CN109966248A - 基于动态亚胺键的共聚物复合胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于动态亚胺键的共聚物复合胶束及其制备方法。本发明通过席夫碱反应合成了基于动态亚胺键连接的聚乙二醇单甲醚‑b‑聚己内酯嵌段共聚物和聚N‑乙烯基己内酰胺‑b‑聚己内酯嵌段共聚物，并以此为构筑单元制备了以PCL为核，MPEG和PNVCL为混合壳的共聚物复合胶束。本发明合成的共聚物复合胶束，当环境温度高于温敏性链段的低临界溶解温度时，温度响应性的壳塌缩在疏水核上形成疏水区域，由另一亲水链段支撑塌缩的壳形成通道避免胶束分解，使包裹的客体分子在血液和正常组织中不释放。当到达pH接近5.0的弱酸性环境时，基于亚胺键连接的嵌段共聚物结构受到破坏，具有pH响应性，包裹的客体分子逐渐释放出来。

Description

基于动态亚胺键的共聚物复合胶束及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法。
背景技术
两亲嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成尺寸在10-100nm之间的核-壳结构胶束，可以提高不溶性药物的可溶性和稳定性，在药物控制释放等领域具有广泛的应用前景。但是，这种核-壳结构的胶束易受溶剂和温度等外界条件的影响，其结构容易受到破坏，限制了其应用。因此，研究和开发具有更高灵敏性和稳定性的新型胶束越来越受到人们的关注。
共聚物复合胶束是将具有不同性质或响应性(如温度、pH等)的嵌段共聚物引入同一胶束中，使其具有复合的“核”或“壳”结构。这种由两种不同的两嵌段共聚物形成的复合胶束，不仅结构可由两种嵌段共聚物的相对含量来控制，而且可以在其外壳形成通道，能更好地满足客体分子的控制释放。基于氢键的超分子共聚物胶束，不仅具有常规共聚物胶束的性质，而且其骨架中的氢键对外部刺激更敏感，具有快速响应和可控释放性质，赋予胶束更丰富的性质，为设计具有快速响应能力的药物传递系统提供了新途径。共聚物复合胶束虽然能够避免普通核-壳结构胶束因环境条件变化导致的解缔合，但是在响应灵敏性方面还是存在一定的局限性。超分子共聚物胶束虽然比常规共价键胶束具有更高的灵敏性，但是在稳定性方面具有一定的局限性。超分子共聚物复合胶束是基于氢键连接的复合胶束，虽然能够克服超分子共聚物胶束和共聚物复合胶束稳定性和灵敏性方面的缺点，但是基于氢键作用的自组装在制备和运输过程中还存在一定的不稳定性。因此，尽管超分子共聚物复合胶束表现出独特的性能和诱人的应用前景，但是具有更加稳定性和灵敏性的新型胶束的研究和开发仍是该领域研究的难题。
发明内容
为了克服超分子共聚物胶束和共聚物复合胶束稳定性和灵敏性方面的问题，本发明的目的在于提供一种基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，本发明首先合成亲水性端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)、亲水性端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)和疏水性端氨基聚己内酯(H2N-PCL)，然后通过端醛基和端氨基之间的席夫碱反应分别制备通过亚胺键连接的聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)和通过亚胺键连接的聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)，最后以此嵌段共聚物为构筑单元制备基于动态亚胺键的共聚物复合胶束。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：基于动态亚胺键的共聚物复合胶束，所述共聚物复合胶束是，以基于动态亚胺键连接的聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)和基于动态亚胺键连接的聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)为构筑单元，制备的以PCL为核，MPEG和PNVCL为混合壳的共聚物复合胶束。
基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，包括如下步骤：
1)端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)的制备：以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，聚乙二醇单甲醚(MPEG)和对甲酰基苯甲酸(p-CBA)反应得到端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)。
优选的，取聚乙二醇单甲醚(MPEG)、对甲酰基苯甲酸(p-CBA)、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，25℃搅拌反应24h，反应结束后，将反应混合液过滤，滤液旋转蒸发浓缩，得到的固体用异丙醇溶解，4℃放置过夜，过滤，所得固体物依次用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)。
