一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂，以纳米级上转换发光颗粒NaYbF4:Er3+/Gd3+为核，核外表面包裹一层带有正电荷的二氧化硅，带负电荷的超小硫化铜纳米粒子以静电作用吸附在二氧化硅表面，最外表面嫁接有聚乙二醇（PEG）。该纳米协同治疗剂在生理盐水中具有良好分散性，其中稀土元素Yb、Gd、Er可以增强局部放射剂量，增加肿瘤部位的射线沉积量；CuS纳米粒子作为一种光热转换剂可吸收980nm激光，并转化为高能热量，进而杀死癌细胞；两者存在良好的协同作用，实现了优势互补，大幅度提高了肿瘤杀伤力。该纳米协同治疗剂可广泛用于疾病尤其是肿瘤领域的高效治疗。

Description

一种集辅助肿瘤热疗与放疗功能于一体的纳米协同治疗剂
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种集辅助肿瘤热疗与放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂及其制备和应用。
背景技术
近红外光热疗作为一种优越的局部治疗方法近年来备受瞩目，其中，光热转换剂扮演了关键性的角色，它可以吸收近红外光光能并将其转化为局部热能从而升高肿瘤区域的温度来直接“烧死”癌细胞。在众多新兴的光热转换剂中，硫化铜显示出明显的优势：1）合成原料价格廉价，且制备工艺简单易行；2）通过调整合成方法和相关参数，硫化铜的红外吸收峰位可控调节，且光热转换效率可以大幅度提高。然而，由于近红外光的组织穿透深度有限，因此它对于深层肿瘤的治疗不尽如人意。相比之下，放疗可以利用各种放射线直接辐照癌变组织来抑制肿瘤细胞生长，并不存在穿透深度的限制。而且通过注射重金属纳米剂量增强剂于肿瘤内部，还可以提高局部的放射剂量。其中，Yb基上转换荧光颗粒格外引人瞩目，因为它既能够提高局部放射剂量，又能够提供良好的核磁/荧光/CT三模式成像性能。然而，放疗的应用也存在诸多限定，例如对某些肿瘤细胞杀灭性不够、对人体组织多有损伤等。
研究发现，热疗可以作为一种放疗增敏方式提高肿瘤放射治疗效率，其原因在于：1）放疗对于S期细胞和乏氧细胞杀伤效果较弱，而热疗对其特别敏感；2）适当的热疗可以提高局部血流速度，进而改善肿瘤组织的氧合状态，从而提高其放射敏感性；3）热疗可以抑制放疗诱导的非致命性DNA损伤的修复。
由此可见，如果能把Yb基上转换发光颗粒与CuS光热转换剂相结合，我们便可获得一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂，从而有望使热疗和放疗结合产生良好的协同效应，克服二者自身缺点，实现优势互补，从而真正获得“1+1>2”的肿瘤治疗效果。因此，研究一种高效的热/放疗结合纳米治疗剂具有重要意义和价值。
发明内容
针对上述需求，本发明的目的在于提供一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂，以纳米级上转换发光颗粒NaYbF4:Er3+/Gd3+为核，核外表面包裹一层带有正电荷的二氧化硅，带负电荷的超小硫化铜纳米粒子以静电作用吸附在二氧化硅表面，最外表面嫁接有聚乙二醇（PEG）。
本发明的多功能纳米协同治疗剂，是以NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒为基体来增强放射剂量的性能，颗粒外表面吸附的硫化铜赋予整个颗粒优越的光热转换性能，PEG的存在则可以增强颗粒的分散性和生物相容性。
本发明的目的还在于提供上述多功能纳米协同治疗剂的制备方法，包括以下步骤：首先采用高温热解法制备疏水性NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒,然后通过反微乳液法在其外表面包裹一层氨基功能化的二氧化硅（表面带正电），再借助静电吸附作用将带负电荷的硫化铜纳米粒子吸附于表面，最后再在最外面嫁接聚乙二醇（PEG）。
上述制备方法中，采用高温热解法制备NaYbF4:Er3+/Gd3+疏水纳米颗粒包括如下步骤：（1）将稀土氯化物（1.56mmol YbCl3,0.04mmol ErCl3,0.4mmol GdCl3）与油酸（15mL）和十八烯（30mL）混合搅拌，加热除水后，升温至160℃，并在此温度下保温1-2小时，以充分溶解稀土离子，形成油酸前驱体；（2）加入氢氧化钠（5mmol）和氟化铵（8mmol）的甲醇溶液并充分搅拌均匀，加热去除甲醇后，在惰性气体如氩气保护下于280-290℃高温回流1-2小时；（3）离心分离，并使用环己烷/乙醇清洗3-5次，最后将产物分散在5mL环己烷中。
采用反微乳液法在NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒外表面均匀包裹一层氨基功能化的二氧化硅，使其带有正电荷。可通过如下方式实现：将上述疏水纳米颗粒NaYbF4:Er3+/Gd3+的环己烷分散液(1.5mL)加入由壬基酚聚氧乙烯醚（NP-5，1mL）与环己烷（20mL）在17℃充分混合而成的反微乳液体系，搅拌均匀，再加入氨水（140μL），接着引入正硅酸乙酯（TEOS）（200μL）和氨基硅烷偶联剂（NH2-silane,50μL），反应完全后离心收集，并用无水乙醇清洗3-5次，最后将产物（记为NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2）分散在20mL无水乙醇中。
