CN108601862A - 丝状移植物植入物及它们的制造方法和用途 - Google Patents

Abstract

丝状移植物具有细长的细丝体，其包括一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段。移植物可具有至少约20cm的长度。可以从两个或更多个脱细胞胶原组织膜的层压物切割移植物。移植物可具有通常矩形的横截面，并且沿至少大部分其长度可具有基本均匀的尺寸和拉伸强度。还描述了丝状移植物的制备方法和用途。

Description

丝状移植物植入物及它们的制造方法和用途

相关申请的参考

本申请要求2015年12月2日提交的名称为“丝状移植物植入物及它们的制造方法和用途”的美国专利申请序列号62/262,246的优先权，该申请通过引用整体并入本文。

背景

本公开的各方面通常涉及医学植入物。在一些更具体的实施方案中，本公开的各方面涉及长丝状移植物，其可以被植入到患者体内其中期望组织向内生长的部位。

在医学上，经常存在期望用植入材料填充部位的情况。作为一个具体实例，在一些情况下，期望用植入物材料填充患者的血管系统内的部位以在该部位处引起闭塞和/或消除比如动脉瘤的缺陷。在临床实践的历史上，闭塞性植入物采取金属线圈的形式，其占据了部位的空间并促进栓塞。这样的金属线圈已经使用了很多年，虽然已经提出了其他植入物设计，但没有一种能够实现线圈的接受度。

脑动脉瘤，也称为大脑动脉瘤，出现了特殊的挑战。仅可使用相对较小的导管进入这些动脉瘤，并且用闭塞性植入物的它们的治疗具有显著风险，其与植入后破裂或次优缺损填充和组织发育相关。

鉴于这种背景，存在需要改进的和/或可选的植入物材料以及它们的递送方法。在其某些方面，本公开内容是针对这些需求的。

概要

在一个方面，本公开涉及包括细长的细丝体的丝状组织移植物，所述细长的细丝体由从动物来源组织分离的一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段组成。细丝体的长度至少约20厘米，最大横截面尺寸不大于约2毫米。在优选实施方案中，细丝体具有第一细丝体面和与第一细丝体面相对的第二细丝体面。细丝体还具有在第一细丝体面和第二细丝体面之间延伸的第一细丝体边缘，以及与第一细丝体边缘相对并在第一细丝体面和第二细丝体面之间延伸的第二细丝体边缘。此外，细长的细丝体可以包括层压结构，其包括彼此层叠的多个脱细胞、完整的胶原组织膜层片段，每个膜层片段包括第一片段面，与第一片段面相对的第二片段面，第一片段边缘和与第一片段边缘相对的第二片段边缘，其中第一细丝体面由第一所述多个膜层片段的第一片段面提供，第一细丝体边缘由所述多个膜层片段的第一片段边缘提供，并且第二细丝体边缘由所述多个膜层片段的第二片段边缘提供。

另一方面，本公开提供了一种制备丝状移植物植入物的方法。该方法包括提供层压结构，其包括彼此层叠的多个脱细胞、完整的胶原组织膜层片段，并且从层压结构切割长度至少约20cm且最大横截面尺寸不超过约2mm的细丝体。在优选形式中，进行切割包括激光切割层压结构。这样的激光切割可提供具有第一边缘和相对的第二边缘的细丝体。第一和第二边缘可以由组织膜层片段的边缘构成，并且可以包括变性胶原带。第一和第二边缘处的变性胶原带各自的宽度为细丝体总宽度的约5％至约30％。另外地或可选地，在某些实施方案中，切割可以包括在层压结构中切割出穿孔线，所述层压结构随后可以被撕开以从层压结构分离细丝体。在穿孔线被切割成层压结构的这些实施方案中，所得到的细丝体的边缘可以包括突起，其形成在被撕裂而不是被切割的穿孔线的区域。在某些模式中，具有突起的边缘可具有锯齿形构型。

在进一步的实施方案中，提供了用于患者移植术的方法，包括在患者体内植入如本文所述的丝状移植物植入物。

在仍旧进一步的实施方案中，提供了用于将丝状移植物递送到患者体内的装置，其包括如本文所述的丝状移植物和具有腔的导管，其中移植物通过所述腔可滑动地递送。所述装置还可包括丝状移植物供给(feeding)装置(例如线轴或线筒)，在其上的丝状移植物的至少一部分在例如缠绕状态下被接收。丝状移植物的尾部部分是从供给装置可供给的，例如通过解绕，丝状移植物的前部通过导管的腔向远侧递送。

根据本文的描述，其他实施方案以及其特征和优点将显而易见。

附图的简要说明

图1提供了丝状移植物的透视图，该丝状移植物部分地以卷绕构型接收于线轴上。

图2提供了处于拉直状态的图1的丝状移植物的侧视图。

图3提供了带有图1中线2-2的剖视图并沿箭头方向观察。

图4提供了图1的丝状移植物的顶视图。

图5提供了具有波状边缘的可选的丝状移植物的顶视图。

图6提供了用于由片形层压结构形成丝状移植物的切割图案的平面图。

图7提供了用于由片形层压结构形成丝状移植物的替代切割图案的平面图。

图8提供了用于由片形层压结构形成丝状移植物的替代切割图案的平面图。

图9提供了用于从管形层压结构形成丝状移植物的激光切割操作的透视图。

图10提供了用丝状移植物填充动脉瘤的装置和方法的一个实施方案的示意图。

图11提供了说明在丝状移植物的某些实施方案存在下表现出的血液凝结时间的图表，如实施方案2中所述。

图12-31提供了各种激光切割丝状移植物的数字图像，如实施方案3和4中所述。

发明详述

虽然本发明可以以许多不同的形式实施，但是为了促进对本发明原理理解的目的，现在将参考实施方案，其中一些在附图中示出，并且将使用特定的语言来描述相同的内容。然而，应该理解的是，不因此意图限制本发明的范围。本领域技术人员通常会想到，本发明所涉及的在实施方案中所描述的任何改变和进一步的修改以及如本文所述的本发明的原理的任何进一步应用。

如上所公开的，本公开的实施方案涉及丝状移植产品及它们的制备方法和用途。本公开的另外的实施方案涉及用于丝状移植物的递送装置。

如本文所公开的丝状移植物可具有任何合适的长度。在一些实施方案中，丝状移植物长度将为至少约10厘米(cm)，或至少约20cm，或至少约50cm，或至少约1米。在某些实施方案中，丝状移植物长度范围将为约20cm至约50m，更通常为约20cm至30m或约20cm至约5m。然而，应该理解的是，其他长度也将是合适的，并且可以从例如长度范围在约10米至约50米的较长的移植物切割例如长度范围在约20cm至约5m的较短的移植物。本文的丝状移植物可以具有足够的长度，使得单个这样的移植物的递送实现期望的治疗，或者在其他实施方案中，可以递送多个丝状移植物以实现期望的治疗。

如本文所公开的丝状移植物还可具有任何合适的横截面尺寸。在一些实施方案中，丝状移植物的最大横截面尺寸(垂直于丝状移植物的纵轴)小于约2mm，或小于约1mm，或小于约0.5mm。在某些实施方案中，丝状移植物的最大横截面尺寸在约0.05mm至约1mm的范围内，或在约0.05mm至约0.5mm的范围内，或在约0.05mm至约0.25mm的范围内。应当理解，除了上述公开的丝状移植物长度或作为其替代，这些所述横截面尺寸中的每一个都可以表征丝状移植物。

如本文所公开的丝状移植物还可具有任何合适的横截面形状。例如，丝状移植物可具有多边形横截面形状，比如矩形，三角形，六边形或其他多边形横截面形状。丝状移植物还可具有连续弯曲的横截面形状，比如圆形或卵形横截面形状。同样，在某些实施方案中，丝状移植物可具有随其长度变化的横截面形状，或在其长度上一样的横截面形状，或在至少大部分(例如80％或90％)其长度上一样的横截面形状。在优选的实施方案中，丝状移植物沿其长度的一部分或全部具有矩形横截面形状，其可以是正方形横截面形状或另一种矩形形状。鉴于本文的公开内容，技术人员可以适当地选择丝状移植物的横截面形状的这些和其他特征。

当丝状移植物具有矩形横截面形状时，移植物可以例如具有如上所述的长度和最大横截面尺寸。这样的矩形横截面形状的丝状移植物可具有合适的宽度和厚度。说明性地，这样的移植物的宽度可小于约2mm，或小于约1mm，或小于约0.5mm。通常，宽度在约0.05mm至约1mm的范围内，或在约0.05mm至约0.5mm的范围内，或在约0.05mm至约0.25mm的范围内。说明性地，这样的移植物的厚度可小于约2mm，或小于约1mm，或小于约0.5mm。通常，厚度在约0.05mm至约1mm的范围内，或在约0.05mm至约0.5mm的范围内，或在约0.05mm至约0.25mm的范围内。

丝状移植物沿其长度可具有基本均匀的横截面。在某些实施方案中，说明性地，移植物的最大横截面尺寸沿着移植物长度或沿着至少大部分(例如至少50％，或至少80％)移植物长度变化不超过约30％，或不超过约20％。在某些实施方案中，在具有矩形横截面形状的丝状移植物中，沿着移植物长度或沿着至少大部分(例如至少50％，或至少80％)移植物长度，宽度和/或厚度可以变化不超过约30％，或不超过约20％。

丝状移植物还可具有有益的强度性质。在一些实施方案中，丝状移植物在其纵向上具有的拉伸强度沿着丝状移植物长度或沿着至少大部分(例如至少50％，或至少80％)连续丝状移植物长度变化不超过50％，或不超过40％，或不超过30％。例如，可以通过测量连续5cm长度的丝状移植物的拉伸强度来测试纵向拉伸强度的这种均匀性。应当理解，本文所用的丝状移植物中的胶原材料当用水润湿至饱和时更强，并且本文公开的对于丝状移植物的拉伸强度是当如此润湿时的。测量拉伸强度的合适条件包括ASTM D3822(“单一梭织纤维的拉伸性能的标准测试方法”)中由ASTM国际公布并自2015年1月1日起生效的条件。

如上所述，本文的丝状移植物将包括一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段。可以通过膜状胶原细胞外基质(ECM)材料来提供用于并入到本文任何实施方案中的合适材料。例如，合适的膜状ECM材料包括作为实例的下述，包含粘膜下层，肾囊膜，真皮胶原，硬脑膜，心包膜，阔筋膜，浆膜，浆膜下筋膜，羊膜，腹膜或基底膜层包括肝基底膜的那些。用于这些目的的合适的粘膜下层材料包括，例如，肠粘膜下层包括小肠粘膜下层，胃粘膜下层，膀胱粘膜下层和子宫粘膜下层。这些或其他ECM材料可以表征为从源组织采集并脱细胞的膜组织层。这些膜组织层可具有由胶原纤维网络构成的多孔基质，其中胶原纤维网络优选保留来自源组织的固有网络结构。在具体的方面，可以通过采集这样的组织源来获得包含用于本发明的粘膜下层(可能与其它相关组织一起)的胶原基质，并将含粘膜下层的基质从平滑肌层、粘膜层和/或出现在组织源中的其他层中分层，并在这种分层之前或之后使基质脱细胞。对于用于本发明的一些材料及它们的分离和处理的其它信息，可参考例如美国专利号4,902,508、5,554,389、5,993,844、6,206,931、6,099,567、8,541,372和9,044,455。