优选的，所述DCC与所述DMAP的摩尔比为4:1。
优选的，所述MPEG与所述p-CBA的摩尔比为1:10。
2)端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)的制备：以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，巯基乙醇(HSCH2CH2OH)为链转移剂，1,4二氧六环为溶剂，引发N-乙烯基己内酰胺(NVCL)聚合，得到端羟基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-OH)；以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，PNVCL-OH与对甲酰基苯甲酸(p-CBA)反应得到端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)。
优选的，将N-乙烯基己内酰胺(NVCL)、偶氮二异丁腈(AIBN)、巯基乙醇(HSCH2CH2OH)和1,4二氧六环在室温下混合搅拌，待固体充分溶解后，68℃反应24h，反应结束后，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂得到端羟基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-OH)；以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，将PNVCL-OH用二氯甲烷溶解后与对甲酰基苯甲酸(p-CBA)反应，反应结束后，反应混合液过滤，滤液滴入乙醚中得沉淀，过滤、洗涤、干燥得到端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)。
优选的，所述巯基乙醇与所述N-乙烯基己内酰胺的摩尔比为1:36～44
优选的，所述DCC与所述DMAP的摩尔比为4:1。
优选的，所述p-CBA与所述PNVCL-OH的摩尔比为10:1。
3)端氨基聚己内酯(H2N-PCL)的制备：以辛酸亚锡(Sn(Oct)2)为催化剂，N-(叔丁氧羰基)乙醇胺为引发剂，引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合得到端N-(叔丁氧羰基)氨基聚己内酯(Boc-NH-PCL)；以二氯甲烷为溶剂，Boc-NH-PCL与三氟乙酸(TFA)反应得到端氨基聚己内酯(H2N-PCL)。
优选的，将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、ε-己内酯(ε-CL)和辛酸亚锡(Sn(Oct)2)置于反应瓶中，抽真空通氮气，在氮气保护下，110℃搅拌反应24h，所得固体用二氯甲烷溶解，溶液缓慢滴加到乙醚中沉淀，2℃放置12h，过滤、干燥得到Boc-NH-PCL；以二氯甲烷为溶剂，Boc-NH-PCL与三氟乙酸(TFA)反应，反应结束后再将反应混合液滴加到乙醚中得到沉淀，过滤、真空干燥得到端氨基聚己内酯(H2N-PCL)。
优选的，所述N-(叔丁氧羰基)乙醇胺与所述ε-己内酯的摩尔比为1:30～60。
优选的，所述三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1:7～10。
4)聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)的制备：MPEG-CHO和H2N-PCL发生席夫碱反应，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)。
优选的，取MPEG-CHO和H2N-PCL，溶解于二氯甲烷中，磁力搅拌反应5min后，将混合溶液滴入乙醚中得沉淀，过滤、干燥得聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)。
优选的，所述MPEG-CHO与H2N-PCL的质量比为1:0.9～1.1。
5)聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)的制备：PNVCL-CHO和H2N-PCL发生席夫碱反应，得到聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)。
优选的，取PNVCL-CHO和H2N-PCL，溶解于二氯甲烷中，磁力搅拌反应5min后，将混合溶液滴入乙醚中得沉淀，过滤、干燥得聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)。
优选的，所述PNVCL-CHO与H2N-PCL的质量比为1:1.0～1.2。
6)共聚物复合胶束的制备：取MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL，用四氢呋喃溶解，然后透析除去溶剂得共聚物复合胶束。
优选的，取MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL，用四氢呋喃溶解，室温下搅拌24h，然后在搅拌下缓慢滴加到超纯水中，透析除去四氢呋喃，得共聚物复合胶束。
