CN108641092A - 基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法。本发明通过合成疏水性端二氨基三嗪聚己内酯(PCL‑DAT)链段和亲水性端尿嘧啶聚N,N‑二乙基丙烯酰胺(U‑PDEA)链段，然后通过DAT和U之间的三重氢键构筑一种具有温度敏感性和pH敏感性的新型超分子聚合物PCL‑DAT…U‑PDEA胶束，本发明采用把疏水的和亲水的且带有温度敏感性和pH敏感性的链段通过牢固的三重氢键相互作用制备同时具有两亲性、温度敏感性和pH敏感性的新颖的超分子共聚物胶束，具有快速和可控释放性质的新型的自组装胶束。

Description

基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法。
背景技术
相比于常规的以共价键连接的聚合物，基于非共价键相互作用的超分子聚合物对外部的刺激更加敏感，在各种非共价键相互作用中，氢键对pH变化非常敏感。在生物体中，多重氢键的相互作用发生在DNA或RNA中的碱基对中，如腺嘌呤和尿嘧啶(A-U),腺嘌呤和胸腺嘧啶(A-T)，鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)。目前，Wang Dali等人已经合成出由两重氢键结合的超分子聚合物胶束PEG-U…A-PCL，但其胶束只具有两亲性和pH敏感性，且通过两重氢键结合，强度不够大。
聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA)是一种良好的温度敏感型聚合物，其聚合物及其水凝胶是生物相容性的智能材料之一，对其进行研究意义重大。并且由于人体的生理温度与这类聚合物的相变温度接近，所以它拥有广泛的应用前景。
聚ε-己内酯(PCL)是一种疏水性链段，它具有良好的生物相容性、溶剂溶解性和药物透过性。但是由于其亲水性较差、生物降解周期比较长、结晶性强等特点，使其在生物医药领域中的广泛应用受到了限制。
因此，研制一种可以调节聚ε-己内酯(PCL)亲水能力、降解周期和结晶性，使其具有多种原料的综合性能，并且制备出的超分子聚合物复合胶束具有温度敏感性、pH敏感性、强度大等优点的基于氢键连接的超分子聚合物复合胶束的制备方法是非常重要的。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，本发明制备方法采用合成疏水性端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段和亲水性端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段，通过DAT和U之间的三重氢键构筑一种具有温度敏感性和pH敏感性的新型超分子聚合物胶束。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
基于氢键连接的超分子聚合物胶束的制备方法，包括如下步骤：
1)以安息香二甲醚(DMPA)为催化剂，2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪和巯基乙醇进行点击反应，合成中间体1(DAT)；
2)以辛酸亚锡(Sn(Oct)2)为催化剂，中间体1(DAT)为引发剂，引发ε-己内酯开环聚合反应，合成中间体2(PCL-DAT)；
3)以氢氧化钠为催化剂，尿嘧啶和碳酸乙烯酯进行反应，得中间体3，即得1-(2-羟乙基)尿嘧啶；
4)以巯基乙酸(TGA)为链转移剂，偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，引发N,N-二乙基丙烯酰胺(DEA)发生自由基聚合反应，合成中间体4(PDEA-COOH)；
5)以对二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)为脱水剂，将中间体3和中间体4(PDEA-COOH)进行酯化反应，合成中间体5(U-PDEA)；
6)以四氢呋喃为溶剂，将摩尔比相同的中间体2(PCL-DAT)与中间体5(U-PDEA)进行溶剂蒸发，得目标产物。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，所述的步骤1)包括如下步骤：将2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪、安息香二甲醚(DMPA)、巯基乙醇、和N,N-二甲基甲酰胺加入到100mL圆底烧瓶中，室温下搅拌，待固体充分溶解后，365nm紫外光照射下反应1h。待反应结束后，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂得到固体，所得固体用80mL丙酮和无水乙醇的混合溶液(1:1)洗涤，抽滤，得中间体1(DAT)。
