CN105641695A - 一种利用磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动下破坏肿瘤血管的靶向抗癌药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磁性微纳材料的新用途。该新用途是其在制备肿瘤靶向治疗药物中的应用，所述磁性微纳材料具备下述所有性质：(1)具有磁性，使得磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动下对肿瘤血管内皮细胞产生机械破坏作用；(2)表面为亲水性；(3)表面带有一定电负性；(4)磁性微纳材料的颗粒尺寸范围介于10-500nm之间，且该材料具有刚性(即不易变形)。所述磁性微纳材料静静脉注射后通过EPR效应特异性地聚集和滞留在肿瘤血管部位，在交变磁场或射频的驱动下，所产生的机械破坏力能高度选择性地作用于肿瘤血管内皮细胞，进而破坏肿瘤血管导致肿瘤迅速坏死，实现高效靶向治疗肿瘤的目的。

Description

一种利用磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动下破坏肿瘤血管的靶向抗癌药物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种利用磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动作为肿瘤血管阻断剂用于癌症治疗。
背景技术
近年来癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势，已对人类健康和生命构成严重的威胁，癌症调查报告显示2007年全球约有760万人死于癌症，到2020年全球每年的癌症死亡人数将增加一倍。传统的三大治疗手段手术、放疗、化疗均有一些局限性，因此目前亟需解决的难点问题是开发快速、高效、毒副作用小的肿瘤靶向治疗技术。
随着癌症研究的日益进展，人们逐渐认识到，肿瘤新生血管在肿瘤的生长与转移中具有重要作用，将肿瘤血管作为癌症治疗的靶点引起了研究者的广泛关注。正常的血管生长周期是一年，而肿瘤血管的生长周期为4天，快速生长周期导致肿瘤血管内皮细胞间隙较大、结构不完整，形成纳米级孔隙。肿瘤血管阻断剂(vasculardisrupting,agents,VDAs)是一类能选择性破坏恶性肿瘤新生血管,从而达到治疗癌症目的的药物。但是，现有的大部分肿瘤血管阻断剂有比较严重的副作用，例如齐布司他、CA-1P和MPC-6827等Ⅰ/Ⅱ期临床试验均报道有心血管不良反应如高血压、心动过速、缓慢性心律失常、心房颤动、心肌梗死，这些不良反应限制了其在临床上的推广使用。
癌症的靶向治疗一直以来备受关注，人体的大部分肿瘤血管渗透性会比正常组织高，选择性地允许大分子药物(粒径在10～500nm)进入并保留在肿瘤组织附近，这种作用被称为高通透性和滞留效应，即enhancedpermeabilityandretentioneffect(EPR)效应。EPR作用在靶向药物设计和开发中越来越受到重视，但是实际上材料通过肿瘤血管到达肿瘤细胞的时间是个缓慢的过程，并且大部分药物通过血液循环被代谢出体内，不过这个漫长的过程为靶向肿瘤血管治疗带来了新的契机。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种磁性微纳材料的新用途。
本发明所提供的磁性微纳材料的新用途是其作为肿瘤血管阻断剂药物进行靶向癌症治疗的应用。
所述磁性微纳材料在交变磁场/射频的驱动下，所产生的机械破坏力能选择性地作用于肿瘤血管内皮细胞，进而破坏肿瘤血管导致肿瘤迅速坏死，实现高效靶向治疗肿瘤的目的。
