CN102731794A - 聚n-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的合成方法 - Google Patents
聚n-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的合成方法。采用的技术方案是:适量的端炔基聚N-乙烯基己内酰胺和端叠氮基聚己内酯,在抗坏血酸钠和五水硫酸铜的催化下,在四氢呋喃和水的混合溶剂中,于25℃搅拌反应40~60h,反应混合物旋转蒸发除去溶剂,用无水二氯甲烷溶解,缓慢滴加至正己烷中沉淀,过滤,沉淀于30℃真空干燥得目标产物。通过本发明实现了PNVCL与PCL的共聚,得到了具有两亲性的PNVCL-b-PCL嵌段共聚物。这种两亲PNVCL-b-PCL嵌段共聚物能够在水中自组装形成内核、壳结构的胶束,在药物控制释放和靶向药物传递等领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体地涉及一种合成聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL)嵌段共聚物的方法。
背景技术
聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL)是一种具有低临界相变温度(LCST)的温度敏感性聚合物。其在溶液中的溶解性会随着温度升高缓慢降低,但一旦温度升高到 LCST附近很小的范围里,其溶解性会突然降低,出现热沉降,且这种变化是可逆的。PNVCL的LCST正好处于生理温度范围内(30~40℃),使它在生物、医药材料和日用化学品中有极其广泛的应用前景。
聚己内酯(PCL)是一种部分结晶的高分子,熔点和玻璃化温度分别为50℃和60℃。在室温下呈橡胶态,热稳定性较好,分解温度比其它聚酯要高得多,由于其降解后的最终产物对人体无毒,因此具有优良的力学性能和良好的生物兼容性。近年来,聚己内酯在可生物降解性控释载体、可生物降解支架材料、器官的组织工程等生物医用领域获得了广泛的关注。但由于其结晶性强,亲水性差,生物降解速度慢,限制了学者对其更深入的研究。
发明内容
本发明的目的是为了克服PCL在水中溶解性较差的缺点,将PCL与水溶性良好的PNVCL制成嵌段共聚物,从而通过改变PCL链段的含量控制嵌段共聚物的溶解性。
亲水性PNVCL链段的结构式为:
疏水性PCL链段的结构式为:
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是:一种聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL)嵌段共聚物的合成方法,方法如下:适量的端炔基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-C≡CH)和端叠氮基聚己内酯(N3-PCL),在抗坏血酸钠和五水硫酸铜的催化下,在四氢呋喃和水的混合溶剂中,于25℃搅拌反应40~60h,反应混合物旋转蒸发除去溶剂,用无水二氯甲烷溶解,缓慢滴加至正己烷中沉淀,过滤,沉淀于30℃真空干燥得目标产物;其中,
端炔基聚N-乙烯基己内酰胺与端叠氮基聚己内酯的摩尔比为1-2:1;优选1:1
水与四氢呋喃的体积比为1:2-4;优选1:3;
二氯甲烷与正己烷的体积比为1:7-9;优选1:8;
抗坏血酸钠与五水硫酸铜的摩尔比为4-6:1;优选5:1;
抗坏血酸钠与端炔基聚N-乙烯基己内酰胺的摩尔比为1-3:1;优选2:1。
上述的聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的合成方法,所述的聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的分子量为7000~15000。
本发明的反应机理是:端炔基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-C≡CH)与端叠氮基聚己内酯(N3-PCL)在抗坏血酸钠/五水硫酸铜催化下,发生1, 3偶极环加成点击反应,得到聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL)嵌段共聚物。