在本发明中使用的含粘膜下层或其它ECM组织优选是高度纯化的，例如，如Cook等人的美国专利号6,206,931中所述。因此，优选的ECM材料显示出内毒素水平低于约12内毒素单位(EU)/克，更优选低于约5EU/克，最优选低于约1EU/克。作为另外的偏好，粘膜下层或其他ECM材料可具有的生物负载为小于约1个菌落形成单位(CFU)/克，更优选小于约0.5CFU/克。期望真菌水平类似地低，例如小于约1CFU/克，更优选小于约0.5CFU/克。核酸水平优选小于约5μg/mg，更优选小于约2μg/mg，并且病毒水平优选小于约50个噬斑形成单位(PFU)/克，更优选小于约5PFU/克。美国专利No.6,206,931中教导的粘膜下层或其他ECM组织的这些和另外的性质可以是本发明中使用的任何ECM组织的特征。

含粘膜下层或其他膜状ECM组织材料可保留用于组织材料天然于源组织的一种或多种生长因子，比如但不限于碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)，转化生长因子β(TGF-β)，表皮生长因子(EGF)，软骨衍生生长因子(CDGF)和/或血小板衍生生长因子(PDGF)。同样，当在本发明中使用时，粘膜下层或其他ECM材料可以保留天然于源组织的其他生物活性剂，比如但不限于蛋白质，糖蛋白，蛋白多糖和糖胺聚糖。例如，ECM材料可包括天然肝素，天然硫酸肝素，天然透明质酸，天然纤连蛋白，天然细胞因子等。因此，一般而言，粘膜下层或其他ECM材料可以保留来自源组织的一种或多种天然生物活性组分，其直接或间接诱导细胞响应，比如细胞形态、增殖、生长、蛋白质或基因表达的变化。

含粘膜下层或其他ECM材料可以衍生自任何合适的器官或其他组织来源，通常是包含结缔组织的来源。经加工用于本发明的ECM材料通常是包括丰富胶原的膜组织层，最常见的是基于干重基础构成至少约80％重量的胶原。这种天然来源的ECM材料在很大程度上包括非随机取向的胶原纤维，例如通常以单轴或多轴但规则取向的纤维存在。当经加工以保留天然生物活性因子时，ECM材料可以保留这些因子作为固体散布在胶原纤维之间、之上和/或之内。用于本发明的特别期望的天然衍生的ECM材料将包括显著量的这样散布的非胶原固体，其在光学显微镜检查下使用适当的染色可容易地确定。在某些创造性的实施方案中，这种非胶原固体可构成ECM材料干重的显著百分比，例如在各种实施方案中至少约1％，至少约3％，和至少约5％重量。

用于本发明的含粘膜下层或其它ECM材料也可以表现出血管生成特性，因此有效诱导植入该材料的宿主中的血管生成。在这方面，血管生成是通过身体制造新的血管以产生向组织血液供应增加的过程。因此，当与宿主组织接触时，血管生成材料促进或鼓励新血管形成为材料。最近开发了用于测量响应于生物材料植入的体内血管生成的方法。例如，一种这样的方法使用皮下植入物模型来确定材料的血管生成特征。参见C.Heeschen等人，Nature Medicine 7(2001)，No.7,833-839。当与荧光微血管造影技术结合时，该模型可以提供血管生成为生物材料的定量和定性测量。C.Johnson等人，Circulation Research 94(2004)，No.2,262-268。

此外，除了包含这样的天然生物活性组分或作为其替代，可以将非天然生物活性组分掺入ECM材料中，例如在将ECM材料切割以形成本文的丝状移植物之前和/或之后，所述非天然生物活性组分比如通过重组技术或其他方法合成产生的那些(例如，遗传物质如DNA)。这些非天然生物活性组分可以是天然衍生的或重组产生的蛋白质，其对应于天然存在于ECM组织中的那些，但可能属于不同种类。这些非天然生物活性组分也可以是药物。可以添加到材料中的示例性药物物质包括例如抗凝血剂，例如肝素，抗生素，抗炎剂，血栓促进物质比如血液凝固因子，例如凝血酶、纤维蛋白原等，和抗增殖剂，例如紫杉酚(taxol)衍生物比如紫杉醇(paclitaxel)。非天然生物活性组分也可以是细胞，包括例如干细胞，如果期望，其可以在植入之前附着至和/或培养在丝状移植物的ECM上。这些和/或其他非天然生物活性组分可以以任何合适的方式掺入ECM材料之中和/或之上，所述合适的方式例如，通过表面处理(例如，喷雾)和/或浸渍(例如浸泡)，仅举少数几个例子。此外，这些物质可以在预制造步骤(例如，应用于丝状移植物)中、在过程(例如，通过将丝状移植材料浸泡在含有合适的抗生素比如头孢唑啉的溶液中)之前、或在患者中移植丝状移植物材料期间或之后立即施用于ECM材料。

在某些实施方案中，产生丝状移植物的构造可包括两层或更多单独的层膜状ECM材料层(例如，粘合在一起的2层或更多层)的层压物。这种构造的总厚度在某些形式中可以大于约400微米，或大于约600微米，或大于约800微米，或大于约1,000微米，或大于约1,200微米，或大于约1,500微米但通常小于约2,000微米。在某些方面，这种构造的厚度在约200微米至约4,000微米的范围内。同样在某些方面，2至约20层的膜状ECM组织材料在层压构造中粘合用于产生丝状移植物，通过从构造中切割或以其他方式形成丝状移植物，更优选4至约16层。

形成层压构造的合适的粘合技术包括化学交联和化学交联以外的技术，或其组合。除化学交联之外的技术包括真空压制、冻干或其他脱水热粘合条件和/或使用粘合剂、胶水或其他粘合剂。合适的粘合剂可包括，例如，胶原凝胶或糊剂、明胶、纤维蛋白胶、或其他试剂，包括反应性单体或聚合物，例如氰基丙烯酸酯粘合剂。通过化学交联的粘合可以通过使用化学交联剂来实现，所述化学交联剂比如戊二醛、甲醛、环氧化物、京尼平或其衍生物、碳二亚胺化合物、聚环氧化合物或其他类似的试剂。在某些实施方案中，使用脱水诱导的粘合和化学交联的组合。

可以使用各种脱水诱导的粘合(bonding)方法来融合并由此将膜状ECM材料的各层层压在一起。在一个优选的实施方案中，在脱水条件下压缩多层膜状ECM材料。术语“脱水条件”可包括促进或诱导从多层医用材料中除去水的任何机械或环境条件。为了促进压缩材料的脱水，压缩基质结构的两个表面中的至少一个可以是水可渗透的。通过在跨越压缩表面的外部施用印迹材料、加热基质结构或吹入空气或其它惰性气体，可任选地进一步增强材料的脱水。使ECM层彼此脱水粘合的特别有用的方法包括冻干，例如，冷冻干燥法或蒸发冷却条件、真空压制、烘箱干燥和/或空气干燥。

在本发明的一些方面，有利的是在相对温和的温度暴露条件下进行干燥操作，所述条件使得对本发明的ECM材料例如存在的天然胶原结构和有潜力的生物活性物质的潜在有害影响最小化。因此，在没有或基本上没有暴露于高于人体温度或略高于例如不高于约38℃的温度的持续时间进行的干燥操作将优选地用于本发明的一些形式。这些包括，例如，低于约38℃的真空压制操作、低于约38℃的空气干燥、或伴随没有主动加热-在大约室温(约25℃)或伴随冷却的这些过程。这些相对低温的条件还包括冻干条件。

用于本发明的ECM材料可以使用降低源组织不期望组分含量的方法来加工，所述不期望组分比如细胞，核酸，脂质和/或免疫球蛋白比如IgA，同时保留来自源组织的大量期望组分，比如生长因子(例如成纤维细胞生长因子-2)，蛋白多糖和/或糖胺聚糖(GAGs)。这些处理可以用洗涤剂、碱性介质、液体有机溶剂和/或消毒溶液进行，例如2012年6月5日授权的美国专利No.8,192,763中所述，其公开内容通过引用整体特定地并入本文。

此外，用于制备如本文所述的丝状移植材料的膨胀膜状ECM材料可以通过ECM材料与一种或多种碱性物质的受控接触直到材料膨胀并分离膨胀材料来形成。说明性地，接触可足以将ECM材料膨胀至其原始总体积的至少120％(即1.2倍)，或以某种形式至少为其原始体积的约两倍。在这种膨胀处理时，ECM的天然存在的分子内交联和天然存在的分子间交联可以足够地保留在经处理的材料中，以保持材料为完整的膜状片材；然而，胶原片材中的胶原纤维可以是变性的，并且膜状片材可以具有大于起始材料厚度的碱处理厚度，例如至少原始厚度的120％，或者至少原始厚度的两倍。用于膨胀膜状ECM材料的合适的碱性物质可包括例如在水性介质中提供氢氧根离子的盐或其他化合物。优选地，碱性物质包括氢氧化钠(NaOH)。说明性地，用于处理可重塑材料的碱性物质的浓度可以在约0.5至约2M，或约0.5至4M的范围内，通常使用的浓度为约1M至约3M。另外，在某些实施方案中，碱性物质的pH范围可以为约8至约14。在优选的方面，碱性物质的pH为约10至约14，最优选约12至约14。除浓度和pH外，其他因素比如温度和暴露时间也会影响膨胀程度。鉴于本文的教导，可以控制这些因素以提供合适的膨胀ECM材料，其可以用于形成如本文所述的丝状移植物。

在某些实施方案中，本文的丝状移植物将具有特征性的面和边缘特征。例如，移植物的一个或两个面(其跨越移植物宽度而存在)可以由用于形成移植物的一个或多个脱细胞组织膜片段的面提供。在这样的移植物的厚度由单个组织膜片段构成的情况下，移植物的第一和第二面可由组织膜片段的第一和第二相对的面提供。在这种移植物的厚度由彼此粘合的两个或更多个组织膜片段的层压物构成的情况下，移植物的第一面可由第一组织膜片段的面提供，且与移植物的第一面相对的移植物的第二面可由第二组织膜片段的面提供。应当理解，在这种层压形式的丝状移植物中，提供移植物相对面的第一膜片段和第二膜片段可以直接彼此粘合(例如，在双层层压物的情况下)或者可以通过在层压物中第一膜片段和第二膜片段之间存在的一个或多个组织膜片段间接地彼此粘合(例如，在三层或更多层层压物的情况下，比如三层、四层、五层或六层层压物)。在这些方面，应该理解的是，第一和第二组织膜片段和任何其他组织膜片段可以由单独的离散的组织膜片，或折叠或以其他方式聚集到其自身上的单片组织膜提供，以提供相对于彼此在所述位置的组织膜片段。