上述基于氢键连接的超分子聚合物胶束的制备方法，2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪与巯基乙醇的摩尔比为1:2。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，所述的步骤2)包括如下步骤：将中间体1(DAT)、己内酯、辛酸亚锡于50mL圆底烧瓶中，抽真空通氮气，在氮气保护下，120℃搅拌反应24h，所得固体用3mL二氯甲烷溶解，溶液缓慢滴加到20mL(0℃)乙醚中沉淀剂，2℃条件下静置12h，抽滤，得中间体2(PCL-DAT)。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，中间体1(DAT)与己内酯的摩尔比为1:40。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，所述的步骤3)包括如下步骤：将尿嘧啶、氢氧化钠、N,N-二甲基甲酰胺于100mL圆底烧瓶中，加热条件下搅拌，待固体充分溶解后，加碳酸乙烯酯，继续加热直至160℃，回流反应1.5h。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂，所得固体用30mL 1,4-二氧六环重结晶，得中间体3(1-(2-羟乙基)尿嘧啶)。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，尿嘧啶与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.019-0.2，优选1:0.0197。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，所述的步骤4)包括如下步骤：将N,N-二乙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈(AIBN)和8mL无水甲醇于25mL三口瓶中，室温通氮气搅拌30min。将巯基乙酸(TGA)和2mL无水甲醇于10mL烧杯中，在氮气保护下，用注射器将烧杯中的混合液体注射到三口瓶中，62℃搅拌反应6.5h。待反应结束后，将反应混合物冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到的粗产物用20mL丙酮溶解，溶液缓慢滴加到700mL(0℃)正己烷中沉淀，抽滤，得中间体4(PDEA-COOH)。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，N,N-二乙基丙烯酰胺与巯基乙酸的摩尔比为70:1。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，所述的步骤5)包括如下步骤：将中间体4(PDEA-COOH)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)和10mL丙酮于100mL三口瓶中，室温通氮气搅拌30min。将中间体3(1-(2-羟乙基)尿嘧啶)和40mL丙酮于50mL烧杯中，在氮气保护下，用注射器将烧杯中的混合溶液注射到三口瓶中，25℃搅拌反应24h。旋转蒸发除去溶剂，得到的粗产物用50mL乙酸乙酯溶解，2℃下静置24h，过滤，滤液经过旋转蒸发之后除去溶剂，得到的粗产物用10mL丙酮溶解，溶液缓慢滴加到350mL(0℃)正己烷中沉淀，抽滤，得中间体5(U-PDEA)；
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，中间体3(1-(2-羟乙基)尿嘧啶)与中间体4的摩尔比为1:0.1。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，所述的步骤6)包括如下步骤：将中间体2(PCL-DAT)和中间体5(U-PDEA)和20mL四氢呋喃于50mL烧杯中，室温下搅拌24h后。搅拌下将其缓慢滴加到40mL超纯水中，28℃旋转蒸发除去四氢呋喃，所得溶液转移至100mL容量瓶中定容，得浓度为0.5mg/mL的胶束溶液。
上述基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，中间体2(PCL-DAT)与中间体5(U-PDEA)的摩尔比为1:1。
采用本发明的方法制备的目标产物为端二氨基三嗪聚己内酯…端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙酰胺胶束，其是以三重氢键作用连接的，一侧具有亲水性的端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺，另一侧具有疏水性的端二氨基三嗪聚己内酯。
本发明的有益效果：
(1)本发明采用把疏水的和亲水的且带有温度敏感性和pH敏感性的链段通过牢固的三重氢键相互作用制备同时具有两亲性、温度敏感性和pH敏感性的新颖的超分子共聚物胶束。由于两亲性、温度敏感性和pH敏感性的完美结合，就可以构筑具有快速和可控释放性质的新型的自组装胶束。通过合成疏水性端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段和亲水性端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段，然后通过DAT和U之间的三重氢键构筑一种具有温度敏感性和pH敏感性的新型超分子聚合物PCL-DAT…U-PDEA胶束，克服了常规的以共价键连接的聚合物，基于非共价键相互作用的超分子聚合物对外部的刺激更加敏感，得到了一种具有对快速响应能力的药物传递系统提供了一个新的路线。