优选的，MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL的摩尔比为1:0.6～1.5。
本发明的有益效果：
1、本发明的目标产物基于动态亚胺键的共聚物复合胶束，作为胶束构筑单元的嵌段共聚物MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL，是通过动态亚胺键将MPEG链段与PCL链段、PNVCL链段与PCL链段连接制备的嵌段共聚物，亚胺键具有pH响应性，PNVCL具有温度响应性。当体系的pH发生改变时亚胺键断裂，具有pH响应性。当环境温度高于温敏性链段的低临界溶解温度(LCST)时，温敏性PNVCL壳塌缩在疏水PCL核上形成疏水区域，由另一亲水性MPEG链段支撑塌缩的壳形成通道避免胶束分解，使客体分子在血液和正常组织中不释放。当到达pH接近5.0的环境时，基于亚胺键连接的嵌段共聚物结构受到破坏，包裹的客体分子逐渐释放出来。因此，能够克服基于氢键作用的自组装在制备和运输过程中存在的不稳定性，对拓展胶束的类型和应用范围具有重要意义。因此，本发明的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束可作为纳米药物载体材料在药物控制释放中应用。
2、本发明中，聚乙二醇单甲醚(MPEG)具有良好生物相容性和生物降解性，能赋予材料亲水性、柔性、抗凝血性和抗巨噬细胞吞噬等功能。聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL)是一种良好的温度敏感性聚合物，具有无毒性、生物相容性好等优点，在生物医学领域有着广阔的应用前景。聚己内酯(PCL)具有良好的可降解性和生物相容性，降解的最终产物为CO2和H2O，对人体无毒无害，所以PCL被广泛的应用在药物载体和器官工程领域。
附图说明
图1是MPEG-CHO的1H NMR谱图。
图2是PNVCL-OH的1H NMR谱图。
图3是PNVCL-CHO的1H NMR谱图。
图4是PNVCL-CHO的GPC曲线图。
图5是Boc-NH-PCL的1H NMR谱图。
图6是H2N-PCL的1H NMR谱图。
图7是H2N-PCL的GPC曲线图。
图8是MPEG-b-PCL的1H NMR谱图。
图9是MPEG-b-PCL的GPC曲线图。
图10是PNVCL-b-PCL的1H NMR谱图。
图11是PNVCL-b-PCL的GPC曲线图。
图12是共聚物复合胶束(4:6)的透射电镜照片。
图13是共聚物复合胶束(4:6)的粒径分布图。
图14是共聚物复合胶束(5:5)的透射电镜照片。
图15是共聚物复合胶束(5:5)的粒径分布图。
图16是共聚物复合胶束(6:4)的透射电镜照片。
图17是共聚物复合胶束(6:4)的粒径分布图。
图18是共聚物复合胶束(5:5)在pH＝5.0时粒径随时间变化图。
图19是共聚物复合胶束(5:5)在相同温度、不同pH条件下释放DOX的曲线。
图20是PNVCL-b-PCL共聚物溶液的温度-透过率曲线。
图21是共聚物复合胶束(5:5)在相同pH、不同温度条件下释放DOX的曲线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1基于动态亚胺键的共聚物复合胶束(4:6)的制备
(一)、端基聚合物的合成
1、端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)的合成
称取10g(2mmol)MPEG置于250mL反应瓶中，用100mL二氯甲烷溶解，然后加入3g(20mmol)p-CBA、4.1g(20mmol)DCC和0.6g(5.0mmol)DMAP，25℃磁力搅拌反应24h。反应结束后，将反应混合液过滤，滤液旋转蒸发浓缩，得到的固体用80mL异丙醇溶解，然后在4℃放置过夜。过滤，所得固体物依次用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得MPEG-CHO，产率78％，备用。检测分析结果如图1所示。
图1是MPEG-CHO的1H NMR谱图。图1中δ10.08(e)处的吸收峰为端醛基(-CHO)质子的化学位移，δ8.25(c)与δ7.95(d)处的吸收峰为苯环中质子的化学位移，δ3.62(b)处的吸收峰为MPEG链段中亚甲基(-O-CH 2-CH 2-)质子的化学位移，δ3.40(a)处的吸收峰为MPEG链段中甲基(-CH 3)质子的化学位移。
合成路线如下所示：
2、端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)的合成
称取5.0g(36mmol)NVCL和0.081g(0.495mmol)AIBN置于250mL反应瓶中，用50mL1,4-二氧六环溶解，然后充氮气30min。将0.081g(1.0mmol)HSCH2CH2OH溶解在5mL1,4-二氧六环中，然后加入到上述反应液中，磁力搅拌下68℃反应24h。反应结束后，过滤，滤液旋转蒸发除去1,4-二氧六环，所得固体溶解在20mL二氯甲烷中，然后滴入200mL乙醚中沉淀，重复该操作三次。沉淀过滤、25℃真空干燥24h得到白色固体即为PNVCL-OH，产率70％，备用。