如上所述，丝状移植物也可具有特征性边缘特征。因此，在一个或多个组织膜片段用于形成移植物的一些实施方案中，移植物的一个或多个边缘可由组织膜片段的一个或多个边缘提供。例如，在移植物具有由单个组织膜片段构成的厚度的实施方案中，移植物的第一和第二相对的边缘可以由组织膜片段的第一和第二相对的边缘提供。在这种移植物的厚度由彼此粘合的两个或更多个组织膜片段的层压物构成的情况下，移植物的第一边缘可以由两个或更多个组织膜片段的相邻堆叠的第一边缘提供，且与移植体的第一边缘相对的第二边缘可以通过两个或更多个组织膜片段的相邻堆叠的第二边缘来提供。

另外或可选地，丝状移植物的边缘可具有其他特征。在某些实施方案中，丝状移植物的边缘通常沿着移植物长度或沿着至少连续大部分(例如，至少50％，或至少80％)的移植物长度是光滑和连续的。在其他实施方案中，丝状移植物的边缘是不规则形状。例如，丝状移植物的边缘可沿移植物长度波伏，其由移植物的波伏宽度所提供。在某些形式中，移植物的边缘形成沿着移植物长度的突起或峰。这种突起或峰可有助于在使用中有利于丝状移植物的植入和/或缠绕的摩擦力。

如下面更详细讨论的，在某些制造模式中，丝状移植物边缘处的胶原材料将是改变的。与和移植物边缘隔开的胶原材料相比，这可以提供具有胶原材料的丝状移植物，所述胶原材料在移植物的边缘处不同。在某些实施方案中，与位于外周区域之间的中间区域相比，丝状移植物将具有延伸至移植物边缘的外周区域，其包含增加水平的变性胶原。在一些形式中，每个外围区域将构成具有矩形横截面的丝状移植物宽度的至少约3％，或至少约5％，或至少约10％，并且通常每个周边区域将构成具有矩形横截面的丝状移植物宽度范围的约3％至约35％的。相应地，上述中间区域可构成不大于具有矩形横截面的丝状移植物宽度的约94％，或不大于约90％，或不大于约80％，并且通常中间区域将构成具有矩形横截面的丝状移植物宽度的约94％至约30％。然而，应该理解，对于外围区域和中间区域的其他相对尺寸也是可以的。

本文的丝状移植物可具有化学交联的或未经化学交联的移植体。已经化学交联的丝状移植物体可通过化学交联随后切割移植体的片材(如上所述的化学交联的层压物)，和/或通过化学交联从片材切割后的移植体来提供(例如，如上所述的非化学交联的层压片)。例如，用于这些目的的化学交联剂可以是醛(例如戊二醛或甲醛)，环氧化物，京尼平或其衍生物，碳二亚胺化合物，聚环氧化合物或其他类似的化学交联剂。

本文的丝状移植物还可包括可成像的造影剂或材料。成像造影剂或材料可以使用外部应用的成像技术比如X射线或磁共振成像(MRI)技术允许可视化丝状移植物或其部分。在一些实施方案中，丝状移植物包括不透射线的材料。不透射线材料可以通过荧光检查法或其他X射线成像技术使移植物能够可视化。在某些实施方案中，制备移植物的胶原ECM材料或其至少一部分可用X射线造影剂或MRI造影剂浸渍。当使用时，X射线造影剂在某些形式中可以是碘化有机化合物。许多碘化有机不透射线成像剂是已知的并且可用于这些目的。这些包括，例如，商业上可获得的X射线造影剂，比如泛影酸盐(Diatrizoate)(泛影钠(Hypaque))，碘克沙酸盐(Ioxaglate)(海塞显(Hexabrix))，甲泛影酸盐(Metrizoate)(甲泛影钠(Isopaque))，碘帕醇(Iopamidol)(碘帕醇注射剂(Isovue))，碘海醇(Iohexol)欧乃派克(Omnipaque)，碘昔仑(Ioxilan)(Oxilan)，碘普罗胺(Iopromide)(优维显(Ultravist))，和碘克沙醇(威视派克(Visipaque))。当使用时，MRI造影剂可包括顺磁性物质，比如钆。许多MRI造影剂是已知的并且可以使用，包括例如钆考酸(Gadocoletic acid)，钆美利醇(Gadomelitol)，Gadomer 17，钆特酸盐(gadoterate)(多它灵(Dotarem))，钆双胺(gadodiamide)(欧乃影(Omniscan))，钆贝特(gadobenate)(莫迪司(MultiHance))，马根维显溶液(gadopentetate)(马根维显(Magnevist)，Magnegita，Gado-MRT ratiopharm)，钆特醇(gadoteridol)(ProHance)，钆弗塞胺(gadoversetamide)(OptiMARK)，钆塞酸盐(gadoxetate)(Primovist)，钆不醇(gadobutrol)(Gadovist)，钆磷维塞(gadofosveset)(Ablavar，前身为Vasovist)和钆塞酸盐(gadoxetate)(Eovist)。液体形式的这些或其他造影剂，通常作为造影剂分子的溶液或悬浮液，可以浸泡入一个或多个ECM层，其用于形成待切割以形成丝状移植物的结构或构造。在某些实施方案中，浸泡在造影剂中的一个或多个层夹在未浸泡在物质中的层之间。然后可以如本文所述干燥、加工和切割形成的构造，以形成通过X射线、MRI或其他应用的成像技术可见的丝状移植物。可选地，可以用造影剂的溶液或悬浮液浸泡如本文所述切割的丝状移植物，然后干燥。更进一步地，不透射线的糊剂(例如包含碘化聚合物)可以在待切割的构造层之间铺展以形成丝状移植物。在其他实施方案中，不透射线的金属材料比如粉末、线或薄膜可以被嵌入待切割的ECM构造层之间以形成丝状移植物，以提供其中嵌入不透射线的金属材料的丝状移植物。金属材料可以例如是金、钽、钡或其他不透射线的金属物质。在仍旧进一步的实施方案中，如本文所述的丝状ECM移植物可以与细长的不透射线、顺磁性或超顺磁性制品比如金属(例如金)线缠绕、梭织或以其他方式组合，以形成整体细长移植物，在一些实施方案中，为复丝移植物，其在X射线下可见。在给出本文描述的情况下，使用外部应用的成像技术致使丝状ECM移植物材料可成像的这些和其他模式将是本领域技术人员可获得的。

在某些形式中，本文的丝状移植物用聚合物物质涂覆和/或浸渍，当与水性介质比如水或血液接触时，所述聚合物物质防止或阻碍掺入移植物中的物质例如上述造影剂从移植物中浸出。通过浸涂、喷雾或其他方式涂覆和/或浸渍将适用于这些目的。在优选的方面，聚合物物质包含一种或多种可生物降解的聚合物或由其构成。用于这些目的的合适的可生物降解的聚合物包括，例如，聚乳酸，聚乙醇酸或其共聚物，聚酐，聚己内酯，戊酸多羟基丁酸酯，聚羟基链烷酸酯，或另外的可生物降解的聚合物或其混合物。可将这些或其它合适的聚合物溶解在合适的溶剂中，并通过浸渍、喷雾或其他技术将所得溶液与造影剂一起(例如在相同的溶液或悬浮液中)和/或在向丝状移植物施用造影剂之后，应用于丝状移植物。然后，如果期望，可以将移植物干燥以形成干燥的移植物，其具有涂覆在移植物上和/或浸染在移植物中的聚合物。当可浸出物质是造影剂时，例如上面讨论的任何一种造影剂，聚合物物质可以防止或阻碍造影剂的浸出，从而增加使用外部应用的成像技术比如X射线或MRI成像技术使丝状移植物可视化的持续时间。

如本文所述的丝状移植物可单独用作单丝植入物，或者可通过梭织、编织、缠绕或以其他方式与一种或多种另外的丝组合以制备复丝植入物。说明性地，如本文所述的两个或更多个，或三个或更多个丝状移植物可彼此组合以形成复丝移植物，或如本文所述的一个，两个或更多个，或三个或更多个丝状移植物可与一个，两个或更多个，或三个或更多个其他类型的细丝(包括例如一个或多个不透射线的金属线，例如金线)组合，以制备复丝移植物。这种复丝移植物的细丝可以通过彼此缠绕和/或梭织或通过任何其它合适的方式被保持在一起。

现在参考图1至4，显示了丝状移植物的一个说明性实施方案。在图1中，丝状移植物10显示为部分地卷绕在线轴12上。图2显示了移植物10的侧视图。图3显示出了带有图2的线3-3移植物10的剖视图并沿箭头方向观察。图4显示出了图2中所示的移植物10的顶视图；并且，在其中移植物10的顶表面和底表面相同的实施方案中，也可以表示图2中所示的移植物10的底视图。

丝状移植物10是一种层压物，包括多个膜状ECM层14,16,18和20彼此层叠，例如，使用本文公开的任何粘合材料或技术。虽然显示出了四层，但是应该理解，可以使用其他数量的层，包括例如2至20层，更优选4至16层。将各层彼此粘合形成在相邻层之间的粘合界面22。丝状移植物10具有由层14的外暴露表面形成的第一侧24和与第一侧24相对并由层20的外暴露表面形成的第二侧26。丝状移植物10还具有由层14,16,18和20的相应第一侧向边缘形成的第一侧向边缘28和与第一侧向边缘28相对并由层14,16，18和20的相应第二侧向边缘形成的第二侧向边缘30。

丝状移植物10具有在第一侧向边缘28和第二侧向边缘30之间的宽度W，在第一侧24和第二侧26之间的厚度T，以及沿着移植物10纵轴X的长度L。在优选形式中，丝状移植物10的平均宽度W的范围在约0.05mm至约0.5mm，更优选约0.05mm至约0.25mm；和/或丝状移植物的平均厚度T的范围在约0.05mm至约1mm，更优选约0.05mm至约0.5mm；和/或移植物长度“L”至少约20厘米，更优选至少约30厘米，并且在某些实施方案中，在约20厘米至约50米，或约20厘米至约5米的范围内。此外，在某些实施方案中，平均宽度W与平均厚度T的比率为约1：4至约4：1，或约1：2至约2：1，或约1：1.5至约1.5：1。