(2)本发明利用聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA)改善聚ε-己内酯(PCL)，可以使其与PDEA连接形成胶束，从而调节其亲水能力、降解周期和结晶性，使其具有多种原料的综合性能，使其在生物医药领域中能够广泛应用。
(3)本发明制备条件温和，易于操作，具有普适性。稳态荧光光谱法、动态光散射(DLS)法和透射电子显微镜(TEM)均显示出本方法最后得到的是超分子聚合物PCL-DAT…U-PDEA胶束，说明了此方法的可行性。
(4)本发明制备的由PCL-DAT/U-PDEA组成的PCL-DAT…U-PDEA胶束，其中一侧为具有亲水性的U-PDEA，另一侧为疏水性的PCL-DAT，随着PCL-DAT分子量和溶液浓度的增大，胶束溶液的LCST降低；随着pH的增大，胶束平均粒径减小，胶束溶液的LCST先升高，后降低，胶束溶液具有温度/pH双重敏感性。利用材料的这种特性，PCL-DAT…U-PDEA胶束是一种智能型超分子聚合物胶束，其温度/pH双重敏感性在药物传递、基因工程等领域有着潜在的应用价值。且PCL-DAT或U-PDEA可以与适当的其它聚合物通过氢键作用构筑新的超分子聚合物，有望能够自组装成新型胶束。
附图说明
图1为DAT(A)、2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪(B)的红外谱图。
图2为尿嘧啶(A)和1-(2-羟乙基)尿嘧啶(B)的红外光谱图。
图3为PDEA-COOH(A)和DEA(B)的红外光谱图。
图4为U-PDEA(A)和PDEA-COOH(B)的红外光谱图。
图5为PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(B)的红外光谱图。
图6为DAT的1H-NMR图。
图7(1)为PCL1-DAT的1H-NMR图。
图7(2)为PCL2-DAT的1H-NMR图。
图7(3)为PCL3-DAT的1H-NMR图。
图8为PCL1-DAT(a)、PCL2-DAT(b)和PCL3-DAT(c)的GPC流出图。
图9为1-(2-羟乙基)尿嘧啶的1H-NMR图。
图10为PDEA-COOH的1H NMR图。
图11为U-PDEA的1H NMR图。
图12为PDEA-COOH和U-PDEA的GPC流出曲线图。
图13为PCL1-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图14为PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图15为PCL3-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图16(1)为pH＝3的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图16(2)为pH＝5的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图16(3)为pH＝7的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图16(4)为pH＝9的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图16(5)为pH＝1的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。
图17为pH＝5的PCL2-DAT…U-PDEA胶束平均粒径随时间的变化分布图。
图18为pH＝5的PCL2-DAT…U-PDEA胶束溶液随时间的变化状态照片。
图19为不同pH的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的透射电子显微镜形貌图。
图20为不同pH的PCL2-DAT…U-PDEA胶束溶液状态照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1、基于氢键的超分子聚合物PCL1-DAT…U-PDEA复合胶束的制备。
(一)端二氨基三嗪聚己内酯(PCL1-DAT)链段的合成
1、采用点击反应合成DAT
称取2.743g(0.02mol)2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪、0.256g(0.001mol)安息香二甲醚(DMPA)、2.8mL(0.04mol)巯基乙醇和70mLN,N-二甲基甲酰胺于100mL圆底烧瓶中，室温下搅拌，待固体充分溶解后，365nm紫外光照射下反应1h。待反应结束后，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂得到固体。所得固体用80mL丙酮和无水乙醇的混合溶液(1:1)洗涤，抽滤。重复上述操作两次，得白色粉末，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图1和图6所示。