称取2.03g(0.4mmol)PNVCL-OH置于250mL反应瓶中，用50mL二氯甲烷溶解，然后加入0.6g(4.0mmol)p-CBA、0.12g(1.0mmol)DMAP和0.82g(4.0mmol)DCC，在磁力搅拌下25℃反应24h。反应混合液过滤，滤液滴入300mL乙醚中得到沉淀，过滤、洗涤，25℃真空干燥24h得白色固体即为PNVCL-CHO，产率68％，备用。检测分析结果如图2～图4所示。
图2是PNVCL-OH的1H NMR谱图。图2中δ4.40(a)处的吸收峰为PNVCL链段中次亚甲基(-CH-CH2-)质子的化学位移，δ3.69(g)处的吸收峰为端基中亚甲基(-SCH2-CH 2-OH)质子的化学位移，δ3.49(f)处的吸收峰为端基中亚甲基(-SCH 2-CH2-OH)质子的化学位移，δ3.20(e)处的吸收峰为PNVCL链段中七元环上与N相邻的亚甲基质子的化学位移，δ2.50(c)处的吸收峰为PNVCL链段中七元环上与碳氧双键相邻的亚甲基质子的化学位移，δ1.78～1.21(b+d)处的吸收峰为PNVCL链段中亚甲基(-CH-CH 2-)和七元环中不与N和碳氧双键相邻的质子的化学位移。
图3是PNVCL-CHO的1H NMR谱图。图3中δ10.07(j)处的吸收峰为端基中醛基(-CHO)质子的化学位移，δ8.20(h)与δ7.90(i)处的吸收峰为苯环上质子的化学位移，δ4.40(a)处的吸收峰为PNVCL链段中次甲基(-CH-CH2-)质子的化学位移，δ3.69(g)处的吸收峰为端基中亚甲基(-SCH2-CH 2-)质子的化学位移，δ3.49(f)处的吸收峰为端基中亚甲基(-SCH 2-CH2-)质子的化学位移，δ3.20(e)处的吸收峰为PNVCL链段中七元环上与N相邻的亚甲基质子的化学位移，δ2.50(c)处的吸收峰为PNVCL链段中七元环上与碳氧双键相邻的亚甲基质子的化学位移，δ1.78～1.21(b+d)处的吸收峰为PNVCL链段中亚甲基(-CH-CH 2-)和七元环中不与N和碳氧双键相邻的质子的化学位移。
图4是PNVCL-CHO的GPC曲线。从曲线上可以看出，只有单一峰，没有其它杂质峰。
综合图2、图3和图4的结果，确认得到了端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)。
合成路线如下所示：
3、端氨基聚己内酯(H2N-PCL)的合成
称取0.48g(0.48mmol)Sn(Oct)2、6.8g(60mmol)ε-CL和0.24g(1.5mmol)N-(叔丁氧羰基)乙醇胺置于反应瓶中，经液氮冷冻、抽真空、通氮气，循环操作三次后，在氮气保护下，110℃下反应24h。反应结束后所得固体用20mL二氯甲烷中溶解，将所得的混合溶液滴入300mL乙醚中得到白色沉淀，2℃放置12h，过滤、沉淀真空干燥得Boc-NH-PCL。
所得Boc-NH-PCL在22mL二氯甲烷/三氟乙酸(体积比10:1)混合溶剂中室温搅拌12h，结束后将反应混合液滴入300mL乙醚中得到沉淀，过滤、真空干燥得固体。然后将所得固体再次在22mL体积比为10:1的二氯甲烷/三乙胺中室温搅拌12h，反应混合液滴入300mL乙醚中得到沉淀，过滤、洗涤干燥得白色固体即为H2N-PCL，产率70％，备用。检测分析结果如图5～图7所示。
图5是Boc-NH-PCL的1H NMR谱图。图5中δ4.13(b)处的吸收峰为端基中亚甲基(-NH-CH2-CH 2-O-)质子的化学位移，δ4.05(f)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-O-)质子的化学位移，δ3.65(g)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-OH)质子的化学位移，δ3.48(a)处的吸收峰为端基中亚甲基(-NH-CH 2-CH2-O-)质子的化学位移，δ2.32(c)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)质子的化学位移，δ1.66(d)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(-O＝C-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-O-)和PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-OH)质子的化学位移，δ1.37(e)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-O-)和PCL端的端基(O＝C-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-OH)质子的化学位移，δ1.26(h)处的吸收峰为端基中叔丁氧羰基中甲基质子的化学位移。