当在移植物递送系统中与插套管(cannulated)元件比如导管或针结合使用时，丝状移植物可具有的最大横截面积小于插套管元件的腔的横截面积，其中移植物将通过所述腔被递送。在这种递送系统的某些实施方案中，丝状移植物的最大横截面积为腔的90％或更小，腔的80％或更小，或腔的60％或更小。在某些实施方案中，横截面积将为腔的横截面积的约30％至约60％的范围内。另外或可选地，丝状移植物可具有的最大横截面尺寸为小于插套管元件内腔的横截面尺寸。通常，当用水性介质饱和时(与干燥状态相比)，本发明的丝状移植物将膨胀，例如最大横截面尺寸增加至少20％，或至少30％，并且通常在约20％至120％的范围内。应当理解，当用含水介质比如水或血液饱和时，对于最大横截面积和最大横截面尺寸的这些值适用于丝状移植物。

如上所述，在某些形式中，丝状移植物10将具有从侧向边缘28向内延伸的变性胶原材料的外围带32和从侧向边缘30向内延伸的变性胶原材料的外围带34，具有胶原材料的中间带36，其存在于外围带32和34之间并且不同于外围带32和34中的变性材料(例如，中间带36中的胶原材料未变性或比外围带32和34中的胶原材料变性更小)。带32和34的区域中的移植物10的平均厚度T可大于带36区域中的移植物10的平均厚度T，例如由于胶原材料在其变性时的膨胀或扩大，这可能发生在当通过使用激光或另外的切割方式从较大的构造中切割丝状移植物10来形成丝状移植物10时，所述激光或另外的切割方式产生热量使得起始构造的胶原材料变性。带32的平均宽度w¹和带34的平均宽度w²可以相同或不同，并且各自在移植物的某些变体中可以在约0.02mm至约0.15mm的范围内，和/或可以代表移植物10的宽度W的约3％至约35％。另外或可选地，在移植物10的某些变体中，中间带36的平均宽度w³可以在约0.04mm至约0.46mm的范围内，和/或可以代表移植物10的宽度W的约30％至约94％。移植物10和类似移植物的其他特征和制备方法可包括本文讨论的丝状移植物的任何那些特征。

图5显示了丝状移植物40的另一个实施方案的顶视图。除了本文所讨论的之外，移植物40可以与移植物10相同。与丝状移植物10的大致笔直的边缘28和30相比，丝状移植物40具有扇形或其他波伏的边缘42和44。因此，丝状移植物40的边缘42由被峰48隔开的一系列谷46限定，并且丝状移植物40的相对的边缘44也由被峰52隔开的一系列谷50限定。在所示实施方案中，谷46和50通常是圆的和凹形的，并且峰52通常是尖的和凸形的。然而，应该理解的是，在另外的实施方案中，波伏边缘可以通过其他构型提供，例如，其中谷和/或峰通常是尖的(例如，“V”形)或矩形。当受到由如下进一步讨论的流动液体或另外的流体提供的递送力时，这种丝状移植物的波伏边缘提供有利的流体接触表面，有利于移植物与流动的流体一起移动。

还如图5所示，丝状移植物40可具有从侧向边缘42向内延伸的变性ECM材料的波伏外围带54和从侧向边缘44向内延伸的变性ECM材料的波伏外围带56，具有ECM材料的中间带58，其存在于外围带42和44之间并且不同于外围带42和44中的变性材料(例如，中间带58中的ECM材料未变性或比外围带54和56中的ECM材料变性更小)。带54和56的波伏可分别对应于边缘42和44的波伏。带54和56的另外的特性可以与本文讨论的丝状移植物10的带32和34的那些相同，和/或带58的另外的特性可以与本文讨论的丝状移植物10的带36的那些相同。

如本文所述的丝状移植物可以以各种方式制造。通常，丝状移植物将从起始构造或结构被切割下来。起始结构可具有任何合适的尺寸和形状以形成丝状移植物。在某些形式中，起始结构是片。在这种情况下，可以采用任意各种切割图案。在某些操作模式中，可以采用之字形或往复的切割图案。在这样的模式中，切割方向可以周期性地反转，使得在沿着片给定的恒定方向上彼此相邻的片的片段顺序地形成丝状移植物长度。这里可以参考图6，其示出了可以从其切割丝状移植物的片材60。片材60可以被认为具有X轴和垂直于X轴的Y轴。在之字形切割的一种模式中，第一切口62(虚线表示切割路径)可以在X轴上沿第一X方向行进一段距离跨越片材60，之后是第二切口64，其与第一切口62相比相对较短，在片材60的Y轴上形成。然后在X轴上和在与第一X方向相反的第二X方向上形成第三切口66。然后在Y轴上以与第二切口64相同的方向形成第四切口68。然后重复由第一，第二，第三和第四切口62,64,66和68提供的之字形图案以形成丝状移植物。可以理解的是，在这个过程中，形成其中在片材60的Y轴上彼此相邻的片材片段70，72和74(以及与位于切割图案中类似的在Y轴上的其他片材片段)顺序存在的丝状移植物。在具体示出的实施方案中，沿着丝状移植物长度，相邻的Y轴片段70,72和之字形图案内的其他部分由在Y轴中相对较短的切口(例如64和68)处形成的相对较短的段分开。在之字形切割图案完成之后，或在制作之字形切割图案期间，可以牵拉形成的丝状移植物以使其形状至相对更直的状态。例如，这种牵拉可以包括在张力下将形成的丝状移植物卷绕到心轴或其他装置例如线轴或线筒上。

现在参考图7，示出了用于从片形起始结构80产生丝状移植物的另一种方法。具体地，图7示出了用于从结构80产生丝状移植物的螺旋形切割图案。在片材80的X轴上形成第一切口82。第二切口84延伸自片材80的Y轴上第一切口82的端部。第三切口86延伸自片材80的X轴上第二切口84的端部，和第四切口88延伸自片材80的Y轴上第三切口86的端部。第四切口88在Y轴上延续到短于并且因此不与第一切口82相交的点，以留下结构80的材料厚度，该厚度大致对应于丝状移植物期望的厚度。第五切口90延伸自X轴上第四切口88的端部，并且通常平行于第一切口82延伸。第五切口90在X轴上延续到短于并且因此不与第二切口84相交的点，以再次留下结构80的材料厚度，该厚度大致对应于丝状移植物的期望厚度。第六切口92延伸自结构80的Y轴上第五切口90的端部，并且大致平行于第二切口84延伸。第六切口92延伸到短于并因此不与第三切口86相交的点，以再次留下结构80的材料厚度，该厚度大致对应于丝状移植物的期望厚度。第七切口94延伸自结构80的X轴上第六切口92的端部，并且大致平行于第三切口86延伸。第七切口94延伸到短于并且因此不与第四切口88相交的点，以再次留下结构80的材料厚度，该厚度大致对应于丝状移植物的期望厚度。以类似的螺旋方式制造第八切口96和随后的切口，以从结构80产生丝状移植物。如将会理解的，在该过程中，形成丝状移植物，其中片材片段98,100,102,104,106,108和110(以及在切割图案中形成的其他片段)交替地来自起始片材结构80的X轴和Y轴。在螺旋形切割图案完成之后，或者在螺旋形切割图案的制作期间，可以牵拉形成的丝状移植物以使其形状至相对更直的状态。例如，这种牵拉可以包括在张力下将形成的丝状移植物卷绕到心轴或其他卷绕装置上。

图7示出了螺旋形切割图案的一个实施方案，所述螺旋形切割图案可用于从片材结构产生丝状移植物。应该理解，也可以采用其他螺旋形切割图案。例如，虽然图7示出了通常矩形的螺旋形图案，其中使随后的切口相对于先前的切口朝向为90°，可以使用其他规则或不规则的多边形螺旋形图案。仍旧进一步地，连续弯曲的螺旋形切割图案可用于从起始片材结构产生丝状移植物。例如，图8中所示的是一种这样的连续弯曲的螺旋形切割图案，其中连续的弯曲切口122用于从起始结构120产生丝状移植物。因此，形成的丝状移植物依次并入了从切割图案的外部区域到切割图案的内部区域结构120的片段。说明性地，在图8中，形成的丝状移植物依次包含结构120的片段124，126和128。与本文的其他实施方案一样，在螺旋形切割图案完成之后，或者在螺旋形切割图案的制作期间，可以牵拉形成的丝状移植物以使其形状至相对更直的状态。例如，这种牵拉可以包括在张力下将形成的丝状移植物卷绕到心轴或其他卷绕装置上。

在某些优选的实施方案中，从管状起始构造切下丝状移植物，其中管状构造可包括从管状组织来源例如在小肠粘膜下ECM的情况下分离的一个，两个或更多个脱细胞、完整的管状膜状胶原结构。已经发现，从管状起始结构切割丝状移植物不仅可行且方便，而且还可以产生具有有利特征的丝状移植物。在这些实施方案中，可以围绕管的轴进行管的螺旋切割以产生丝状移植物。说明性地，现在参考图9，示出了围绕圆柱形心轴132安装的管状起始结构130。为了形成丝状移植物，心轴132可以在车床或其他合适的装置上旋转，从而使起始结构130绕其轴“a”旋转。在该旋转期间，切割装置，例如激光器134，可以沿着纵轴“a”的方向线性移动，以沿着形成丝状移植物的结构进行螺旋切割。应当理解，如果期望提供如本文一些优选实施方案所公开的相对恒定的移植物宽度，可以使用结构130的旋转速率和/或激光器134或其他切割工具(例如刀片)的线性行进速率来控制所得丝状移植物的宽度。来自管的螺旋切割的丝状移植物可以从起始结构的管状形状保留形状记忆，例如在切割完成时使丝状移植物缠绕在心轴上。与本文的其他实施方案一样，在完成螺旋形切割图案之后，或者在螺旋形切割图案的制作期间，可以拉紧形成的丝状移植物(例如，牵拉)使其形状至相对更直的状态或缠绕(wound)状态。例如，这种牵拉可以包括在张力下将形成的丝状移植物卷绕到不同的心轴或其他卷绕装置上。

已经发现，从管状起始结构切割丝状移植物可以用于提供比使用其他方法来切割起始结构的移植物具有沿着它们的长度的更好的强度均匀性的移植物。例如，在使用如上结合图6和7所公开的图案切割的移植物中，形成的丝状移植物的缺点可能存在于与切割方向急剧变化的点相应的位置。在如结合图9(和图8)所公开的螺旋形切割图案中，避免了切口中的急剧方向变化，从而使丝状移植物沿其长度具有更大的强度均匀性。

如本文所公开的丝状移植物可以各种方式用于治疗人类或非人类动物患者。通常，将使用递送装置将丝状移植物递送至患者的植入部位。例如，一般的供给装置将包括管腔，其中丝状移植物将通过该管腔递送，例如在包括导管和/或插套管针(cannulatedneedle)的装置的情况中。当这样递送时，在行进期间的丝状移植物在通行穿过内腔期间可以处于相对伸直的纵向延伸状态。在离开内腔时，在一些实施方案中，丝状移植物可被迫成为聚集或压实构型。在这样的构型中，所递送的移植物的最大横截面尺寸可以小于在直线条件下丝状移植物长度，并且通常小得多，例如代表小于10％，小于5％或小于1％的直线状态下丝状移植物长度。用于移植物材料的这些聚集的或压实的、递送的构型可有利地填充开放空间或增加组织区域的体积。