本发明的有益效果是:通过本发明实现了PNVCL与PCL的共聚,得到了具有两亲性的PNVCL-b-PCL嵌段共聚物。这种嵌段共聚物不仅能够改善PNVCL和PCL各自的性质,并且可以通过改变各链段的含量控制共聚物的溶解性。两亲PNVCL-b-PCL嵌段共聚物能够在水中自组装形成内核、壳结构的胶束,在药物控制释放和靶向药物传递等领域具有很好的应用前景。
附图说明
图1是实施例1中合成的N3-PCL1(a)、PNVCL-C≡CH(b)和PNVCL-b-PCL1(c)的红外谱图。
图2是实施例1中合成的N3-PCL1的1H NMR谱图。
图3是实施例1中合成的PNVCL-C≡CH的1H NMR谱图。
图4是实施例1中合成的PNVCL-b-PCL1的1H NMR谱图。
图5是实施例1中合成的N3-PCL1的GPC谱图。
图6是实施例1中合成的PNVCL-C≡CH的GPC谱图。
图7是实施例1中合成的PNVCL-b-PCL1的GPC谱图。
图8是实施例1中合成的PNVCL-b-PCL1形成的胶束粒径分布图。
图9是实施例2中合成的PNVCL-b-PCL2形成的胶束粒径分布图。
图10是实施例3中合成的PNVCL-b-PCL3形成的胶束粒径分布图。
具体实施方式
实施例1 聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL1)嵌段共聚物的合成
(一)端炔基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-C≡CH)
1、端羧基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-COOH)的合成
称取22.78g(0.16mol)N-乙烯基己内酰胺(NVCL),0.36g(2.20mmol)偶氮二异丁腈(AIBN)溶解于80mL二氧六环中,常温通氮气搅拌30min。升温至68℃,继续通氮气30min。称取0.60g(6.52mmol)巯基乙酸(TGA),溶解于20mL二氧六环,然后加入上述反应瓶中,通氮气反应12h。反应结束后,旋转蒸发除去二氧六环,得粗产物。将粗产物用100mL二氯甲烷溶解,倒入700mL正己烷中沉淀。重复上述操作4次,所得沉淀真空干燥得白色粉末18.20g,产率80%。合成路线如下图所示:
2、端炔基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-C≡CH)的合成
将12.01g (2.93mmol)PNVCL-COOH溶于150mL二氯甲烷中,加入0.10g(0.82mmol) 对二甲氨基吡啶(DMAP),0.68g(3.30mmol)N,N′-二环己基碳酰亚胺(DCC),充氮气30min以除去体系中的氧气。加入1.23g(14.64mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇,25℃反应24h。反应结束后,将反应混合液旋转蒸发除去二氯甲烷和少量剩余的2-甲基-3-丁炔-2-醇,得粘稠液体。粘稠液体用70mL乙酸乙酯溶解,冷冻静置24h。滤去不溶物,得无色透明溶液,将该溶液缓慢滴加到600mL正己烷中沉淀。重复上述操作2次,沉淀70℃下真空干燥3h,得白色粉末PNVCL-C≡CH 9.12g,产率76%。合成路线如下图所示:
(二)端叠氮基聚己内酯(N3-PCL1)
1、叠氮乙醇(N3-CH2CH2OH)的合成
称取6.50g(0.10mol)叠氮钠(NaN3),4.03g(0.05mol)氯乙醇(ClCH2CH2OH)于50mL圆底烧瓶中,加入20mL超纯水溶解,得淡粉色溶液,70℃反应96h,得到无色透明溶液。反应混合液用15mL乙醚萃取三次,有机相用无水硫酸镁干燥12h,旋转蒸发除去乙醚。将剩余溶液减压蒸馏,-0.0017kpa下收集45~50℃馏分,得无色透明溶液2.02g,产率46%。合成路线如下图所示:
2、端叠氮基聚己内酯(N3-PCL1)的合成
称取1.81g(15.88mmol)ε-己内酯(ε-CL),0.088g(1.01mmol)叠氮乙醇(N3-CH2CH2OH),0.097g(0.24mmol)辛酸亚锡(Sn(Oct)2)溶于15mL甲苯中,抽真空通氮气 6次,80℃搅拌反应12h。旋转蒸发除去甲苯,得无色粘稠液体。粘稠液体用10mL二氯甲烷溶解,倒入80mL正己烷中沉淀。重复上述操作3次,沉淀真空干燥得白色粉末1.43g,即为N3-PCL1,产率79%。合成路线如下图所示:
(三)聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL1)嵌段共聚物的合成
称取1.00g(0.16mmol)PNVCL-C≡CH,0.30g(0.13mmol)N3-PCL1于50mL三口瓶中,加入21mL四氢呋喃和3mL超纯水。称取0.093g(0.47mmol)抗坏血酸钠(SA)溶于2mL超纯水后加入三口瓶中,通氮气搅拌30min。加入CuSO4水溶液(CuSO4·5H2O:0.02g,H2O:2mL),常温通氮气反应48h。旋转蒸发除去四氢呋喃和H2O,真空干燥24h。粗产物用柠檬酸/氨水缓冲溶液洗涤,用10mL二氯甲烷溶解,倒入80mL正己烷中沉淀。重复上述操作3次,沉淀真空干燥得黄色粉末0.20g,即为PNVCL-b-PCL1,产率25%。合成路线如下图所示:
图1 为N3-PCL1 (a)、PNVCL-C≡CH(b)和PNVCL-b-PCL1(c)的红外谱图。其中在曲线c中原曲线a中2108cm-1处-N3的特征吸收与原曲线b中2113cm-1处-C≡C-伸缩振动消失;曲线c中1627cm-1处PNVCL中羰基的伸缩振动与1715cm-1处PCL中羰基的伸缩振动同时出现,说明PNVCL-b-PCL的形成。
图2为N3-PCL1的核磁氢谱。图中化学位移4.04,2.23,1.64,1.37分别为主链上f处亚甲基质子峰,c处亚甲基质子峰,d处亚甲基质子峰,e处亚甲基的质子峰;化学位移4.24,3.63,3.47分别为b处亚甲基质子峰,g处亚甲基质子峰,a处亚甲基质子峰。
图3为PNVCL-COOH的核磁氢谱。其中化学位移4.45,3.10,2.45,1.50处的宽峰分别对应的是PNVCL链段上次甲基质子峰a,亚甲基质子峰c,亚甲基质子峰e,亚甲基质子峰b和d;化学位移2.77处f亚甲基质子峰消失,推测f处亚甲基的α位由羧基变为酯基,加之甲基丁炔基是一个很强的给电子基团,削弱了与f相连的羰基的吸电子能力,使f处的化学位移向高场移动至了e处。化学位移2.43与1.54处的尖峰分别是聚合物端炔基质子峰h和端甲基质子峰g。
图4为PNVCL-b-PCL1的核磁氢谱。图中化学位移7.51处的单峰为h处亚甲基质子峰;化学位移4.44处的宽峰为PNVCL连段中a处次甲基的质子峰、i处亚甲基质子峰和j处亚甲基质子峰;化学位移4.05处的三重峰为PCL链段上n处亚甲基的质子峰;化学位移3.65处的峰为p处PCL链段端基与羟基相连的亚甲基质子峰;化学位移3.23处的宽峰为PNVCL链段上c处亚甲基质子峰;化学位移2.72处宽峰为PNVCL链段e、f处亚甲基质子峰和PCL链段上k处亚甲基质子峰;化学位移1.50处宽峰为PNVCL链段上b处亚甲基质子峰、d处亚甲基质子峰、PCL链段l处亚甲基质子峰、m处亚甲基质子峰和g处甲基质子峰。
图5为N3-PCL1的GPC曲线。从图中可以看出,聚合物显示单一平滑曲线,没有其它峰,表明得到了N3-PCL1聚合物。
图6为PNVCL-C≡CH的GPC曲线。从图中可以看出,聚合物显示单一平滑曲线,没有其它峰,表明得到了PNVCL-C≡CH聚合物。
图7为PNVCL-b-PCL1的GPC曲线。从图中可以看出,共聚物显示单一平滑曲线,没有其它峰,表明得到了PNVCL-b-PCL1嵌段共聚物。
实施例2 聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL2)嵌段共聚物的合成
(一)合成端炔基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-C≡CH):同实施例1。
(二)合成端叠氮基聚己内酯(N3-PCL2)
称取5.13g(45mmol)ε-己内酯(ε-CL),0.13g (1.49mmol)叠氮乙醇(N3-CH2CH2OH),0.15g(0.37mmol)辛酸亚锡(Sn(Oct)2)溶于15mL甲苯中,抽真空通氮气 6次,80℃搅拌反应12h。旋转蒸发除去甲苯,得无色粘稠液体。粘稠液体用10mL二氯甲烷溶解,倒入80mL正己烷中沉淀。重复上述操作3次,沉淀真空干燥得白色粉末端叠氮基聚己内酯(N3-PCL2)5.10g,产率94%。
(三)合成PNVCL-b-PCL2