图6是H2N-PCL的1HNMR图。图6中δ4.32(b)处的吸收峰为端基中亚甲基(-NH-CH2-CH 2-O-)质子的化学位移，δ4.05(f)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-O-)质子的化学位移，δ3.65(g)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-OH)质子的化学位移，δ3.14(a)处的吸收峰为端基中亚甲基(-NH-CH 2-CH2-O-)质子的化学位移，δ2.32(c)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)质子的化学位移，δ1.66(d)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-O-)和PCL端的端基(O＝C-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-OH)质子的化学位移，δ1.40(e)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-O-)和PCL端的端基(O＝C-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-OH)质子的化学位移。
图7是H2N-PCL的GPC曲线。从曲线上可以看出，只有一个单峰，没有其它杂质峰。
综合图5、图6和图7的结果，确认得到了端氨基聚己内酯(H2N-PCL)。
合成路线如下所示：
(二)嵌段共聚物的合成
1、聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)的合成
分别取2.55g MPEG-CHO和2.45g H2N-PCL，溶于20mL二氯甲烷中，磁力搅拌5min，将所得混合液滴入300mL乙醚中得沉淀，过滤、得白色固体。所得白色固体再次溶于二氯甲烷后，再次将混合液滴入300mL乙醚中得沉淀，过滤，重复操作3次，所得固体干燥得产物MPEG-b-PCL，产率74％，备用。检测分析结果如图8～图9所示。
图8是MPEG-b-PCL的1HNMR图。图8中δ10.10(e)处的吸收峰为亚胺键(-CH＝N-)质子的化学位移，δ8.20(c)和δ7.94(d)处的吸收峰为苯环上质子的化学位移，δ4.52(f)处的吸收峰为嵌段连接处亚甲基(-CH＝N-CH 2-CH2-O-)质子的化学位移，δ4.20(g)处的吸收峰为嵌段连接处亚甲基(-CH＝N-CH2-CH 2-O-)质子的化学位移，δ4.08(k)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-O-)质子的化学位移，δ3.89(l)处的吸收峰为PCL端的端基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-OH)质子的化学位移，δ3.65(b)处的吸收峰为MPEG链段中亚甲基(-O-CH 2-CH 2-)质子的化学位移，δ3.38(a)处的吸收峰为MPEG链段中甲基(-CH 3)质子的化学位移，δ2.33(h)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)质子的化学位移，δ1.63(i)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-O-)和PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-OH)质子的化学位移，δ1.36(j)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-O-)和PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-OH)质子的化学位移。
图9是MPEG-b-PCL的GPC曲线图。从图中可以看出，GPC流出曲线为单一峰，未出现其它杂质峰。
综合图8和图9的结果，确认得到了MPEG-b-PCL。
合成路线如下所示：
2、聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)的合成
分别称取2.35gPNVCl-CHO和2.65gH2N-PCL溶于20mL二氯甲烷中，磁力搅拌5min，将所得混合液滴入300mL乙醚中得沉淀，过滤、得白色固体。所得白色固体再次溶于二氯甲烷后，再次将混合液滴入300mL乙醚中得沉淀，过滤，重复上述操作3次，所得固体干燥得产物PNVCL-b-PCL，产率65.4％，备用。检测分析结果如图10～图11所示。
图10是PNVCL-b-PCL的1H NMR谱图。图10中δ10.10(j)处的吸收峰为亚胺键(-CH＝N-)质子的化学位移，δ8.20(h)和δ7.94(i)处的吸收峰为苯环上质子的化学位移，δ4.41(a)处的吸收峰为PNVCL链段中次亚甲基(-CH-CH2-)质子的化学位移，δ4.08～3.65(l+k+r+g+f)处的吸收峰为嵌段连接处亚甲基(-CH＝N-CH 2-CH 2-O-，-S-CH 2-CH 2-OOC-)和PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-O-)等质子的化学位移，δ3.44(s)处的吸收峰为PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2-OH)质子的化学位移，δ3.20(e)处的吸收峰为PNVCL链段中七元环上与N相邻的亚甲基质子的化学位移，δ2.48～2.30(c+o)处的吸收峰为PNVCL链段中七元环上与碳氧双键相邻的亚甲基质子与PCL链段中亚甲基(-O＝C-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)质子的化学位移，δ2.07～0.87(b+d+p+q)处的吸收峰为PNVCL链段中亚甲基(-CH-CH 2-)、七元环中不与N和碳氧双键相邻的亚甲基、PCL链段中亚甲基(O＝C-CH2-CH 2-CH 2-CH 2-CH2-OH)等质子的化学位移。