图1为DAT(A)、2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪(B)的红外谱图。图中1912cm-1处对应的是(B)-CH＝CH2中C＝C的特征峰，这个特征峰在(A)中消失，且在(A)中3202cm-1处出现了-OH的特征峰，同时在2866cm-1和2930cm-1处出现了-CH2-的特征峰，初步表明得到了DAT。
图6是DAT的1H-NMR图。图中化学位移6.67ppm和6.58ppm处的峰分别对应的是伯胺上的质子峰a和b；化学位移2.82ppm处的峰对应的是与六元环相连的亚甲基质子峰c；化学位移2.57ppm处的峰分别对应的是硫原子两侧的亚甲基质子峰d；化学位移3.51ppm处的峰对应的是与羟基相连的亚甲基质子峰e；化学位移4.80ppm处的峰对应的是羟基质子峰f。综合IR和1H-NMR结果，可以确认得到了DAT。
合成路线如下图所示：
2、端二氨基三嗪聚己内酯(PCL1-DAT)链段的合成
称取0.172g(0.8mmol)DAT、2.28g(20mmol)己内酯和0.007g(0.016mmol)辛酸亚锡于50mL圆底烧瓶中，抽真空通氮气反复六次，在氮气保护下，120℃搅拌反应24h。待反应结束后，将反应混合物冷却至室温。所得固体用3mL二氯甲烷溶解，溶液缓慢滴加到20mL(0℃)乙醚中沉淀，2℃条件下静置12h，抽滤。重复上述操作3次，得白色粉末，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图5、图7(1)和图8所示。
图5是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的红外光谱图。图中PCL1-DAT(A)在1728cm-1处对应的是端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段中C＝O的特征峰。上述分析表明，初步表明确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
图7(1)是PCL1-DAT的1H-NMR图。与图6相比较，在2.31ppm、1.66ppm、1.39ppm、4.07ppm、3.68ppm处分别出现了己内酯开环后的5种不同的亚甲基质子峰g、h、i、j、k。上述分析表明，初步确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
图8是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的GPC流出图。从图中可以看出，PCL1-DAT(A)的GPC流出曲线为单一平滑的曲线，未出现其它杂质峰，初步确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。。
综合IR、1H-NMR和GPC结果，确认表明合成了端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
合成路线如下图所示：
(二)端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段的合成
1、1-(2-羟乙基)尿嘧啶的合成
称取1.121g(0.01mol)尿嘧啶、0.020g(0.0005mol)氢氧化钠和60mLN,N-二甲基甲酰胺于100mL圆底烧瓶中，加热条件下搅拌，待固体充分溶解后，加0.969g(0.011mol)碳酸乙烯酯，继续加热直至温度160℃，回流反应1.5h。待反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂，所得固体用30mL 1,4-二氧六环重结晶。重复上述操作两次，得到白色晶体，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图2和图9所示。
图2是尿嘧啶(A)和1-(2-羟乙基)尿嘧啶(B)的红外光谱图。图中3412cm-1处对应的是(A)中N-H的特征峰，这个特征峰的强度在(B)中3397cm-1处有所减弱，且在(B)中3349cm-1处出现了-OH的特征峰，同时在2892cm-1处出现了-CH2-的特征峰，初步表明得到了1-(2-羟乙基)尿嘧啶。
图9是1-(2-羟乙基)尿嘧啶的1H-NMR图。图中化学位移8.50ppm处的峰对应的是尿嘧啶上的亚氨基质子峰a；化学位移7.40ppm处的峰对应的是尿嘧啶上与氮原子相连的次甲基质子峰b；化学位移5.44ppm处的峰对应的是尿嘧啶上与羰基相连的次甲基质子峰c；化学位移3.58～3.37ppm处的峰对应的是氮原子与羟基之间的亚甲基质子峰d、e和羟基质子峰f。综合IR和1H-NMR结果，可以确认得到了1-(2-羟乙基)尿嘧啶。
合成路线如下图所示：
2、端羧基聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA-COOH)的合成