称取1.10g(0.27mmol)PNVCL-C≡CH,0.39g (0.14mmol)N3-PCL2于50mL三口瓶中,加入21mL四氢呋喃和3mL超纯水。称取0.093g(0.47mmol)抗坏血酸钠(SA)溶于2mL超纯水后加入三口瓶中,通氮气搅拌30min。加入CuSO4水溶液(CuSO4·5H2O:0.02g,H2O:2mL),常温通氮气反应48h。旋转蒸发除去四氢呋喃和H2O,真空干燥24h。粗产物用柠檬酸/氨水缓冲溶液洗涤,用10mL二氯甲烷溶解,倒入80mL正己烷中沉淀。重复上述操作3次,沉淀真空干燥得黄色粉末0.35g,即为PNVCL-b-PCL2,产率29%。产物通过红外光谱、核磁共振和凝胶渗透色谱等确认。
实施例3 聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯(PNVCL-b-PCL3)嵌段共聚物的合成
(一)合成端炔基聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL-C≡CH):同实施例1。
(二)合成端叠氮基聚己内酯(N3-PCL3)
称取3.77g(33.07mmol)ε-己内酯(ε-CL),0.055g (6.32mmol)叠氮乙醇(N3-CH2CH2OH),0.050g(0.12mmol)辛酸亚锡(Sn(Oct)2)溶于15mL甲苯中,抽真空通氮气 6次,80℃搅拌反应12h。旋转蒸发除去甲苯,得无色粘稠液体。粘稠液体用10mL二氯甲烷溶解,倒入80mL正己烷中沉淀。重复上述操作3次,沉淀真空干燥得白色粉末1.43g,即为PNVCL-b-PCL3产率88%。产物通过红外光谱、核磁共振和凝胶渗透色谱等确认。
(三)合成PNVCL-b-PCL3
称取1.14g(0.29mmol)PNVCL-C≡CH,1.00g (0.22mmol)N3-PCL3于50mL三口瓶中,加入21mL四氢呋喃和3mL超纯水。称取0.093g(0.47mmol)抗坏血酸钠(SA)溶于2mL超纯水后加入三口瓶中,通氮气搅拌30min。加入CuSO4水溶液(CuSO4·5H2O:0.02g,H2O:2mL),常温通氮气反应48h。旋转蒸发除去四氢呋喃和H2O,真空干燥24h。粗产物用柠檬酸/氨水缓冲溶液洗涤,用10mL二氯甲烷溶解,倒入80mL正己烷中沉淀。重复上述操作3次,沉淀真空干燥得黄色粉末0.51g,即为PNVCL-b-PCL3,产率25%。产物通过红外光谱、核磁共振和凝胶渗透色谱等确认。
实施例4 胶束的制备
分别称取0.10g PNVCL-b-PCL1、PNVCL-b-PCL2和PNVCL-b-PCL3共聚物,溶于5mL 四氢呋喃中,待完全溶解后,在搅拌下向溶液中缓慢加入40mL二次蒸馏水。用旋转蒸发仪旋转2h以除去四氢呋喃,将剩余的溶液置于50mL容量瓶中用二次蒸馏水定容得到一定浓度的胶束溶液,利用纳米粒度仪测定胶束的粒径。
从实施例1至实施例3中可以看出,当聚N-乙烯基己内酰胺与聚己内酯的比例增大时,共聚物的产率降低。PNVCL-b-PCL1 、PNVCL-b-PCL2和 PNVCL-b-PCL3嵌段共聚物在水中形成胶束的平均粒径分别为83nm(图8)、113nm(图9)和135nm(图10),随着共聚物中疏水性PCL链段含量的增大,胶束的粒径增大。可以看出,通过PCL的含量控制胶束的粒径大小。这类由两亲共聚物形成的胶束能够把疏水性药物分子组装到其疏水的核中,具有提高药物在血液中的循环时间等作用,在药物控制释放和靶向药物传递等领域具有很好的应用前景。
Claims (2)
1.一种聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的合成方法,其特征在于方法如下:适量的端炔基聚N-乙烯基己内酰胺和端叠氮基聚己内酯,在抗坏血酸钠和五水硫酸铜的催化下,在四氢呋喃和水的混合溶剂中,于25℃搅拌反应40~60h,反应混合物旋转蒸发除去溶剂,用无水二氯甲烷溶解,缓慢滴加至正己烷中沉淀,过滤,沉淀于30℃真空干燥得目标产物;其中,
端炔基聚N-乙烯基己内酰胺与端叠氮基聚己内酯的摩尔比为1-2:1;
水与四氢呋喃的体积比为1:2-4;
二氯甲烷与正己烷的体积比为1:7-9;
抗坏血酸钠与五水硫酸铜的摩尔比为4-6:1;
抗坏血酸钠与端炔基聚N-乙烯基己内酰胺的摩尔比为1-3:1。
2.根据权利要求1所述的聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的合成方法,其特征在于:所述的聚N-乙烯基己内酰胺/聚己内酯嵌段共聚物的分子量为7000~15000。
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