图11是PNVCL-b-PCL的GPC曲线。从图中可以看出，GPC流出曲线为单一峰，未出现其它杂质峰。
综合图10和图11的结果，确认得到了PNVCL-b-PCL。
合成路线如下所示：
(三)共聚物复合胶束的制备
称取10.20mg(0.0010mmol)MPEG-b-PCL和14.80mg(0.0015mmol)PNVCL-b-PCL溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌24h，然后取上述溶液1.0mL缓慢滴入超纯水中，直至水溶液变为泛着淡蓝光的乳白色溶液，然后定容至10mL，透析48h除去四氢呋喃后，得浓度为0.5mg/mL的MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL摩尔比为4:6的共聚物复合胶束溶液。检测分析结果如图12～图13所示。
图12是共聚物复合胶束(4:6)的透射电镜照片。从图12中可以看出，胶束呈均匀的球形分布。
图13是共聚物复合胶束(4:6)的粒径分布图。从图13中可以看出，胶束的平均直径为130nm，PDI为0.170。
实施例2基于动态亚胺键的共聚物复合胶束(5:5)的制备
称取12.75mg(0.00125mmol)MPEG-b-PCL和12.25mg(0.00125mmol)PNVCL-b-PCL溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌24h，然后取上述溶液1.0mL缓慢滴入超纯水中，直至水溶液变为泛着淡蓝光的乳白色溶液，然后定容至10mL，透析48h除去四氢呋喃后，得浓度为0.5mg/mL的MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL摩尔比为5:5的共聚物复合胶束溶液。检测分析结果如图14～图15所示。
图14是共聚物复合胶束(5:5)的透射电镜照片。从图14中可以看出，胶束呈均匀的球形分布。
图15是共聚物复合胶束(5:5)的粒径分布图。从图15中可以看出，胶束的平均直径为122nm，PDI为0.163。
实施例3基于动态亚胺键的共聚物复合胶束(6:4)的制备
称取15.20mg(0.0015mmol)MPEG-b-PCL和9.80mg(0.0010mmol)PNVCL-b-PCL溶于5mL四氢呋喃中，室温下搅拌24h，然后取上述溶液1.0mL缓慢滴入超纯水中，直至水溶液变为泛着淡蓝光的乳白色溶液，然后定容至10mL，透析48h除去四氢呋喃后，得浓度为0.5mg/mL的MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL摩尔比为6:4的共聚物复合胶束溶液。检测分析结果如图16～图17所示。
图16是共聚物复合胶束(6:4)的透射电镜照片。从图16中可以看出，胶束呈均匀的球形分布。
图17是共聚物复合胶束(6:4)的粒径分布图。从图17中可以看出，胶束的平均直径为112nm，PDI为0.233。
实施例4性能测试
1、pH敏感性检测
向实施例2制备的浓度为0.5mg/mL的MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL摩尔比为5:5的共聚物复合胶束溶液中加入250μg/mL阿霉素(DOX)，在37℃、pH分别为5.0，7.4时，在490nm波长下测定溶液的吸光度，进而绘制释放曲线。检测分析结果如图18～图19所示。
图18是共聚物复合胶束(5:5)在pH＝5.0时粒径随时间变化图。从图18中可以看出，1h以后，胶束的平均粒径从114nm增加到278nm，4h以后，胶束的平均粒径增加到1052nm，24h以后达到1880nm以上，表明在pH＝5.0的酸性条件下亚胺键断裂，胶束结构遭到破坏。
图19是共聚物复合胶束在相同温度、不同pH条件下释放DOX的曲线。从图19中可以看出，在相同温度下，pH＝5.0时，因为亚胺键断裂，胶束结构被破坏，药物释放速度比pH＝7.4时快，表明复合胶束具有pH敏感性。
2、温度敏感性检测
将PNVCL-b-PCL溶于水中配成浓度0.5mg/mL溶液，在500nm波长下测定不同温度时溶液的透过率，以温度对透过率作图，得共聚物溶液温度-透过率曲线，从而求得共聚物溶液的低临界溶解温度(LCST)。
向本实施例2制备的浓度为0.5mg/mL的MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL摩尔比为5:5的共聚物复合胶束溶液中加入250μg/mL阿霉素(DOX)，在pH＝7.4，温度分别为25℃、37℃时，在490nm波长下测定溶液的吸光度，进而绘制释放曲线。检测分析结果如图20～图21所示。
图20是共聚物溶液温度-透过率曲线。从图20中可以看出，当温度低于PNVCL-b-PCL的LCST时，共聚物水溶液呈澄清透明，当高于其LCST时，水溶液变浑浊，表明共聚物中的PNVCL链段发生相变，变成疏水性，因此具有温度敏感性。通过共聚物溶液温度-透过率曲线，求得PNVCL-b-PCL的LCST为35.3℃。