称取2.6710g(21mmol)N,N-二乙基丙烯酰胺、0.0164g(0.1mmol)偶氮二异丁腈(AIBN)和8mL无水甲醇于25mL三口瓶中，室温通氮气搅拌30min。称取0.0276g(0.3mmol)巯基乙酸(TGA)和2mL无水甲醇于10mL烧杯中混合，在氮气保护下，用注射器将烧杯中的混合液体注射到三口瓶中，62℃搅拌反应6.5h。待反应结束后，将反应混合物冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂得到的粗产物用20mL丙酮溶解，再将其缓慢滴加到700mL(0℃)正己烷中沉淀，抽滤。重复上述操作3次，得白色粉末，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图3、图10和图12所示。
图3是PDEA-COOH(A)和DEA(B)的红外光谱图。图中3108cm-1和1612cm-1处对应的是(B)-CH＝CH2中C＝C的特征峰，这个特征峰在(A)中消失，且在(A)中1726cm-1处出现了O＝C-OH的特征峰，上述分析表明，初步可以确认合成了端羧基聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA-COOH)链段。
图10是PDEA-COOH的1H-NMR图。图中化学位移2.76ppm处的峰对应的是与羧基相连的亚甲基质子峰a；化学位移2.53ppm处的峰对应的是重复单元里与羰基相连的次甲基质子峰b；化学位移1.66ppm处的峰对应的是重复单元里与次甲基相连的亚甲基质子峰c；化学位移3.40ppm处的峰对应的是重复单元里氮原子两侧的亚甲基质子峰d；化学位移1.09ppm处的峰对应的是重复单元里的甲基质子峰e。初步可以确认合成了端羧基聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA-COOH)链段。
图12是PDEA-COOH和U-PDEA的GPC流出曲线图。从图中可以看出，PDEA-COOH的GPC流出曲线为单一平滑的曲线，未出现其它杂质峰，初步可以确认合成了端羧基聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA-COOH)链段。
综合IR、1H NMR和GPC结果，确认合成了端羧基聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA-COOH)链段。
合成路线如下图所示：
3、端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段的合成
称取0.8219g(0.1mmol)PDEA-COOH、0.0034g(0.028mmol)对二甲氨基吡啶(DMAP)、0.0577g(0.28mmol)N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)和10mL丙酮于100mL三口瓶中，室温通氮气搅拌30min。称取0.156g(1mmol)1-(2-羟乙基)尿嘧啶和40mL丙酮于50mL烧杯中混合，在氮气保护下，用注射器将烧杯中的混合溶液注射到三口瓶中，25℃搅拌反应24h。待反应结束后，旋转蒸发除去溶剂得到的粗产物用50mL乙酸乙酯溶解，2℃下静置24h，过滤，滤液经过旋转蒸发之后除去溶剂，得到的粗产物用10mL丙酮溶解，再将其缓慢滴加到350mL(0℃)正己烷中沉淀，抽滤。重复上述操作3次，得白色粉末，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图4、图11和图12所示。
图4是U-PDEA(a)和PDEA-COOH(b)的红外光谱图。图中1726cm-1处对应的是(B)中O＝C-OH的特征峰，但在(A)中1719cm-1处出现了O＝C-OR的特征峰，初步确认合成了端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段。
图11是U-PDEA的1H-NMR图。与图10相比较，在保持原有峰的基础上，在8.07ppm、7.52ppm、5.74ppm、3.91ppm和4.24ppm处分别出现了1-(2-羟乙基)尿嘧啶上的亚氨基质子峰h、与氮原子相连的次甲基质子峰i、与羰基相连的次甲基质子峰j、与氮原子相连的亚甲基质子峰g和与氧原子相连的亚甲基质子峰f。初步表明合成了端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段。
图12是PDEA-COOH和U-PDEA的GPC流出曲线图。从图中可以看出，U-PDEA的GPC流出曲线为单一平滑的曲线，未出现其它杂质峰，初步可以确认合成了端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段。
综合IR、1H NMR和GPC结果，确认合成了端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(U-PDEA)链段。
合成路线如下图所示：