现在参考图10，显示了使用中的丝状移植物递送系统的示意图。本文考虑的此类系统，包括但不限于图10中所示的系统，可包括如本文所公开的丝状移植物，其上保留丝状移植物的供给元件(例如，在缠绕状态下)，以及具有细丝可通过的腔的导管或其他插套管的装置。如图10所示，丝状移植物10，40通过导管140递送，所述导管140具有穿过其中的内腔142。导管的腔142可移动地(fluidly)连接到丝状移植物供给装置146的腔室144。容纳在腔室144内的是丝状移植物供给机构148，其上接收有丝状移植物10，40，例如以缠绕状态。供给机构148可以是任何合适的机构，用于在其上接收丝状移植物10,40，并且用于穿过内部腔室144供给移植物10,40并且响应于递送力进入并且远侧穿过导管140的内腔142。在优选形式中，递送力将包括加压的液体流，比如水、生理盐水或液体造影剂，比如X射线或MRI造影剂，其可浸入丝状移植物中以提供配置到患者体内后移植物的可视化，其经过远侧穿过腔室144并进入和穿过内腔142，摩擦接合丝状移植物10,40，并且驱使移植物的前部远侧穿过内腔142，这又反过来使得移植物的尾部从供给机构148中移出(feed off)。在所示实施方案中，供给机构148是不可旋转的线轴，其纵轴与加压液体的流动方向对齐，丝状移植物10,40的缠绕部分150缠绕在其周围。加压液体由注射器152提供，所述注射器152连接到供给装置146并且布置成通过内腔144向远侧供给加压流体并进入和穿过导管140的内腔142。应当理解，其他供给机构和布置是已知的，并且还可以用于供给或“支付(pay off)”丝状移植物10,40，包括例如可旋转供给机构，比如可旋转的线轴。

在某些用途中，将本文公开的丝状移植物递送至人或其他患者的血管系统中的部位。在这些用途中，移植物可用于闭塞血管和/或消除血管中的缺陷。在一个优选的用途中，如图10所示，将丝状移植物递送到血管中的动脉瘤154中，以部分或完全填充动脉瘤。为了将丝状移植物递送到这些或其他血管位置，可以将导管140经皮引入血管系统，并且导管140的远端156可以达到用于递送的部位(例如，动脉瘤154内)。然后可以用加压液体迫使丝状移植物10,40穿过导管140的内腔142并从远端156流出，并进入动脉瘤或旨在递送的其它部位。移植物在离开开口时可形成如上所述并如图10所示的聚集或压实构型。此外，在某些实施方案中，移植物10,40的递送可以与装置比如支架158结合使用，所述装置放置在跨越通向动脉瘤154的开口或“颈部”处，并且支架158或其他装置可以用于阻断或阻塞开口或颈部以便于将移植物10,40保持或“监禁”在动脉瘤154内。出于这些目的，支架158或其他装置可在移植物10,40之前或之后递送。当支架158或其他装置在移植物10,40之前被递送时，在某些形式中，导管140的远端156的尺寸可以设定成使得可以穿过植入的支架158或其他装置的侧开口以便递送移植物10,40进入动脉瘤。

应当理解，尽管本文所述的某些优选方面牵涉通过导管递送丝状移植物，但也可以使用其他递送器械，例如插套管针。说明性地，针或其他递送装置可用于将丝状移植物递送到血管系统的一个或多个内腔中，或递送到需要治疗的其他开口或组织中，例如，去修复、增强或填充患者的开口或组织。

为了促进对本公开的方面以及其特征和优点的进一步理解，提供以下具体实施例。应理解，这些实施例是本文公开的实施方案的说明性而非限制性的。

实施例

实施例1

在该实施例中，产生了许多不同类型的丝状移植物。脱细胞猪小肠粘膜下层(SIS)用作移植材料。以不同的方式处理该SIS材料以制备如下所述的移植物类型。

产生六种丝状移植物类型，编号为1至6以下。

1.冻干丝状移植物

将两个湿的、非对开口(non-split)(保持其天然管状形式)的SIS管层叠到直立的delrin心轴上(直径为1”，长12”，SIS材料的长度通常切成约9”)。将第三个未分开的SIS管浸入1mL的欧乃派克(Omnipaque)300中5分钟，然后层叠到心轴上两个先前的SIS管上。然后将第四个SIS管层叠到第三个SIS管上。将得到的构造在真空压制机中加工，干燥8-10小时。然后将干燥的构造在-80℃下放入冷冻机中10分钟。将构造从冷冻机中取出并立即装入带有旋转心轴的附件的激光切割机，SIS被激光切割成至～0.010”宽的留在心轴上的丝状移植物。将整个心轴浸没入水中五分钟以使SIS完全再水化。然后将心轴置于冷冻干燥器中并冻干丝状SIS移植物。

2.膨胀的丝状移植物

将一桶湿SIS材料(非对开口管)切成约18”(长)长度。将3M NaOH溶液加入到料桶中，并将桶搅拌几分钟。NaOH处理使SIS材料膨胀。然后将膨胀的SIS材料用水冲洗两次，持续十五分钟。然后将0.2M乙酸加入桶中并搅拌桶15分钟。除去乙酸溶液，将SIS材料在水中冲洗数次，持续5分钟，直至达到基本上中性的pH。

然后将两个膨胀的SIS管(长度为12英寸)层叠到1”直径的delrin心轴上，该心轴也长12英寸。将第三个非对开口的膨胀SIS管浸入1mL欧乃派克300中5分钟，然后层叠到心轴上两个先前膨胀的SIS管上。然后将第四个膨胀的SIS管层叠到第三个SIS管上。然后真空压制该构造，并以与上述冻干丝状移植物#1相同的方式激光切割干燥产物。

3.双层冻干丝状移植物(FLX2)

将两层湿的、非对开口的SIS管层叠到直立的delrin心轴上(直径为1”，长12”，SIS管的长度通常切成约9”)。将第三个SIS管浸入1mL欧乃派克300中5分钟，然后层叠到心轴上。在前三个管上方的心轴上加入第四个管。将得到的构造置于-80℃的冷冻机中10分钟。将构造从冷冻机中取出并立即装入带有旋转心轴的附件的激光切割机，SIS被激光切割成～0.010”宽的留在心轴上的丝状移植物。将整个心轴浸没入水中5分钟以使SIS完全再水化。然后将心轴置于-80℃的冷冻机中至少4小时，并将所得产物冻干。然后将心轴完全浸没在水中5分钟，然后在-80℃下进行另一个冷冻循环至少4小时，然后冻干。

4.EDC交联的膨胀的丝状移植物

将一桶湿SIS材料(非对开口管)切成约18”(长)长度。将3M NaOH溶液加入到料桶中，并将桶搅拌几分钟。NaOH处理使SIS材料膨胀。然后将膨胀的SIS材料用水冲洗两次，持续十五分钟。然后将0.2M乙酸加入桶中并搅拌桶15分钟。除去乙酸溶液，将SIS材料在水中冲洗数次，持续5分钟，直至达到基本上中性的pH。

然后将两个膨胀的SIS(“eSIS”)管(长度为12英寸)层叠到1”英寸直径的delrin心轴上，该心轴也长12英寸。将第三个非对开口的膨胀SIS管浸入1mL欧乃派克300中5分钟，然后层叠到心轴上两个先前膨胀的SIS管上。然后将第四个膨胀的SIS管层叠到第三个SIS管上。然后真空压制该构造，并以与上述冻干丝状移植物#1相同的方式激光切割干燥产物。

然后如下将激光切割的丝状移植物与EDC(1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)交联。将其上仍然有经切割的丝状移植物的delrin心轴浸泡在EDC溶液中5小时。然后通过将心轴完全浸没在含水容器中，用水冲洗移植物五次。然后将这些装置浸没在不同的含水容器中并浸泡两小时。将这些装置再次浸泡在不同的含水容器中16小时。然后将丝状移植物置于-80℃冷冻机中4小时，然后冻干。

5.交联的、真空压制的丝状移植物

将两个湿的、非对开口(保持其天然管状形式)的SIS管层叠到直立的delrin心轴上(直径为1”，长12”，SIS材料通常切成约9”长度)。将第三个非对开口的SIS管浸入1mL欧乃派克300中5分钟，然后层叠到心轴上两个先前的SIS管上。然后将第四个SIS管层叠到第三个SIS管上。将所得构造在真空压机中处理，干燥8-10小时。以与上述冻干丝状移植物#1相同的方式激光切割干燥产物。

然后，将其上仍然有经切割丝状移植物的delrin心轴浸泡在EDC溶液中5小时。然后通过将心轴完全浸没在含水容器中，用水冲洗移植物五次。然后将这些装置浸没在不同的含水容器中并浸泡两小时。将这些装置再次浸泡在不同的含水容器中16小时。然后将丝状移植物置于-80℃冷冻机中4小时，然后冻干。

6.真空压制的丝状移植物

将两层湿的、非对开口的SIS 2.0层叠到直立的delrin心轴上(直径为1”，长度为12”，材料通常切成约9”长)。将第三层浸泡在1mL的欧乃派克300中5分钟，然后层叠到心轴上。将第四层加到心轴上。将产品放入真空压制机中干燥8-10小时。以与上述冻干丝状移植物#1相同的方式激光切割干燥产物。

实施例2

凝血活性试验

对实施例1中制备的丝状移植物#3,4,5和6进行测试以确定它们的凝血活性。具体地，使用源自众所周知的Lee-White方法的方法测试样品的凝固时间。这是根据重量进行的，每个样品为20mg，将对照置于2mL硅化管中并加热至37℃。向每个管中加入1mL血液，然后盖上管。每30秒将管倒置直至形成凝结，用加热块在倒置之间于37℃持续加热。凝结时间定义为管的倒置不会导致血液在管内流动的时间点。记录每个管的凝结时间。

该测试的结果显示在图11中，表示为与对照的凝结时间的百分比差异。如图所示，与EDC交联的纤维(threads)——XL VP(交联的VP纤维，实施例1中的#5)和eSIS(5eSIS与EDC，实施例1中的#4)，是促血栓形成的并且比正常血液更快凝结。FLX2纤维(实施例1中的#3)相当中性或略微抗血栓形成。发现真空压制的纤维(实施例1中的#6)具有与对照相对相同的血栓形成性质。对于一些临床应用，比如用于填充动脉瘤，具有既不高度促血栓形成又不高度抗血栓形成的治疗可是有益的，当从这方面考虑时，其使得真空压制的纤维是有利的。