优选地，所述正硅酸乙酯需用环己烷稀释5-10倍，再用注射泵引入体系，随后体系搅拌36小时，接着加入氨基硅烷偶联剂，继续搅拌4小时。
上述带负电的超小CuS纳米粒子可采用如下方法制备：将氯化铜（0.1mmol）、保护剂柠檬酸三钠（0.068mmol）和硫化钠（0.1mmol）溶于100mL去离子水中，混合搅拌5分钟，然后置于80℃水浴锅中，再搅拌10分钟，反应生成带负电的硫化铜纳米粒子，随后将硫化铜悬浮液冷却后置于4℃冰箱中。
采用静电吸附法实施CuS纳米粒子吸附可采用如下方式：室温下将上述带负电的超小CuS纳米粒子分散液（60mL）与NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2分散液（10mL）混合并搅拌，通过静电吸附作用，使得CuS稳固地吸附于后者表面，形成复合纳米颗粒（记为NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS），随后离心分离并用去离子水清洗。
在NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS表面嫁接生物相容性良好的聚乙二醇（PEG），包括如下具体步骤：将NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS纳米颗粒分散在20mL去离子水中后，加入含巯基PEG（60mg），搅拌10-12小时，然后离心并水洗，得到产物，记为NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG。该产物在水和生理盐水中具有良好地分散性。
与以往的纳米协同治疗剂相比较，本发明首次将重金属增强放疗和近红外光热疗结合起来的。该纳米协同治疗剂具有良好的生物安全性，对活体组织器官毒副作用小，既能将近红外光的光能转化为热能来“烧死”癌细胞，又能增强路经的局部X射线剂量以提高放疗效率，更重要的是，热疗与放疗之间存在良好的协同作用，可以大幅度提高肿瘤杀伤力，可广泛用于多种疾病尤其是癌症的协同治疗，这在医学临床应用中具有非常重要意义。另外，该纳米协同治疗剂的制备方法简便快捷、低污染且重复性好。
附图说明
图1为实施例1制得纳米颗粒的透射电镜（TEM）照片，其中：a是NaYbF4:Er3+/Gd3+，b是NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2，c和d分别是NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG的低倍和高倍TEM照片。
图2为实施例1制得纳米颗粒的XRD图谱，其中：a是NaYbF4:Er3+/Gd3+，b是NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2。
图3为实施例1制得纳米颗粒的EDS图谱，其中：a是NaYbF4:Er3+/Gd3+，b是NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2，c是NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG。
图4为实施例1制得纳米颗粒的UV-Vis图谱，其中：曲线a表示NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2，曲线b表示NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG。
图5为实施例1制得纳米颗粒的水合动力学粒径（1）和Zeta-电位（2），其中：a线表示NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2，b线表示NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG。
图6为实施例1制得的不同浓度的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒水溶液在980nm激光照射下的温度变化曲线（1.5W/cm2,5min）。
图7为实施例1制得纳米颗粒加入到凝胶且经放射处理后，再通过磁共振成像获得的T2-加权图像；其中：空白组（Control）,单纯放射组（RT alone）,单纯材料组（CSNT alone）,材料+放射组（CSNT+RT）。RT:放疗；CSNT：材料（NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG）。
图8为荷瘤小鼠瘤内注入实施例1制得的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒(1.4mg/mL,150μL)后，再经不同治疗方式处理后，肿瘤生长的数码图片。NIR：近红外光；PBS：PBS缓冲液。