图21是共聚物复合胶束在相同pH、不同温度条件下释放DOX的曲线。从图21中可以看出，DOX的释放速率在25℃时大于37℃，这是由于PNVCL是亲水性温敏聚合物，在25℃时是水溶性，而在37℃时由于超过了PNVCL-b-PCL的LCST，聚合物发生相变形成不溶性链段，塌缩在疏水性PCL核上，由PNVCL形成的复合胶束的壳通道关闭，因此释放速率降低，表明具有温度敏感性。
综合所述，从图1是MPEG-CHO的1H NMR谱图，图2是PNVCL-OH的1HNMR谱图，图3是PNVCL-CHO的1HNMR谱图，图4是PNVCL-CHO的GPC曲线，图5是Boc-NH-PCL的1H NMR谱图，图6是H2N-PCL的1H NMR谱图，图7是H2N-PCL的GPC曲线，图8是MPEG-b-PCL的1H NMR谱图，图9是MPEG-b-PCL的GPC曲线，图10是PNVCL-b-PCL的1H NMR谱图，图11是PNVCL-b-PCL的GPC曲线，图12是共聚物复合胶束(4:6)的透射电镜照片，图13是共聚物复合胶束(4:6)的粒径分布图，图14是共聚物复合胶束(5:5)的透射电镜照片，图15是共聚物复合胶束(5:5)的粒径分布图，图16是共聚物复合胶束(6:4)的透射电镜照片，图17是共聚物复合胶束(6:4)的粒径分布图，图18是共聚物复合胶束(5:5)在pH＝5.0时粒径随时间变化图，图19是共聚物复合胶束(5:5)在相同温度、不同pH条件下释放DOX的曲线，图20是PNVCL-b-PCL共聚物溶液的温度-透过率曲线，图21是共聚物复合胶束(5:5)在相同pH、不同温度条件下释放DOX的曲线可知，本发明从实施例1～实施例3制备了基于动态亚胺键的共聚物复合胶束，其pH敏感性是因为亚胺键是酸敏感键，在pH为5左右的酸性环境中，亚胺键断裂，胶束结构被破坏，使得内部的客体分子被释放出来。其温度敏感性是因为PNVCL的LCST接近人体的生理温度，在其附近发生相分离，塌缩在疏水的内核表面，从而能够达到缓慢释放内部包裹的客体分子的效果。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例中所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果，只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.基于动态亚胺键的共聚物复合胶束，其特征在于，所述共聚物复合胶束是，以基于动态亚胺键连接的聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)和基于动态亚胺键连接的聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)为构筑单元，制备的以PCL为核，MPEG和PNVCL为混合壳的共聚物复合胶束。
2.基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)的制备：以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，聚乙二醇单甲醚(MPEG)和对甲酰基苯甲酸(p-CBA)反应得到端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)；
2)端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)的制备：以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，巯基乙醇(HSCH2CH2OH)为链转移剂，1,4二氧六环为溶剂，引发N-乙烯基己内酰胺(NVCL)聚合，得到端羟基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-OH)；以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，PNVCL-OH与对甲酰基苯甲酸(p-CBA)反应得到端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)；
3)端氨基聚己内酯(H2N-PCL)的制备：以辛酸亚锡(Sn(Oct)2)为催化剂，N-(叔丁氧羰基)乙醇胺为引发剂，引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合得到端N-(叔丁氧羰基)氨基聚己内酯(Boc-NH-PCL)；以二氯甲烷为溶剂，Boc-NH-PCL与三氟乙酸(TFA)反应得到端氨基聚己内酯(H2N-PCL)；
4)聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)的制备：MPEG-CHO和H2N-PCL发生席夫碱反应，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)；
5)聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)的制备：PNVCL-CHO和H2N-PCL发生席夫碱反应，得到聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)；