实施例3

孔隙度测试

在扫描电子显微镜下研究如实施例1中制备的丝状移植物材料的样品以评价孔隙度。移植物类型的代表性图像在图12至23中提供。如图所示，在真空压制的纤维中看到最多的来自沿着移植物边缘外周带处的激光的热变性效应(参见例如图12和13)。SIS的天然多孔纤维结构不明显并且是变性的或熔融的。在没有EDC交联的eSIS移植物中也观察到这种熔融(图20-21)。再次润湿然后冻干的经切割的移植物看来经历了“重新打开”或孔扩张(所有其他图)，但顶视图仍然显示仍然存在的变性的外围带。两种交联构造(eSISEDC和VPXL)的端视图显示出打开的多孔结构。

实施例4

切割参数的研究

本实施例的目的是评估当ECM材料被切割成宽度为～.010”的细丝时，激光切割对所述ECM材料的影响，并确定ECM处理和激光设置如何影响ECM。研究了两个变量：切割过程中材料的水合状态(湿或干)以及用于切割材料的激光脉冲的频率(高或低)。所有样品均由4层真空压制的SIS材料制成，并缠绕在1又1/8英寸直径的棒上，在材料中具有放入(embedded)的4mL欧乃派克350。具体地，为了制备从其切割成丝状移植物的真空压制的片材，将一片SIS平放，并将4mL欧乃派克350涂覆在该材料的中间区域上。允许欧乃派克浸泡SIS五分钟，然后将材料缠绕在棒上。将样品置于真空压制机中干燥8小时。然后将样品完全浸没在水中5分钟，然后立即用具有所列设置的激光切割。在激光切割之前，干燥样品未水合。

有四组成像：干-低频(D-LF)，湿-低频(W-LF)，干-高频(D-HF)和湿-高频(W-HF)。干低频设置设定为83％的激光速度，10％的功率和325Hz的频率。干-高频设置的功率和速度相同，但设置为550Hz的频率。湿-低频设置设定为83％的速度，15％的功率和325Hz的频率。湿-高频设置的功率和速度相同，但设定为550Hz的频率。使用Epilog CO₂激光器和市售可得的Epilog旋转附件切割这些样品。

从两个不同的视角采集经切割的细丝的SEM图像——两侧切割表面的水平视图和切割边缘的剖视图。代表性图像在图24-31中提供。发现激光产生的波伏边缘具有交替的峰和谷，其在湿-低频(W-LF)样品中最为突出(见图24和25)。虽然沿边缘最强，但样本中也存在轻微的LF变形(distortion)。然而，仍然可以观察到来自更多纤维的横截面的较平滑的、位于中心的ECM表面。在其他样品上，激光看起使样品变形(使其具有熔融的外观)，以至于结构中的波伏边缘特征被部分消除(参见例如图26-31)，但仍然存在波伏的边缘。在干燥时切割的样品倾向于具有更多的热诱导的激光损伤，这通过在经切割的细丝上存在倾向于卷曲的较厚边缘来证明(例如，比较干切割样品的图与湿切割样品的图)。

某些实施方案的列表

以下提供了本文公开的某些实施方案的列表。应当理解，该列表没有包括对相关领域的技术人员在本文公开的全部实施方案，但是其他实施方案对于这些技术人员来说是显而易见的，所述其他实施方案包括将上述详细描述中的一个特征或特征的组合与下面列出的实施方案的实施方案组合。

实施方案1.一种丝状组织移植物，包括：

细长的细丝体，其由从动物来源组织分离的一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段组成，其中细丝体具有至少约20cm的长度和不大于约2mm的最大横截面尺寸。

实施方案2.一种丝状组织移植物，包括：

细长的细丝体，其由从动物来源组织分离的一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段组成，其中细丝体具有至少20cm的长度和不大于约2mm的最大横截面尺寸；

细长的细丝体还具有第一细丝体面，与第一细丝体面相对的第二细丝体面，在第一细丝体面和第二细丝体面之间延伸的第一细丝体边缘，以及与第一细丝体边缘相对且在第一细丝体面和第二细丝体面之间延伸的第二细丝体边缘；

细长的细丝体包括层压结构，其包括彼此层叠的多个脱细胞完整胶原组织膜层片段，每个膜层片段包括第一片段面，与第一片段面相对的第二片段面，第一片段边缘，以及与第一段边缘相对的第二片段边缘；并且

其中第一细丝体面由第一所述多个膜层片段的第一片段面提供，第二细丝体面由第二所述多个膜层片段的第二片段面提供，第一细丝体边缘由所述多个膜层片段的第一片段边缘提供，第二细丝体边缘由所述多个膜层片段的第二片段边缘提供。

实施方案3.实施方案1或2的组织移植物，其中一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段保留原产自动物来源组织的胶原蛋白，弹性蛋白和生物活性物质，并且其中生物活性物质包括糖胺聚糖、蛋白多糖和生长因子。

实施方案4.实施方案1的组织移植物，其中所述细丝体包含两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

实施方案5.任何前述实施方案的组织移植物，其中所述细丝体包含二至二十个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

实施方案6.任何前述实施方案的组织移植物，其中所述细丝体具有由第一片段限定的第一面和由第二片段限定的第二面。

实施方案7.任何前述实施方案的组织移植物，还包含由细丝体负载的不透射线试剂；和任选地其中细丝体用聚合物物质涂覆和/或浸渍，当与血液接触时，所述聚合物物质阻碍不透射线试剂从细长丝体浸出。

实施方案8.实施方案7的组织移植物，其中不透射线试剂包括碘。

实施方案9.实施方案8的组织移植物，其中不透射线试剂包括分子碘或碘化有机化合物。

实施方案10.任何前述实施方案的组织移植物，其中所述细丝体包含两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物，并且其中细丝体具有第一最外面，其由第一所述完整片段的表面提供；与第一最外面相对的第二最外面，其由第二所述完整片段的表面提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第一边缘，其由第一组完整片段的切割边缘提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第二边缘，其由第二组完整片段的切割边缘提供。

实施方案11.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体具有至少一米的长度。

实施方案12.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体的平均宽度范围为0.5mm至2mm。

实施方案13.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体具有第一和第二相对的面，以及在第一和第二相对的面之间延伸的第一和第二相对的边缘，其中第一和第二相对的边缘包括完整片段的变性胶原区域。

实施方案14.实施方案13的组织移植物，其中细丝体具有完整片段的未变性胶原区域，其是由变性的胶原区域构成的在第一和第二相对的边缘之间延伸，并将所述第一和第二相对的边缘分开。

实施方案15.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体具有第一和第二相对的边缘，并且其中第一和第二相对的边缘是波伏的。

实施方案16.任何前述实施方案的组织移植物，其中完整片段保留来自动物来源组织的非随机胶原原纤维取向。

实施方案17.实施方案16的组织移植物，其中胶原原纤维取向是多轴胶原原纤维取向。

实施方案18.实施方案16或17的组织移植物，其中一个或多个完整片段的胶原原纤维取向沿着细丝体的长度变化。

实施方案19.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体的拉伸强度沿着细丝体的长度变化不超过约20％。

实施方案20.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体已经化学交联。

实施方案21.实施方案1至19中任一项的组织移植物，其中细丝体未经化学交联。

实施方案22。任何前述实施方案的组织移植物，其中相对于动物来源组织中胶原组织膜的天然状态，一个或多个完整片段已经体积膨胀。

实施方案23.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体具有第一细丝体边缘和第二细丝体边缘，并且其中第一和第二细丝体边缘由交替的峰和谷限定。

实施方案24.任何前述实施方案的组织移植物，其中细丝体的至少一段在缠绕状态下被接收在保持器元件周围。

实施方案25.实施方案24的组织移植物，其中所述细丝体的至少一段具有对于所述缠绕状态的形状记忆。

实施方案26.任何前述实施方案的组织移植物，其中脱细胞胶原组织膜的完整片段包括至少一部分，其保留了天然于组织膜源组织的胶原纤维的微结构。

实施方案27.实施方案26的组织移植物，其中微结构的胶原纤维的取向沿着细丝体的长度变化。

实施方案28.一种制备丝状移植物材料的方法，包括：

切割片材以形成长度为至少约20cm且最大横截面尺寸不大于约2mm的连续细丝体，所述片材包含从动物来源组织分离的脱细胞胶原组织膜。

实施方案29.实施方案28的方法，其中片材包括层压结构，其包括彼此层叠的多个脱细胞胶原组织膜片段。

实施方案30.实施方案28或29的方法，其中所述切割包括激光切割。

实施方案31.实施方案29或30的方法，还包括通过所述切割加热层压结构。

实施方案32.实施方案31的方法，其中所述加热有效地在细丝体上形成膨胀和融合胶原的边缘区域。

实施方案33.实施方案29至32中任一项的方法，其中在所述切割期间片材是湿的。

实施方案34.实施方案29至32中任一项的方法，其中在所述切割过程中片材含有冷冻液体，优选其中液体是含水液体。

实施方案35.实施方案29至34中任一项的方法，还包括通过所述切割形成第一和第二侧向边缘以及分别从第一和第二侧向边缘向内延伸的第一和第二变性胶原区域。

实施方案36.实施方案35的方法，还包括通过所述切割留下未变性胶原区域，其在第一和第二变性胶原区域之间延伸并分离第一和第二变性胶原区域。

实施方案37.实施方案36的方法，其中未变性胶原区域的厚度小于第一和第二变性胶原区域的厚度。

实施方案38.实施方案35至37中任一项的方法，其中所述细丝体具有宽度，并且其中第一和第二变性胶原区域各自的宽度比细丝体宽度的40％还小。

实施方案39.实施方案35至38中任一项的方法，其中片材大致是平面的片材。

实施方案40.实施方案35至38中任一项的方法，其中片材是管状片材。

实施方案41.实施方案40的方法，包括在所述切割期间旋转管状片材。

实施方案42.实施方案41的方法，其中所述切割包括以螺旋形图案切割管状片材以形成连续的细丝体。

实施方案43.实施方案35至42中任一项的方法，其中切割包括向片材施加一系列离散但重叠的切割力，其中每个离散但重叠的切割力除去一定量的片材。

实施方案44.实施方案43的方法，其中切割力包括激光脉冲。

实施方案45.实施方案35至44中任一项的方法，还包括将细丝体缠绕在载体元件上。

实施方案46.实施方案45的方法，其中在所述切割期间至少部分地进行所述缠绕。

实施方案47.实施方案35至46中任一项的方法，其中脱细胞胶原组织膜保留至少一种来自动物来源组织的生长因子。

实施方案48.实施方案47的方法，其中进行所述切割使得细丝体包含一定量的生长因子。

实施方案49.实施方案35至48中任一项的方法，其中所述连续细丝体具有至少一米的长度。

实施方案50.实施方案35至49中任一项的方法，其中片材包含不透射线试剂，并且其中所述细丝体由此还包含不透射线试剂。

实施方案51.实施方案50的方法，其中不透射线试剂包括碘。

实施方案52.实施方案51的方法，其中不透射线试剂包括分子碘或碘化有机化合物。

实施方案53.实施方案35至52中任一项的方法，其中片材包括两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