图9为荷瘤小鼠瘤内注入实施例1制得的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒(1.4mg/mL,150μL)后，再经不同治疗方式处理后，肿瘤体积变化曲线。
图10为荷瘤小鼠瘤内注入实施例1制得的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒(1.4mg/mL,150μL)后，再经不同治疗方式处理后，肿瘤的H&E染色切片。其中：（a）空白，（b）材料，（c）980nm近红外光照射，（d）放疗，（e）材料+放疗，（f）材料+近红外光，（e）材料+近红外光+放疗。
图11为荷瘤小鼠瘤内注入实施例1制得的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒(1.4mg/mL,150μL)后，再经不同治疗方式处理后老鼠的体重变化曲线。
图12为健康鼠尾静脉注射实施例1制得的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒后不同时间段（3，15，30天）的血液生化指标和全血指标。其中：(a)ALT:丙氨酸氨基转移酶、AST:谷草转氨酶，(b)尿素氮，(c)肌酐，(d)白细胞，(e)血小板，(f)红细胞，(g)红细胞压积，(h)红细胞平均体积，(i)血红蛋白。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一、NaYbF4:2%Er3+/20%Gd3+疏水纳米颗粒的制备：
1.稀土氯化物的准备：分别称取1.56mmol(604.4mg)YbCl3·6H2O，0.04mmol(15.34mg)ErCl3·6H2O和0.4mmol(148.7mg)GdCl3·6H2O粉末，用3mL去离子水溶解备用；
2.向三口烧瓶中加入15mL油酸，30mL十八烯，然后加入预先配置的氯化物水溶液，室温下搅拌1h。然后开始通15min氩气，除去瓶中空气，然后体系开始进行缓慢的除水过程。除水完毕后，体系升到160℃左右，保持1h，获得淡黄色澄清液。然后停止加热，让体系自然降温至室温。
3.慢慢滴加15mL甲醇溶液（含200mg NaOH、296mg NH4F），在室温下密封搅拌2h；溶液呈黄白色；在保持通氩气的情况下，加热溶液至80℃搅拌1.5h，然后升温至120℃搅拌0.5h，以除去甲醇；
4.连接冷凝管，将体系加热到280℃左右，并保持1h，然后自然降至室温。
5.产物收集和清洗过程：首先向体系中加入20mL无水乙醇，室温搅拌30min，以13000r/min离心10min，收集产物；然后加入5mL环己烷，并超声约5min，再加入20mL乙醇，超声约5min，离心收集，重复清洗3次，最后的产物用5mL环己烷分散，获得无色澄清溶液。980nm激光照射下，产物可以发射有较强的蓝紫光。
图1a为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒的TEM图片，图中：所述纳米颗粒分散良好，为单分散结构，粒径均匀，约为25nm。
图2中的a线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒的XRD图片，图中：所述纳米颗粒具有良好的立方相结构，没有杂相出现。
图3a为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒的EDS能谱，图中：所述纳米颗粒的元素Na,Yb,F,Er,Gd都可以检测出来。
二、NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的制备：
1.反微乳液体系的制备：将1mL NP-5(壬基酚聚氧乙烯醚)与20mL环己烷置于100mL三口瓶中，调整体系温度为17℃，搅拌1h。
2.向体系中加入1.5mL NaYbF4:Er3+/Gd3+的环己烷分散液，搅拌3h。
3.向体系中逐滴加入140μL氨水，继续搅拌2h。
4.用注射泵将正硅酸乙酯（TEOS）的环己烷溶液（将2mL TEOS与8mL环己烷混合，并且搅拌均匀，即得）引入体系，引入速度为1mL/h，注射时间持续1h，注射结束后继续搅拌36h。
5.向体系中分五次加入总量为50μL的氨基丙基三乙氧基硅烷，每次10μL，加完后继续搅拌4h。
6.产物收集和清洗过程：向体系中加入2mL甲醇用于破坏反微乳液体系，继续搅拌20min，然后用13000r/min离心15min，收集产物；然而加入10mL无水乙醇，超声分散后再离心收集，此过程重复三次，最后将产物分散在20mL无水乙醇中。
图1b为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的TEM图片，图中：所述纳米颗粒有良好的分散性和单核包裹效果，粒径约为45nm。
图2中b线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的TEM图片，图中：所述纳米颗粒在30°左右显示出明显宽化的峰，证明无定形二氧化硅的成功包裹。
图3b为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的EDS能谱，图中：所述纳米颗粒的元素Na,Yb,F,Er,Gd,Si,O都可以检测出来。