本发明所述的磁性微纳材料具备下述所有性质：(1)具有磁性，使得磁性微纳材料在交变磁场/射频驱动下对肿瘤血管内皮细胞产生机械破坏作用；(2)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并被运载至肿瘤血管，并且可被机体代谢；(3)表面带有一定电负性，使其与正常细胞及正常组织的血管内壁等不产生非特异吸附性，一方面避免所述纳米材料在血管内聚集栓塞，另一方面也使其不易吸附于正常组织或血管壁，避免对正常细胞和组织的伤害；(4)磁性微纳材料的颗粒尺寸范围介于10-500nm之间，且该材料具有刚性(即不易变形)，静脉注射于生物体内可以通过EPR效应以及肿瘤血管内的高压使其紧密地滞留在肿瘤血管内壁的孔隙处。
为了达到更好的对肿瘤血管的破坏作用，所述磁性微纳材料还需进一步具备如下性质：磁性微纳材料具有粗糙的表面形貌或者锋利的棱角结构，使得其在交变磁场/射频驱动下运动时能够产生强力的机械作用。
所述具有粗糙表面形貌或者锋利的棱角结构，如表面为三角形、四边形、纺锤形、星形、锯齿等形状，形成如三棱体、立方体、六方体等多面体或者截角八面体截角多面体结构，还可以是具有粗糙表面的球体。
所述磁性微纳材料在交变磁场或射频驱动下可以产生微运动。其运动形式包括：振动、摆动、平动、转动等。
与传统热疗材料相比，所述磁性微纳材料不是通过磁热效应(温度>42℃)直接杀死肿瘤细胞，而是通过机械破坏作用特异性阻断肿瘤血管，阻断肿瘤细胞营养供给。
本发明所述的磁性微纳材料是由主体磁性金属材料经过水溶性和电负性修饰得到的。
所述主体磁性金属材料原则上包括一切在交变磁场(包括射频)驱动下产生机械运动的微纳颗粒，可以是单金属磁性材料，也可以是复合金属磁性材料，还可以是金属有机配合物磁性材料，典型的材料例如：磁性金属氧化物MxOy、磁性金属复合氧化物MxAyOz、磁性金属氟化物MxFy、磁性金属复合氟化物MxAyFz、磁性金属氟氧化物MxOyF、磁性金属硫化物MxSy、磁性金属硫氧化物MxOyS、或者合金MxAy、金属有机配合物磁性材料如羰基铁、二茂铁等结构。(M、A均代表金属元素；其中M＝Fe，Gd，Mn，Tb，Dy等磁性金属，A为任意与M形成稳定结构的金属元素(A与M可以同为磁性金属元素)。
本发明所述主体磁性金属材料具体可为Fe3O4，Fe(CO)5，MnFe2O4、NaGdF4、GdF3、GdOF、Gd2O3、GdFe2O4、NaMnF3，Mn3O4等磁性物质。
所述磁性主体材料至少包含上述一种或任意几种的组合物。亦可以将主体材料作为核芯，形成磁性核壳结构，例如Fe3O4Au，NaGdF4NaYF4等等。
本发明中所述主体磁性金属材料可通过目前常见的合成方法，如共沉淀法、热分解法、微乳液法、水热法和化学还原法等制备得到。
本发明所使用的磁性微纳材料需具备水溶性，能够经由静脉注入到生物体内，并随着血液循环输送至肿瘤血管处发挥治疗作用。为实现此目的，通常可对上述主体磁性金属材料进行水溶性修饰，使其更具生物相容性。常用的水溶性修饰方法包括：有机小分子修饰，主要是用偶联剂(如乙醇、有机羧酸、硫醇或硅烷等)和表面活性剂(如油酸、十二烷基胺或羧甲基纤维素钠等)修饰；有机高分子修饰，如天然生物大分子、合成高分子以及两者的复合修饰；无机纳米材料修饰，常用的有SiO2、Au和Ag修饰。上述修饰方法均可按照现有技术公开的方法进行修饰。
水溶性修饰后的磁性微纳材料也可以借助其他技术进一步得到粗糙锋利的表面结构，常用的技术包括刻蚀技术(射频等离子体、激光刻蚀等)、化学气相沉积法、模版法、溶胶凝胶法、水溶法和腐蚀金属法等。可以直接通过上述技术对修饰层进行一定粗糙度的处理或者进一步涂覆或生长一层具有粗糙或锋利表面的水溶性涂层。
本发明所使用的磁性微纳材料应带有一定的电负性，电负性修饰方法包括直接在上述主体磁性金属材料表面通过共价键引入电负性官能团，如羟基、羧基和氨基酸等，亦可以通过带有电负性的载体进行非共价作用包覆，如羟基化的二氧化硅层、羧基化的碳膜、肽链等。使得材料不易被细胞吞噬或被正常组织及血管吸附，即使接触也会被迅速弹开，这样在磁性微纳材料发生转动时可降低对正常细胞或生物组织的损伤。
当然为了简化修饰的步骤，也可以通过选择合适的修饰方法，同步实现对主体磁性金属材料的水溶化修饰和负电修饰。