(三)端二氨基三嗪聚己内酯…端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PCL1-DAT…U-PDEA)胶束的制备
称取0.0182g(0.0038mmol)PCL1-DAT、0.0318g(0.0038mmol)U-PDEA和20mL四氢呋喃于50mL于烧杯中，室温下搅拌24h后，搅拌下将其缓慢滴加到40mL超纯水中，28℃旋转蒸发除去四氢呋喃，所得溶液转移至100mL容量瓶中定容，
实施例2、基于氢键的超分子聚合物PCL2-DAT…U-PDEA复合胶束的制备
本实施例2的制备方法与实施例1制备方法相同，制得浓度为0.5mg/mL的PCL2-DAT…U-PDEA复合胶束溶液，唯一不同的是端二氨基三嗪聚己内酯(PCL2-DAT)链段的合成方法，具体步骤如下：
秤取0.172g(0.8mmol)DAT、3.648g(32mmol)己内酯和0.007g(0.016mmol)辛酸亚锡于50mL圆底烧瓶中，抽真空通氮气反复六次，在氮气保护下，120℃搅拌反应24h。待反应结束后，将反应混合物冷却至室温。所得固体用3mL二氯甲烷溶解，所得溶液缓慢滴加到20mL(0℃)乙醚中沉淀，2℃条件下静置12h，抽滤。重复上述操作3次，得白色粉末，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图5、图7(2)和图8所示。
图5是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的红外光谱图。图中PCL2-DAT(B)在1728cm-1处对应的是端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段中C＝O的特征峰。上述分析表明，初步表明确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
图7(2)是PCL2-DAT的1H-NMR图。与图6相比较，在2.31ppm、1.66ppm、1.39ppm、4.07ppm、3.68ppm处分别出现了己内酯开环后的5种不同的亚甲基质子峰g、h、i、j、k。上述分析表明，初步确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
图8是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的GPC流出图。从图中可以看出，PCL2-DAT(B)的GPC流出曲线为单一平滑的曲线，未出现其它杂质峰，初步确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。。
综合IR、1H-NMR和GPC结果，确认表明合成了端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
实施例3、基于氢键的超分子聚合物PCL3-DAT…U-PDEA复合胶束的制备
本实施例3的制备方法与实施例1制备方法相同，制得浓度为0.5mg/mL的PCL3-DAT…U-PDEA复合胶束溶液，唯一不同的是端二氨基三嗪聚己内酯(PCL3-DAT)链段的合成方法，具体步骤如下：
秤取0.172g(0.8mmol)DAT、5.472g(48mmol)己内酯和0.007g(0.016mmol)辛酸亚锡于50mL于50mL圆底烧瓶中，抽真空通氮气反复六次，在氮气保护下，120℃搅拌反应24h。待反应结束后，将反应混合物冷却至室温。所得固体用3mL二氯甲烷溶解，所得溶液缓慢滴加到20mL(0℃)乙醚中沉淀，2℃条件下静置12h，抽滤。重复上述操作3次，得白色粉末，25℃下真空干燥24h后，备用，定性分析结果如图5、图7(2)和图8所示。
图5是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的红外光谱图。图中PCL3-DAT(C)在1728cm-1处对应的是端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段中C＝O的特征峰。上述分析表明，初步表明确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
图7(3)是PCL3-DAT的1H-NMR图。与图6相比较，在2.31ppm、1.66ppm、1.39ppm、4.07ppm、3.68ppm处分别出现了己内酯开环后的5种不同的亚甲基质子峰g、h、i、j、k。上述分析表明，初步确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
图8是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的GPC流出图。从图中可以看出，PCL3-DAT(C)的GPC流出曲线为单一平滑的曲线，未出现其它杂质峰，初步确认合成端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。。
综合IR、1H-NMR和GPC结果，确认表明合成了端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。