图4中a线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的紫外-可见光谱，图中：所述纳米颗粒在近红外区域没有显示出明显的吸收峰。
图5(1)中的a线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的水合粒径图谱，图中：所述纳米颗粒粒径均匀，分布较窄。
图5(2)中的a线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒的Zeta电位图谱，图中：所述纳米颗粒由于表面氨基的存在显示正电性。
三、NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的制备：
1.称取17mg（0.1mmol）CuCl2·6H2O，20mg(0.068mmol)柠檬酸三钠（C6H5Na3O7·2H2O）粉末，加入100mL去离子水并搅拌溶解。
2.称取22mg(0.1mmol)Na2S·9H2O，用1mL去离子水溶解。
3.将2中得到的溶液逐滴加入到溶液1中，搅拌5分钟，然后将混合溶液置于80℃水浴中搅拌10min，取出后快速冷却（冰水），并置于4℃冰箱中保存。
4.取出60mL上述已经制备好的硫化铜悬浮液，然后将10mL NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2纳米颗粒悬浮液加入到体系中,搅拌40分钟后用13000r/min离心收集产物，然后加入10mL去离子水超声分散后再离心收集，此过程重复三次，最后将产物分散到20mL去离子水中。
5.称量60mg PEG5000-SH加入到体系中，搅拌12小时。
6.产物收集和清洗过程：停止搅拌，以13000r/min的速率离心15min，收集产物；然而加入10mL去离子水，超声分散后再离心收集，此过程重复三次，最后产物可以很好地分散在去离子水中。
图1c,1d为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的TEM图片，图中：所述的纳米颗粒呈现“核-卫星”结构，拥有良好的分散性和均匀的粒径。
图3c为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的EDS能谱，图中：所述纳米颗粒的元素Na,Yb,F,Er,Gd,Si,Cu,S都可以检测出来。
图4中b线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的紫外-可见吸收光谱，图中：所述纳米颗粒在近红外区域展示出较强的宽吸收峰。
图5(1)中b线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的水合粒径图谱，图中：所述纳米颗粒粒径相比于NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2明显增加，且保持较窄的分布。
图5(2)中b线为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的Zeta电位图谱，图中：所述纳米颗粒表面粘附了柠檬酸盐稳定的硫化铜后，显示负电性。
四、纳米协同治疗剂-NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG的光热转化和剂量增强性能：
所制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒具有良好的光热转换和放射剂量增强性能，是一种新型高效的纳米协同治疗剂。超小硫化铜纳米粒子提供优越的光热转换性能，重金属稀土元素赋予材料放射剂量增强效应，热疗和放疗之间可以实现良好的协同增强效应。
实验方法：
水溶液升温曲线：将3mL不同浓度的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒水溶液置于比色皿中，从侧向入射980nm近红外激光，然后将热电偶以垂直与激光光束方向插入比色皿中溶液液面之下，探测水溶液温度变化。
凝胶放射：将8g明胶溶解于70mL水中，并在50摄氏度下搅拌30分钟，然后加入对苯二酚的水溶液（4.8mL，200mg）并搅拌半个小时，冷却至37度，先后加入事先配好的抗坏血酸水溶液（5mL，35.2mg），五水硫酸铜水溶液（3mL，2mg）以及9g甲基丙烯酸，并搅拌一个小时，然后加入55mgNaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒，继续搅拌一个小时后置于4度冰箱保存。测试时，将凝胶放在放疗机下以6Gy的计量进行辐照，然后用磁共振设备进行T2加权扫描。
动物热/放协同治疗：将实验动物按不同的处理方式分为七组，每组六只：（a）空白，（b）材料，（c）980nm近红外光照射，（d）放疗，（e）材料+放疗，（f）材料+近红外光，（e）材料+近红外光+放疗。处理后分别观察老鼠肿瘤生长趋势并拍摄照片，每两天量取一次肿瘤体积和体重，并进行肿瘤切片观察。