本发明所使用的磁性微纳材料与现有磁性材料相比，在交变磁场/射频射频下，不具有显著的磁热效应，避免对正常血管及细胞的杀伤作用，可以通过调节材料的组成及磁性、调节交变电流的频率得以实现。
上述的主体磁性金属材料亦可以通过掺杂其他的金属元素实现多功能化，如以铁氧体为核心，得到具有金属外壳的Fe3O4Au核壳磁性结构金属颗粒，结合金的光声成像及CT造影的功能实现对治疗效果的实时诊断；再例如以NaGdF4为主体材料，掺入敏化剂(Yb)以及激活剂(Er、Tm、Ho)等制备得到上转换发光材料，利用其荧光性质可以用于高敏度诊疗一体化。
本发明所述的磁性微纳材料破坏肿瘤血管内皮细胞的机理可能如下：尺寸在10-500nm范围内的磁性微纳材料，经静脉进入生物体内后，通过EPR效应可以特异性地滞留于肿瘤血管内壁的空隙处，并且由于肿瘤血管的压力高于正常的血管，材料可以更紧密地贴近肿瘤血管内皮细胞，此时在交变磁场/射频驱动下，磁性颗粒产生强力的机械作用，从而破坏周围的肿瘤血管内皮细胞，最终达到阻断肿瘤组织营养供给的作用，而对正常组织没有毒副作用。
本发明的目的之二是提供一种用于治疗肿瘤的药物套装。
本发明所提供的药物套装由上述磁性微纳材料和能提供交变磁场或射频的设备组成。
本发明的目的之三是提供一种基于磁性微纳材料特异性阻断肿瘤血管的肿瘤治疗方法。
本发明所提供的肿瘤治疗方法，包括下述步骤：
1)向需要治疗的荷瘤生物体注射有效剂量的上述磁性微纳材料；
2)注射后将所述生物体的肿瘤部位置于交变磁场或射频中对其进行辐照。
本发明中所述的“有效剂量”是指当通过本发明的方法给予生物体纳米材料时，足以向生物体有效传递用于治疗疾病的活性成分的量。
本发明中所述的生物体是指包括人在内的哺乳动物。
本发明中开始辐照的时间为注射所述磁性微纳材料0-1h后。所述辐照的时间为1-30min。注射剂量为1-100mg/kg。
所述交变磁场或者射频的频率范围由所述磁性微纳材料的磁性决定。优选以低频率电磁波为宜，这样可尽量避免磁性微纳材料产生磁热效应。
上述肿瘤治疗方法优选的注射方式为静脉注射，直接在血液中发挥作用，无需渗透，所用的药剂量小，疗效高。
本发明所使用的磁性微纳材料能特异性地阻断肿瘤血管治疗肿瘤，是利用肿瘤组织血管与正常血管的差异，因而具有广谱性，适用于一切实体肿瘤，包括：肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、肝癌、胆管癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤(如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤)等。
本发明所使用的磁性微纳材料通过特异性地阻断肿瘤血管治疗肿瘤，整个过程发生在1-2个小时内，具有快速治疗肿瘤的效果。
本发明所述的肿瘤治疗方法针对肿瘤血管与正常血管的差异性，专一性地破坏肿瘤血管，真正达到靶向治疗肿瘤的目的。并且对于晚期癌症以及转移癌的治疗效果特别显著。由于上述治疗方法对肿瘤的杀伤是纯物理性损伤，因此也不存在抗药性的问题。
综上所述，本发明提供的肿瘤治疗方法具有以下优点：(1)具有广谱性；(2)通过静脉注射给药，经血液循环直接作用于肿瘤血管壁，给药方式简单、剂量低；(3)高度靶向性，针对肿瘤血管比正常血管的结构差异性，可以选择性破坏肿瘤血管；对正常组织几乎无伤害；(4)快速有效，一般1-2h内有明显效果；(5)治疗不受限于肿瘤的位置及深度，并且对晚期肿瘤亦具有治疗效果；(6)不存在耐药性问题；(7)材料易得，成本低。
附图说明
图1为实施例1中水溶性修饰的磁性纳米材料的TEM照片。
图2为实施例1中水溶性修饰的磁性纳米材料高分辨TEM照片及选区电子衍射照片。
图3为实施例1中水溶性修饰的磁性纳米材料在水溶液中的粒径分布。
图4为实施例1中水溶性修饰的磁性纳米材料治疗肿瘤的照片。
图5为实施例1中注射水溶性修饰的磁性纳米材料前后，肿瘤部位的磁共振成像照片。
图6为使用水溶性修饰的磁性纳米材料治疗24h后，肿瘤血管环境扫描电镜照片。
图7为实施例2中水溶性修饰的磁性纳米材料的TEM照片.