一、性能测试
1、pH敏感性检测
将本实施例2制备的浓度为0.5mg/mL的PCL2-DAT…U-PDEA胶束溶液，再向每支管中，加入盐酸溶液或氢氧化钠溶液，配制成pH分别为3、5、7、9、11的PCL2-DAT…U-PDEA胶束溶液。检测结果如下：
图16(1)、16(2)、16(3)、16(4)和16(5)分别是pH为3、5、7、9、11的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径分布图。从图中可以看出，粒径呈单峰分布，大小分别为1888nm、1194nm、279nm、239nm、193nm，即pH从3到11，胶束的平均粒径呈下降趋势。原因可能是在酸性条件下，DAT…U之间的氢键断裂，疏水链段PCL-DAT聚集形成了大聚集体，因此粒径较大；在中性条件下，DAT…U之间的氢键连接形成了外部亲水性的PDEA-U和内部疏水性的PCL-DAT的核壳结构，亲水链段PDEA-U在水溶液中得到充分伸展；在碱性条件下，亲水链段PDEA-U与水分子之间的氢键作用被轻度破坏，使得PDEA-U在碱性溶液中得不到充分伸展而紧缩，所以胶束包裹得更紧，粒径变得更小。综上所述，pH值能影响PCL-DAT…U-PDEA胶束的平均粒径大小。
图17是pH＝5的PCL2-DAT…U-PDEA胶束平均粒径随时间的变化分布图。从图中可以看出，随着时间的增长，胶束的平均粒径呈增大的趋势，即粒径大小从开始的279nm，到20min后的505nm，再到1h后的1194nm。原因可能是由于随着时间的增长，酸性条件下的DAT…U之间的氢键逐渐断裂，疏水链段PCL-DAT逐渐聚集形成了大聚集体，因此粒径逐渐增大。
图18是pH＝5的PCL2-DAT…U-PDEA胶束溶液随时间的变化状态照片。从图中可以看出，刚开始溶液透明，随着时间的增长，酸性条件下的DAT…U之间的氢键逐渐断裂，疏水链段PCL-DAT逐渐聚集形成了大聚集体，溶液中出现了白色絮状沉淀。
图19是不同pH的PCL2-DAT…U-PDEA胶束的透射电子显微镜形貌图。从图中可以看出，三种胶束的形貌均呈现球形，分散性较好，平均粒径分别是1000nm、200nm和175nm左右，这与动态光散射法测得的数值相比偏小，原因是透射电子显微镜观察的是胶束水滴蒸发后干态下塌陷后的形貌，而动态光散射法测试的是胶束水溶液的样品。
图20是不同pH的PCL2-DAT…U-PDEA胶束溶液状态照片。从图中可以看出，当pH＝3、5时，对应的胶束溶液有白色絮状沉淀出现；当pH＝7时，对应的胶束溶液透明；当pH＝9、11时，对应的胶束溶液透明。原因可能是在酸性条件下，DAT…U之间的氢键断裂，疏水链段PCL-DAT聚集形成了大聚集体，从而沉淀下来；在中性条件下，DAT…U之间的氢键连接形成了外部亲水性的PDEA-U和内部疏水性的PCL-DAT的核壳结构，亲水链段PDEA-U在水溶液中得到充分伸展；在碱性条件下，亲水链段PDEA-U与水分子之间的氢键作用被轻度破坏，但DAT…U之间牢固的三重氢键没有被破坏，核壳结构依然存在，PDEA-U在碱性溶液中得不到充分伸展而紧缩，胶束包裹得更紧。
综合所述，从图5是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的红外光谱图、图7(1-3)分别是PCL1-DAT、PCL2-DAT和PCL3-DAT的1H-NMR图和图8是PCL1-DAT(A)、PCL2-DAT(B)和PCL3-DAT(C)的GPC流出图可知，本发明实施例1至实施例3制备过程中合成了具有不同分子量的端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段，当2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪与己内酯的比例增大时，聚合物的分子量也逐渐增大，表明反应基本按照投料比进行，得到了具有不同分子量的端二氨基三嗪聚己内酯(PCL-DAT)链段。PCL1-DAT、PCL2-DAT和PCL3-DAT嵌段共聚物分别与U-PDEA嵌段共聚物在水中形成胶束的平均粒径分别为191nm(图13)、279nm(图14)和335nm(图15)，可以看出随着疏水链段PCL-DAT的增长，胶束的平均粒径增大，胶束的平均粒径大小可以通过控制PCL-DAT链段的长短进行调节。根据测试结果表明，随着pH值的增大，PCL-DAT…U-PDEA胶束溶液的平均粒径减小，胶束溶液具有pH敏感性，不同pH条件下PCL-DAT…U-PDEA胶束溶液照片表明，pH能影响胶束溶液的状态。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以安息香二甲醚为催化剂，2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪和巯基乙醇进行点击反应，得中间体1；
2)以中间体1为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，引发ε-己内酯开环聚合反应，得中间体2；