图6为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒水溶液在980nm激光照射下的温度变化曲线（5min）。图中：所述纳米颗粒在1.2mg/mL浓度下，温度迅速上升15度左右，即使在相对较低浓度下（0.6mg/mL），温度也能够上升10度，这种温度变化反映了该材料良好的体外光热转换性能。
图7为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒加入到凝胶且经放疗处理后，再经磁共振（MR）扫描获得的T2-加权图像。图中：所述纳米颗粒加入凝胶而未经放射时，在进行MR扫描后显示出灰色，而加入纳米颗粒又经放射的凝胶在MR扫描显示出更深的灰色；另外，未加材料但经过放射的凝胶与对照组相比没有任何变化，这些现象反映了该纳米颗粒可以提高局部放射剂量的性能。
图8-10分别是本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒磷酸盐缓冲液溶液经局部注入荷瘤小鼠肿瘤组织再经过不同的治疗方式处理后肿瘤变化的数码照片、肿瘤体积变化曲线、和肿瘤的H&E染色切片。图中：相比于单纯的近红外激光照射，材料+激光组显示出明显的肿瘤烧伤痕迹，体现了热疗的作用。类似的，相比于单纯的放疗，材料的引入可以获得更好的肿瘤抑制效果。然而，相比于以上各组，材料+激光+放疗组老鼠的肿瘤彻底被消除，体现出优越的热疗/放疗协同治疗性能。相应组别在肿瘤体积变化曲线和H&E染色切片上显示出了同样的趋势。
图11为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒磷酸盐缓冲液经局部注入荷瘤小鼠肿瘤组织，再经过不同的治疗方式处理后老鼠体重的变化曲线。图中：经历放疗的老鼠，其体重起初会下降但几天后逐步恢复，直到实验结束，所有老鼠的体重相比于最初都没有减少，某种程度上反映出几种治疗方式并不没有给老鼠带来严重的副反应。五、纳米协同治疗剂-NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG的血液安全性：
任何材料的使用都需在保证机体安全的前提下进行，而血液是药物的运输者，故评价材料在血液学方面的影响至关重要。
实验方法：以健康的Balb/c鼠为模型，按照不同的时间点（control，3，15，30天）将老鼠分为四组，每组6只。通过尾静脉注入NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的磷酸盐缓冲液（150μL,10.5mg/kg），然后在对应时间点对老鼠实施取血，并进行全血指标和血液生化指标的测试。
图12为本实施例制备的NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS-PEG纳米颗粒的活体血液学评价。图中：治疗剂注入老鼠体内后，在不同时间段观察，各项指标都没有出现明显波动，说明该材料对血液中各成分不会产生显著影响；另外，从生化指标可以看出，该材料对肝组织和肾组织也表现出良好的相容性。
综上所述，本发明提供的纳米协同治疗剂具有良好的生物安全性，对活体组织器官毒副作用小，既具有良好的光热转换能力，又能够增强局部放疗剂量，热疗和放疗结合相辅相成，提高了肿瘤杀伤力，有望在肿瘤或其它疾病治疗中得到广泛应用。

Claims (8)

1.一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂，其特征在于：以纳米级上转换发光颗粒NaYbF4:Er3+/Gd3+为核，核外表面包裹一层带有正电荷的二氧化硅，带负电荷的超小硫化铜纳米粒子以静电作用吸附在二氧化硅表面，最外表面嫁接有聚乙二醇（PEG）。
2.权利要求1所述多功能纳米协同治疗剂的制备方法，包括以下步骤：首先采用高温热解法制备疏水性NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒,然后通过反微乳液法在其外表面包裹一层氨基功能化的二氧化硅，再借助静电吸附作用将带负电荷的硫化铜纳米粒子吸附于表面，最后再在最外面嫁接聚乙二醇（PEG）。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，采用高温热解法制备NaYbF4:Er3+/Gd3+疏水纳米颗粒包括如下步骤：（1）将稀土氯化物与油酸和十八烯混合搅拌，加热除水后，升温至160℃，并在此温度下保温1-2小时，以充分溶解稀土离子，形成油酸前驱体；（2）加入氢氧化钠和氟化铵的甲醇溶液并充分搅拌均匀，加热去除甲醇后，在惰性气体保护下于280-290℃高温回流1-2小时；（3）离心分离，并使用环己烷/乙醇清洗3-5次，最后将产物分散在环己烷中。
4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，采用反微乳液法在NaYbF4:Er3+/Gd3+纳米颗粒外表面均匀包裹一层氨基功能化的二氧化硅，使其带有正电荷，通过如下方式实现：将疏水纳米颗粒NaYbF4:Er3+/Gd3+的环己烷分散液加入由壬基酚聚氧乙烯醚（NP-5）与环己烷在17℃充分混合而成的反微乳液体系，搅拌均匀，再加入氨水，接着引入正硅酸乙酯（TEOS）和氨基硅烷偶联剂（NH2-silane），反应完全后离心收集，并用无水乙醇清洗3-5次，最后将产物NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2分散在无水乙醇中。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述正硅酸乙酯用环己烷稀释5-10倍，再用注射泵引入体系，随后体系搅拌36小时，接着加入氨基硅烷偶联剂，继续搅拌4小时。