6)共聚物复合胶束的制备：取MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL，用四氢呋喃溶解，然后透析除去溶剂得共聚物复合胶束。
3.根据权利要求2所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于：步骤1)包括如下步骤：取聚乙二醇单甲醚(MPEG)、对甲酰基苯甲酸(p-CBA)、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，25℃搅拌反应24h，反应结束后，将反应混合液过滤，滤液旋转蒸发浓缩，得到的固体用异丙醇溶解，4℃放置过夜，过滤，所得固体物依次用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得端醛基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CHO)；
所述DCC与所述DMAP的摩尔比为4:1；
所述MPEG与所述p-CBA的摩尔比为1:10。
4.根据权利要求2所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于：步骤2)包括如下步骤：将N-乙烯基己内酰胺(NVCL)、偶氮二异丁腈(AIBN)、巯基乙醇(HSCH2CH2OH)和1,4二氧六环在室温下混合搅拌，待固体充分溶解后，68℃反应24h，反应结束后，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂得到端羟基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-OH)；以二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，将PNVCL-OH用二氯甲烷溶解后与对甲酰基苯甲酸(p-CBA)反应，反应结束后，反应混合液过滤，滤液滴入乙醚中得沉淀，过滤、洗涤、干燥得到端醛基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-CHO)；
所述巯基乙醇与所述N-乙烯基己内酰胺的摩尔比为1:36～44
所述DCC与所述DMAP的摩尔比为4:1；
所述p-CBA与所述PNVCL-OH的摩尔比为10:1。
5.根据权利要求2所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于：步骤3)包括如下步骤：将N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、ε-己内酯(ε-CL)和辛酸亚锡(Sn(Oct)2)置于反应瓶中，抽真空通氮气，在氮气保护下，120℃搅拌反应24h，所得固体用二氯甲烷溶解，溶液缓慢滴加到乙醚中沉淀，2℃放置12h，过滤、干燥得到Boc-NH-PCL；以二氯甲烷为溶剂，Boc-NH-PCL与三氟乙酸(TFA)反应，反应结束后再将反应混合液滴加到乙醚中得到沉淀，过滤、真空干燥得到端氨基聚己内酯(H2N-PCL)；
所述N-(叔丁氧羰基)乙醇胺与所述ε-己内酯的摩尔比为1:30～60；
所述三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1:7～10。
6.根据权利要求2所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于：步骤4)包括如下步骤：取MPEG-CHO和H2N-PCL，溶解于二氯甲烷中，磁力搅拌反应5min后，将混合溶液滴入乙醚中得沉淀，过滤、干燥得聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-b-PCL)；
所述MPEG-CHO与H2N-PCL的质量比为1:0.9～1.1。
7.根据权利要求2所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于：步骤5)包括如下步骤：取PNVCL-CHO和H2N-PCL，溶解于二氯甲烷中，磁力搅拌反应5min后，将混合溶液滴入乙醚中得沉淀，过滤、干燥得聚N-乙烯基己内酰胺-b-聚己内酯嵌段共聚物(PNVCL-b-PCL)；
所述PNVCL-CHO与H2N-PCL的质量比为1:1.0～1.2。
8.根据权利要求2所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束的制备方法，其特征在于：步骤6)包括如下步骤：取MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL，用四氢呋喃溶解，室温下搅拌24h，然后在搅拌下缓慢滴加到超纯水中，透析除去四氢呋喃，得共聚物复合胶束；所述MPEG-b-PCL和PNVCL-b-PCL的摩尔比为1:0.6～1.5。
9.权利要求1所述的基于动态亚胺键的共聚物复合胶束作为纳米药物载体材料在药物控制释放中的应用。
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