3)以氢氧化钠为催化剂，尿嘧啶和碳酸乙烯酯进行反应，得中间体3；
4)以巯基乙酸为链转移剂，偶氮二异丁腈为引发剂，引发N,N-二乙基丙烯酰胺，发生自由基聚合反应，得中间体4；
5)将中间体3和中间体4，以对二甲氨基吡啶为催化剂，N,N’-二环己基碳酰亚胺为脱水剂，进行酯化反应，得中间体5；
6)以四氢呋喃为溶剂，将摩尔比相同的中间体2与中间体5进行溶剂蒸发，得目标产物。
2.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)包括如下步骤：将2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪、安息香二甲醚、巯基乙醇、和N,N-二甲基甲酰胺室温下混合搅拌，待固体充分溶解后，365nm紫外光照射下反应1h，待反应结束后，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂得到固体，所得固体用丙酮和无水乙醇的混合溶液洗涤，抽滤，得中间体1；
所述2,4-二氨基-6-乙烯基-s-三嗪与所述巯基乙醇的摩尔比为1:2；
所述丙酮和所述无水乙醇按体积比为1:1混合成混合溶液。
3.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)包括如下步骤：将中间体1、己内酯、辛酸亚锡于圆底烧瓶中，抽真空通氮气，在氮气保护下，120℃搅拌反应24h，所得固体用二氯甲烷溶解成溶液缓慢滴加到0℃乙醚中进行沉淀，2℃条件下静置12h，抽滤，得中间体2；
所述中间体1与所述己内酯的摩尔比为1:25-60。
4.根据权利要求3所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述中间体1与所述己内酯的摩尔比为1:40。
5.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)包括如下步骤：将尿嘧啶、氢氧化钠、N,N-二甲基甲酰胺于圆底烧瓶中，加热条件下搅拌，待固体充分溶解后，加碳酸乙烯酯，继续加热直至160℃，回流反应1-2h，将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液经旋转蒸发除去溶剂，所得固体用1,4-二氧六环重结晶，得中间体3；
所述尿嘧啶与所述N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.019-0.2。
6.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)包括如下步骤：将N,N-二乙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和无水甲醇于三口瓶中，室温通氮气搅拌30min；将巯基乙酸和无水甲醇于烧杯中，在氮气保护下，用注射器将烧杯中的混合液体注射到三口瓶中，62℃搅拌反应6.5h后，将反应混合物冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到的粗产物用丙酮溶解成溶液缓慢滴加到0℃正己烷中进行沉淀，抽滤，得中间体4；
所述N,N-二乙基丙烯酰胺与所述巯基乙酸的摩尔比为70:1。
7.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)包括如下步骤：将中间体4、对二甲氨基吡啶、N,N’-二环己基碳酰亚胺和丙酮于三口瓶中，室温通氮气搅拌30min，将中间体3和丙酮于烧杯中混合成溶液，在氮气保护下，用注射器将烧杯中的混合溶液注射到三口瓶中，25℃搅拌反应24h，旋转蒸发除去溶剂，得到的粗产物用乙酸乙酯溶解，2℃下静置24h，过滤，滤液经过旋转蒸发之后除去溶剂，得到的粗产物用丙酮溶解成溶液再缓慢滴加到0℃的正己烷中进行沉淀，抽滤，得中间体5。
8.根据权利要求7所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述中间体3与所述中间体4的摩尔比为1:0.1。
9.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)包括如下步骤：将中间体2、中间体5和四氢呋喃于烧杯中，室温下搅拌24h后，搅拌下将其缓慢滴加到超纯水中，28℃旋转蒸发除去四氢呋喃，所得溶液转移至容量瓶中定容，得目标产物；所述中间体2与所述中间体5的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求1所述的基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法，其特征在于：所述基于氢键的超分子聚合物复合胶束为端二氨基三嗪聚己内酯…端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺胶束，其是以三重氢键作用连接的，一侧具有亲水性的端尿嘧啶聚N,N-二乙基丙烯酰胺，另一侧具有疏水性的端二氨基三嗪聚己内酯。
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