实施方案54.根据实施方案53的方法，其中所述切割形成细丝体，具有第一最外面，其由第一所述完整片段的表面提供；与第一最外面相对的第二最外面，其由第二所述完整片段的表面提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第一边缘，其由第一组完整片段的切割边缘提供；以及在第一最外面和第二最外面之间延伸的第二边缘，其由完整片段第二组的切割边缘提供。

实施方案55.实施方案35至54中任一项的方法，其中细丝体的平均宽度范围为0.5mm至2mm。

实施方案56.根据实施方案35至55中任一项所述的方法，其中所述切割形成所述细丝体的第一和第二相对的波状边缘。

实施方案57.实施方案35至56中任一项的方法，其中完整片段保留来自动物来源组织的非随机胶原原纤维取向。

实施方案58.实施方案57的方法，其中胶原原纤维取向是多轴胶原原纤维取向。

实施方案59.实施方案57或58的方法，其中一个或多个完整片段的胶原原纤维取向沿着细丝体的长度变化。

实施方案60.实施方案35至59中任一项的方法，其中细丝体的拉伸强度沿着细丝体的长度变化不超过约20％。

实施方案61.实施方案35-60中任一项的方法，还包括(i)在所述切割之前化学交联片材；或者(ii)在所述切割之后化学交联细丝体。

实施方案62.实施方案35至61中任一项的方法，还包括在所述切割之前，将胶原组织膜暴露于碱性介质，以使膜体积膨胀。

实施方案63.实施方案35至62中任一项的方法，还包括将细丝体缠绕在保持器元件周围。

实施方案64.一种治疗患者的方法，包括：

根据实施方案1至34中的任一项，将丝状移植物递送至患者的部位。

实施方案65.实施方案64的方法，其中所述递送包括将丝状移植物递送到动脉瘤中。

实施方案66.实施方案64或65的方法，其中所述递送包括使丝状移植物穿过导管的内腔。

实施方案67.实施方案64至66中任一项的方法，其中所述丝状移植物具有从丝状移植物的第一端到第二端的长度，并且其中所述递送赋予丝状移植物紧密的构型，所述紧密的构型具有比所述长度的5％还小的最大横截面尺寸。

实施方案68.实施方案67的方法，其中所述最大横截面尺寸为比所述长度的1％还小。

实施方案69.实施方案1至27中任一项的丝状组织移植物，其是复丝组织移植物，包括作为第一细丝体的所述细长的细丝体，和至少第二细丝体。

实施方案70.实施方案69的丝状组织移植物，其中第二细丝体由与第一细丝体不同的材料组成。

实施方案71.实施方案70的丝状组织移植物，其中第二细丝体包含金属。

实施方案72.实施方案71的丝状组织移植物，其中金属是不透射线的金属。

实施方案73.实施方案72的丝状组织移植物，其中金属是金。

在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一个(a)”和“一个(an)”和“该”以及类似的参照应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有指明或与上下文明显矛盾。除非本文另有指明，否则本文中对数值范围的记载仅旨在用作一种简写方法，其分别地指出落入该范围内的每个单独值，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中单独记载的一样。除非本文另有指明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。除非另外声明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“比如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入到本文中，如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入。此外，本文主张的任何理论、操作机制、证明或发现旨在进一步增强对本发明的理解，并且不旨在以任何方式将本发明限制于此类理论、操作机制、证明或发现。虽然已经在附图和前面的描述中详细说明和描述了本发明，但是同样的内容被认为是说明性的而不是限制性的，应当理解，仅示出和描述了所选择的实施方案，并且在由本文或所附权利要求书所限定的本发明的精神内的所有等同物、变化和修饰都期望被保护。

Claims (137)

1.一种丝状组织移植物，包括：细长的细丝体，其由从动物来源组织分离的一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段组成，其中所述细丝体具有至少约20cm的长度和最大横截面尺寸不大于约2mm。

2.一种丝状组织移植物，包括：

细长的细丝体，其由从动物来源组织分离的一个或多个脱细胞胶原组织膜的完整片段组成，其中所述细丝体具有至少20cm的长度和最大横截面尺寸不大于2毫米；

细长的细丝体还具有第一细丝体面，与第一细丝体面相对的第二细丝体面，在第一细丝体面和第二细丝体面之间延伸的第一细丝体边缘，以及与第一细丝体边缘相对且在第一细丝体面和第二细丝体面之间延伸的第二细丝体边缘；

细长的细丝体包括层压结构，其包括彼此层叠的多个脱细胞完整胶原组织膜层片段，每个膜层片段包括第一片段面，与第一片段面相对的第二片段面，第一片段边缘，以及与第一段边缘相对的第二片段边缘；并且

其中第一细丝体面由第一所述多个膜层片段中的第一片段面提供，第二细丝体面由第二所述多个膜层片段的第二片段面提供，第一细丝体边缘由所述多个膜层片段的第一片段边缘提供，第二细丝体边缘由所述多个膜层片段的第二片段边缘提供。

3.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中一个或多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段保留天然于动物来源组织的胶原蛋白、弹性蛋白和生物活性物质，并且其中所述生物活性物质包括糖胺聚糖、蛋白多糖和生长因子。

4.根据权利要求1所述的组织移植物，其中所述细丝体包括两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

5.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体包括二至二十个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

6.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体具有由第一片段限定的第一面和由第二片段限定的第二面。

7.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，还包括由细丝体负载的不透射线试剂；和任选地，其中所述细丝体用聚合物物质涂覆和/或浸渍，当与血液接触时，所述聚合物物质阻碍所述不透射线试剂从所述细丝体浸出。

8.根据权利要求7所述的组织移植物，其中所述不透射线试剂包括碘。

9.根据权利要求8所述的组织移植物，其中所述不透射线试剂包括分子碘或碘化有机化合物。

10.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体包括两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物，并且其中细丝体具有第一最外面，其由第一所述完整片段的表面提供；与第一最外面相对的第二最外面，其由第二所述完整片段的表面提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第一边缘，其由第一组完整片段的切割边缘提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第二边缘，其由第二组完整片段的切割边缘提供。

11.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体具有至少一米的长度。

12.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体的平均宽度范围为0.5mm至2mm。

13.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体具有第一和第二相对的面，以及在所述第一和第二相对的面之间延伸的第一和第二相对的边缘，其中所述第一和第二相对的边缘包括完整片段的变性胶原区域。

14.根据权利要求13所述的组织移植物，其中所述细丝体具有完整片段的未变性胶原区域，所述区域在由变性的胶原区域构成的在第一和第二相对的边缘之间延伸并将所述第一和第二相对的边缘分开。

15.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体具有第一和第二相对的边缘，并且其中所述第一和第二相对的边缘是波伏的。

16.根据前述权利要求任一项中所述的组织移植物，其中所述完整片段保留来自动物来源组织的非随机胶原原纤维取向。

17.根据权利要求16所述的组织移植物，其中所述胶原原纤维取向是多轴胶原原纤维取向。

18.根据权利要求16或17所述的组织移植物，其中所述一个或多个完整片段的胶原原纤维取向沿着所述细丝体的长度变化。

19.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体的拉伸强度沿着所述细丝体的长度变化不超过约20％。

20.根据前述权利要求任一项中所述的组织移植物，其中所述细丝体已经化学交联。

21.根据权利要求1至19中任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体未经化学交联。

22.根据前述权利要求任一项中所述的组织移植物，其中相对于动物来源组织中的胶原组织膜的天然状态，所述一个或多个完整片段已经体积膨胀。

23.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体具有第一细丝体边缘和第二细丝体边缘，并且其中所述第一和第二细丝体边缘由交替的峰和谷限定。

24.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中所述细丝体的至少一段以缠绕状态被接收在保持器元件周围。

25.根据权利要求24所述的组织移植物，其中所述细丝体的至少一段具有对于所述缠绕状态的形状记忆。

26.根据前述权利要求任一项所述的组织移植物，其中脱细胞胶原组织膜的完整片段包括至少一部分，其保留了天然于组织膜源组织的胶原纤维的微结构。

27.根据权利要求26所述的组织移植物，其中所述微结构的胶原纤维的取向沿着所述细丝体的长度而变化。

28.一种制备丝状移植材料的方法，包括：切割片材以形成长度至少约20cm且最大横截面尺寸为不大于约2毫米的连续细丝体，所述片材包含从动物来源组织分离的脱细胞胶原组织膜。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述片材包括层压结构，其包括彼此层叠的多个脱细胞胶原组织膜片段。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述切割包括激光切割。

31.如权利要求29或30所述的方法，还包括通过所述切割加热所述层压结构。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述加热有效地在所述细丝体上形成膨胀和融合胶原的边缘区域。

33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中在所述切割期间所述片材是湿的。

34.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中在所述切割期间所述片材包含冷冻液体，优选地其中所述液体是含水液体。

35.如权利要求29至34中任一项所述的方法，还包括通过所述切割形成第一和第二侧向边缘以及分别从第一和第二侧向边缘向内延伸的第一和第二变性胶原区域。

36.如权利要求35所述的方法，还包括通过所述切割留下未变性胶原区域，其在第一和第二变性胶原区域之间延伸并分离所述第一和第二变性胶原区域。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述未变性胶原区域的厚度小于所述第一和第二变性胶原区域的厚度。

38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述细丝体具有宽度，并且其中所述第一和第二变性胶原区域各自的宽度比所述细丝体宽度的40％还小。

39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述片材大致是平面的片材。

40.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述片材是管状片材。

41.如权利要求40所述的方法，包括在所述切割过程中旋转管状片材。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述切割包括以螺旋形图案切割所述管状片材以形成所述连续细丝体。

43.根据权利要求35至42中任一项所述的方法，其中所述切割包括向所述片材施加一系列离散但重叠的切割力，其中所述每个离散但重叠的切割力除去一定量的片材。

44.根据权利要求43所述的方法，其中切割力包括激光脉冲。

45.根据权利要求35至44中任一项所述的方法，还包括将所述丝状体缠绕到载体元件上。

46.根据权利要求45所述的方法，其中在所述切割期间至少部分地进行所述缠绕。

47.根据权利要求35至46中任一项的方法，其中脱细胞胶原组织膜保留至少一种来自动物来源组织的生长因子。

48.根据权利要求47所述的方法，其中进行所述切割使得细丝体包括一定量的生长因子。

49.根据权利要求35至48中任一项所述的方法，其中所述连续细丝体具有至少一米的长度。

50.根据权利要求35至49中任一项所述的方法，其中所述片材包括不透射线试剂，并且其中所述细丝体由此还包含所述不透射线试剂。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述不透射线试剂包括碘。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述不透射线试剂包括分子碘或碘化有机化合物。