图8为实施例2中水溶性修饰的磁性纳米材料治疗肿瘤的照片。
图9为实施例2中使用水溶性修饰的磁性纳米材料治疗24h后，肿瘤血管环境扫描电镜照片。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、以NaGdF4为主体磁性金属材料的磁性微纳材料用于肿瘤血管阻断剂
1、材料制备：
下述实施例以常见的上转换磁性纳米颗粒为例，具备本发明全部所述性质的纳米材料为NaGdF4:Yb,Er柠檬酸修饰的水溶性纳米颗粒。其制备方法参照文献(Adv.Mater.2010,22,3266；J.Am.Chem.Soc.,2013,135,18920；JournalofFluorineChemistry144(2012)157)。由于柠檬酸带有水溶性官能团，在水中电离后显负电性，所以上述NaGdF4:Yb,Er柠檬酸修饰的水溶性纳米颗粒也会在水中呈电负性。
图1为该上转换材料的TEM照片，粒径在60-70nm左右，该材料表面粗糙不光滑；图2为选区电子衍射图像，具有明显的晶格线及衍射点。DLS测试显示其在水溶液中具有较均一的尺寸分布(如图3所示)。
2、建立荷瘤鼠动物模型：
抽取腹腔接种H22肝癌细胞株的小鼠腹水，离心去上清液计数，接种细胞浓度为107/mL的细胞悬浮液50μL于每只小鼠右侧大腿皮下。待生长5-7天后，肿瘤大小在5mm左右进行实验。
3、活体实验：
通过尾静脉注射上述上转换材料水溶液(剂量为20mg/kg)200μL于荷瘤鼠体内10-30min后对肿瘤部位施加脉冲射频30min，所用射频的频率为200MHz，输出功率100W。撤离射频1h后发现肿瘤部位明显坏死(图4所示)，通过磁共振成像结果显示(如图5所示)，肿瘤坏死部位覆盖整个肿瘤部位。进一步使用环境扫描电镜观察肿瘤血管情况(如图6所示)，治疗24h后，肿瘤血管内壁被严重地破坏。说明磁性微纳材料在交变磁场下的转动产生的机械破坏作用可以显著地破坏肿瘤血管，达到快速高效且安全的治疗癌症的目的。
实施例2.以Gd2O3为主体磁性金属材料的磁性微纳材料用于肿瘤血管阻断剂
本实施例所采用的具备本发明全部所述性质的磁性材料以市售Gd2O3为主体材料(CAS号12064-62-9)，经SiO2水溶性包覆得到。如图7所示，Gd2O3SiO2材料的TEM照片，粒径在70nm左右，该材料表面具有很多棱角结构。按照实施例1中所述的活体实验方法，经尾静脉注射浓度为20mg/ml的Gd2O3SiO2水溶液150μl于荷瘤鼠体内，注射15min-30min后在频率为11MHz的射频下辐照30min，治疗1h后如图8所示，肿瘤部位明显坏死，利用环境扫描电镜观察肿瘤血管，可以发现肿瘤血管严重受损(图9)，综上所述，所述的Gd2O3SiO2在11MHz的射频下具有特异性阻断肿瘤血管的作用。

Claims (10)

1.一种磁性微纳材料在制备肿瘤靶向治疗药物中的应用；
所述的磁性微纳材料具备下述所有性质：(1)具有磁性，使得所述磁性微纳材料在交变磁场和/或射频驱动下对肿瘤血管内皮细胞产生机械破坏作用；(2)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并被运载至肿瘤血管；(3)表面具有电负性，使其与正常细胞及正常组织的血管内壁产生排斥性；(4)磁性微纳材料的颗粒尺寸范围介于10-500nm之间，且该材料具有刚性，静脉注射于生物体内可以通过EPR效应以及肿瘤血管内的高压使其滞留在肿瘤血管内壁的孔隙处。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述磁性微纳材料是由主体磁性金属材料经过水溶性和电负性修饰得到；所述主体磁性金属材料包括一切在交变磁场和/或射频驱动下产生机械运动的微纳颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述磁性微纳材料还具备如下性质：所述的磁性微纳材料具有粗糙的表面形貌或者锋利的棱角结构。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于：所述主体磁性金属材料选自下述至少一种材料或是以下述至少一种材料为核芯结构：磁性金属氧化物MxOy、磁性金属复合氧化物MxAyOz、磁性金属氟化物MxFy、磁性金属复合氟化物MxAyFz、磁性金属氟氧化物MxOyF、磁性金属硫化物MxSy、磁性金属硫氧化物MxOyS、或者合金MxAy、金属有机配合物磁性材料羰基铁或者二茂铁，其中M、A均代表金属元素。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述M代表Fe、Gd、Mn、Tb或Dy,A为任意与M形成稳定结构的金属元素，其中A与M可以同为磁性金属元素。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述主体磁性金属材料选自下述至少一种材料或是以下述至少一种材料为核芯结构：Fe3O4，Fe(CO)5，MnFe2O4、NaGdF4、GdF3、GdOF、Gd2O3、GdFe2O4、NaMnF3和Mn3O4。
7.一种用于治疗肿瘤的药物套装，由权利要求1-6中任一项所述的磁性微纳材料和能提供交变磁场或射频的设备组成。
8.一种肿瘤的治疗方法，包括下述步骤：
1)向需要治疗的荷瘤生物体注射给予有效剂量的权利要求1-6中任一项所述的磁性微纳材料；
2)对所述生物体的肿瘤部位置于交变磁场或射频中辐照治疗。
9.根据权利要求8所述的治疗方法，其特征在于：所述的生物体是指包括人在内的哺乳动物。
10.根据权利要求7所述的药物套装或根据权利要求8或9所述的治疗方法，其特征在于：所述肿瘤为实体肿瘤；所述实体肿瘤，包括：肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、肝癌、胆管癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤。
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