6.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，带负电的超小CuS纳米粒子采用如下方法制备：将氯化铜、保护剂柠檬酸三钠和硫化钠溶于去离子水中，混合搅拌5分钟，然后置于80℃水浴锅中，再搅拌10分钟，反应生成带负电的硫化铜纳米粒子，随后将硫化铜悬浮液冷却并置于4℃冰箱中。
7.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，采用静电吸附法实施CuS纳米粒子吸附可采用如下方式：室温下将带负电的CuS纳米粒子分散液与NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2-NH2分散液混合并搅拌，通过静电吸附作用，使得CuS稳固地吸附于后者表面，形成NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS复合纳米颗粒，随后离心分离并用去离子水清洗。
8.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS表面嫁接生物相容性良好的聚乙二醇（PEG），包括如下具体步骤：将NaYbF4:Er3+/Gd3+SiO2CuS纳米颗粒分散在去离子水中后，加入含巯基PEG，搅拌10-12小时，然后离心并水洗，得到产物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104491866A (zh) * 2014-12-25 2015-04-08 东华大学 一种硫化铜/介孔二氧化硅核壳纳米粒子及其制备和应用
WO2016074334A1 (zh) * 2014-11-11 2016-05-19 北京福纳康生物技术有限公司 一种利用微纳材料特异性破坏肿瘤血管实现肿瘤靶向治疗的方法
CN105770916A (zh) * 2016-01-08 2016-07-20 北京化工大学 一种应用于19f磁共振成像以及光热治疗的纳米探针及其制备方法
CN106867539A (zh) * 2017-03-08 2017-06-20 盐城工学院 一种超小尺寸六角相纳米基质材料及其制备方法
CN111840810A (zh) * 2020-07-27 2020-10-30 哈尔滨工业大学 一种基于光学相变纳米颗粒的生物组织温度场被动调控方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QINGFENG XIAO 等: "A Core/Satellite Multifunctional Nanotheranostic for in Vivo Imaging and Tumor Eradication by Radiation/Photothermal Synergistic Therapy", 《JACS》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016074334A1 (zh) * 2014-11-11 2016-05-19 北京福纳康生物技术有限公司 一种利用微纳材料特异性破坏肿瘤血管实现肿瘤靶向治疗的方法
CN105641695A (zh) * 2014-11-11 2016-06-08 北京福纳康生物技术有限公司 一种利用磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动下破坏肿瘤血管的靶向抗癌药物
CN105641695B (zh) * 2014-11-11 2019-02-12 北京福纳康生物技术有限公司 一种利用磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动下破坏肿瘤血管的靶向抗癌药物
CN104491866A (zh) * 2014-12-25 2015-04-08 东华大学 一种硫化铜/介孔二氧化硅核壳纳米粒子及其制备和应用
CN105770916A (zh) * 2016-01-08 2016-07-20 北京化工大学 一种应用于19f磁共振成像以及光热治疗的纳米探针及其制备方法
CN106867539A (zh) * 2017-03-08 2017-06-20 盐城工学院 一种超小尺寸六角相纳米基质材料及其制备方法
CN111840810A (zh) * 2020-07-27 2020-10-30 哈尔滨工业大学 一种基于光学相变纳米颗粒的生物组织温度场被动调控方法
CN111840810B (zh) * 2020-07-27 2022-03-01 哈尔滨工业大学 一种基于光学相变纳米颗粒的生物组织温度场被动调控方法

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