53.根据权利要求35至52中任一项所述的方法，其中所述片材包括两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述切割形成所述细丝体，具有第一最外面，其由第一所述完整片段的表面提供；与所述第一最外面相对的第二最外面，且其由第二所述完整片段的表面提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第一边缘，且其由第一组完整片段的切割边缘提供；以及在第一最外面和第二最外面之间延伸的第二边缘，且其由第二组完整片段的切割边缘提供。

55.根据权利要求35至54中任一项所述的方法，其中所述细丝体的平均宽度范围在0.5mm至2mm。

56.根据权利要求35至55中任一项所述的方法，其中所述切割形成所述细丝体的第一和第二相对的波状边缘。

57.权利要求35至56中任一项的方法，其中完整片段保留来自动物来源组织的非随机胶原原纤维取向。

58.权利要求57的方法，其中所述胶原原纤维取向是多轴胶原原纤维取向。

59.权利要求57或58的方法，其中所述一个或多个完整片段的胶原原纤维取向沿着细丝体的长度变化。

60.权利要求35至59中任一项的方法，其中所述细丝体的拉伸强度沿细丝体的长度变化不超过约20％。

61.根据权利要求35至60中任一项所述的方法，还包括(i)在所述切割之前化学交联所述片材；或者(i i)在所述切割之后化学交联细丝体。

62.权利要求35至61中任一项的方法，还包括在所述切割之前将胶原组织膜暴露于碱性介质，以使膜体积膨胀。

63.根据权利要求35至62中任一项所述的方法，还包括将所述细丝体缠绕在保持器元件周围。

64.一种治疗患者的方法，包括：向患者的部位递送根据权利要求1至34中任一项所述的丝状移植物。

65.权利要求64的方法，其中所述递送包括将丝状移植物递送到动脉瘤中。

66.权利要求64或65的方法，其中所述递送包括使丝状移植物穿过导管的内腔。

67.权利要求64至66中任一项的方法，其中所述丝状移植物具有从丝状移植物的第一端到第二端的长度，并且其中所述递送赋予丝状移植物紧密的构型，所述紧密的构型具有比所述长度的5％还小的最大横截面尺寸。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述最大横截面尺寸比所述长度的1％还小。

69.根据权利要求1至27中任一项所述的丝状组织移植物，其是复丝组织移植物，其包括作为第一细丝体的所述细长的细丝体，和至少第二细丝体。

70.根据权利要求69所述的丝状组织移植物，其中所述第二细丝体由与所述第一细丝体不同的材料构成。

71.根据权利要求70所述的丝状组织移植物，其中所述第二细丝体包括金属。

72.根据权利要求71的丝状组织移植物，其中金属是不透射线的金属。

73.根据权利要求72的丝状组织移植物，其中金属是金。

74.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体包括二至二十个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

75.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体具有由第一片段限定的第一面和由第二片段限定的第二面。

76.根据权利要求1或2所述的组织移植物，还包括由所述细丝体承载的不透射线试剂；和任选地，其中所述细丝体用聚合物物质涂覆和/或浸渍，在与血液接触时，所述聚合物物质阻碍所述不透射线试剂从所述细丝体浸出。

77.根据权利要求7所述的组织移植物，其中所述不透射线试剂包括碘。

78.根据权利要求8所述的组织移植物，其中所述不透射线试剂包括分子碘或碘化有机化合物。

79.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体包括两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物，并且其中所述细丝体具有第一最外面，其由第一所述完整片段的表面提供；与所述第一最外面相对的第二最外面，且其由第二所述完整片段的表面提供；在所述第一最外面和所述第二最外面之间延伸的第一边缘，且其由所述第一组完整片段的切割边缘提供；以及在第一最外面和第二最外面之间延伸的第二边缘，且其由第二组完整片段的切割边缘提供。

80.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体具有至少一米的长度。

81.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体的平均宽度范围在0.5mm至2mm。

82.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体具有第一和第二相对的面，以及在所述第一和第二相对的面之间延伸的第一和第二相对的边缘，其中所述第一和第二相对的边缘包括完整片段的变性胶原区域。

83.根据权利要求82所述的组织移植物，其中所述细丝体具有完整片段的未变性胶原区域，其是由变性的胶原区域构成的在第一和第二相对的边缘之间延伸并将所述第一和第二相对的边缘分开。

84.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体具有第一和第二相对的边缘，并且其中所述第一和第二相对的边缘是波伏的。

85.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述完整片段保留来自动物来源组织的非随机胶原原纤维取向。

86.根据权利要求85所述的组织移植物，其中所述胶原原纤维取向是多轴胶原原纤维取向。

87.根据权利要求85所述的组织移植物，其中所述一个或多个完整片段的胶原原纤维取向沿着所述细丝体的长度变化。

88.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体的拉伸强度沿着所述细丝体的长度变化不超过约20％。

89.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体已经化学交联。

90.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体未经化学交联。

91.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中相对于动物来源组织中的胶原组织膜的天然状态，所述一个或多个完整片段已经体积膨胀。

92.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体具有第一细丝体边缘和第二细丝体边缘，并且其中所述第一和第二细丝体边缘由交替的峰和谷限定。

93.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中所述细丝体的至少一段以缠绕状态被接收在保持器元件周围。

94.根据权利要求93所述的组织移植物，其中所述细丝体的至少一部分具有对于所述缠绕状态的形状记忆。

95.根据权利要求1或2所述的组织移植物，其中脱细胞胶原组织膜的完整片段包括至少一部分，其保留了天然于组织膜源组织的胶原纤维的微结构。

96.根据权利要求95所述的组织移植物，其中所述微结构的胶原纤维的取向沿着细丝体的长度变化。

97.根据权利要求28或29所述的方法，其中在所述切割期间所述片材是湿的。

98.根据权利要求28或29所述的方法，其中在所述切割期间所述片材包含冷冻液体，优选地其中所述液体是含水液体。

99.根据权利要求28或29所述的方法，还包括通过所述切割形成第一和第二侧向边缘以及分别从第一和第二侧向边缘向内延伸的第一和第二变性胶原区域。

100.根据权利要求99所述的方法，还包括通过所述切割留下未变性胶原区域，其在第一和第二变性胶原区域之间延伸并分离所述第一和第二变性胶原区域。

101.根据权利要求100的方法，其中所述未变性的胶原区域的厚度小于第一和第二变性胶原区域的厚度。

102.根据权利要求35所述的方法，其中所述细丝体具有宽度，并且其中所述第一和第二变性胶原区域各自的宽度比所述细丝体宽度的40％还小。

103.根据权利要求35所述的方法，其中所述片材大致是平面的片材。

104.根据权利要求35所述的方法，其中所述片材是管状片材。

105.根据权利要求104所述的方法，包括在所述切割过程中旋转管状片材。

106.根据权利要求105所述的方法，其中所述切割包括以螺旋形图案切割管状片材以形成连续的细丝体。

107.根据权利要求35所述的方法，其中所述切割包括向所述片材施加一系列离散但重叠的切割力，其中所述每个离散但重叠的切割力除去一定量的片材。

108.根据权利要求107所述的方法，其中切割力包括激光脉冲。

109.根据权利要求35所述的方法，还包括将所述丝状体缠绕到载体元件上。

110.根据权利要求109所述的方法，其中在所述切割期间至少部分地进行所述缠绕。

111.根据权利要求35所述的方法，其中所述脱细胞胶原组织膜保留至少一种来自动物来源组织的生长因子。

112.根据权利要求111所述的方法，其中进行所述切割使得细丝体包括一定量的生长因子。

113.根据权利要求35所述的方法，其中所述连续细丝体的长度至少为一米。

114.根据权利要求35所述的方法，其中所述片材包括不透射线试剂，并且其中所述细丝体由此还包含所述不透射线试剂。

115.根据权利要求114所述的方法，其中所述不透射线试剂包括碘。

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述不透射线试剂包括分子碘或碘化有机化合物。

117.根据权利要求35所述的方法，其中所述片材包括两个或更多个所述脱细胞胶原组织膜的完整片段的层压物。

118.根据权利要求117所述的方法，其中所述切割形成所述细丝体，具有第一最外面，其由第一所述完整片段的表面提供；与所述第一最外面相对的第二最外面，其由第二所述完整片段的表面提供；在第一最外面和第二最外面之间延伸的第一边缘，其由第一组完整片段的切割边缘提供；以及在第一最外面和第二最外面之间延伸的第二边缘，其由第二组完整片段的切割边缘提供。

119.根据权利要求35所述的方法，其中所述细丝体的平均宽度范围在0.5mm至2mm。

120.根据权利要求35所述的方法，其中所述切割形成所述细丝体的第一和第二相对的波状边缘。

121.根据权利要求35所述的方法，其中所述完整片段保留来自动物来源组织的非随机胶原原纤维取向。

122.权利要求121的方法，其中胶原原纤维取向是多轴胶原原纤维取向。

123.根据权利要求121所述的方法，其中所述一个或多个完整片段的胶原原纤维取向沿着所述细丝体的长度变化。

124.根据权利要求35所述的方法，其中所述细丝体的所述拉伸强度沿着所述细丝体的长度变化不超过约20％。

125.根据权利要求35所述的方法，还包括(i)在所述切割之前化学交联所述片材；或者(i i)在所述切割之后化学交联细丝体。

126.根据权利要求35所述的方法，还包括在所述切割之前将胶原组织膜暴露于碱性介质以使膜体积膨胀。

127.根据权利要求35所述的方法，还包括将所述丝状体缠绕在保持器元件周围。

128.一种治疗患者的方法，包括：将根据权利要求1或2的丝状移植物递送到患者的部位。

129.根据权利要求128所述的方法，其中所述递送包括将丝状移植物递送到动脉瘤中。

130.根据权利要求128所述的方法，其中所述递送包括使丝状移植物穿过导管的内腔。

131.根据权利要求128所述的方法，其中所述丝状移植物具有从丝状移植物的第一端到第二端的长度，并且其中所述递送赋予丝状移植物紧密的构型，并且所述紧密的构型具有比所述长度的5％还小的最大横截面尺寸。

132.根据权利要求131所述的方法，其中所述最大横截面尺寸比所述长度的1％还小。

133.根据权利要求1或2所述的丝状组织移植物，其是复丝组织移植物，其包括作为第一细丝体的所述细长的细丝体，和至少第二细丝体。

134.根据权利要求133所述的丝状组织移植物，其中所述第二细丝体由与所述第一细丝体不同的材料构成。

135.根据权利要求134所述的丝状组织移植物，其中所述第二细丝体包括金属。

136.权利要求135的丝状组织移植物，其中所述金属是不透射线的金属。

137.权利要求136的丝状组织移植物，其中所述金属是金。