JP5089688B2 - コラーゲン・チューブ - Google Patents

Description

本発明は、細胞構造の分化または／および成長サポートとして、切断した神経の再生を促進するよう医療分野、特に外科で使用されることを目的とする、コラーゲンで形成されたチューブ、チューブの束、およびチューブと束の組み合わせに関するものである。
本発明は、連続的、円筒状、同軸コラーゲン・フィルムの製造方法に関するものでもあり、該コラーゲン・フィルムの連続が当該チューブの壁を構成している。

これまでに損傷神経、特に切断された神経の再生に関する技術が開発されてきた。周知の技術に、切断された神経の両端を結ぶチューブを外科的手術で埋め込み、末端部分に結合するように一番近い神経基部の再生を誘導する方法がある。

神経再生を促進するためのチューブ製造には、シリコン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸といった多くのポリマーが使用されたが、これらの化合物のうち神経再生の複雑な要求に応えるものはない。チューブは生体吸収性物質で構成されるのが好ましい。

医師等は、切断された神経が最適な環境で再生するよう下記にチューブの基準を定めた。
- チューブは、生体適合性のある物質で構成され、埋め込み後、軸索の成長・成熟過程の発達に必要な時間が過ぎた後、生体内に吸収されなければならない。
- チューブは、外圧に対する十分な物的抵抗力を備えるが、神経と対立しないよう柔軟でなければならない。
- チューブの外側および内側は、周囲の組織および末端神経を傷つけないよう滑らかでなければならない。
- チューブの壁は、細胞を通さず栄養要因の通過のみを可能にする微多孔性でなければならない。
- チューブは殺菌可能でなければならない。

コラーゲンは外科的埋め込み治療に好適の物質である。生物物理化学上様々な特性を持つコラーゲンは、上記に掲げた特徴に応じたチューブ製造にあたり、一番の選択物質である。コラーゲンは生体適合性を有する生体吸収性物質である。また、吸収速度を細かく調節でき、神経再生を促進する要因との組み合わせも可能である。さらに、細胞分化・成長での抗原性は低く、止血力は強い。
コラーゲン分子は、細胞外マトリックス内に位置する動物性プロテインであり、構造内に三重らせんで一つあるいは二つの領域を持つ。三重らせんは、一本鎖あたりのアミノ酸残基が1050の三本のα鎖から形成されている。鎖両末端の40ほどのアミノ酸から成る非らせん部分のテロペプチドが、コラーゲン分子同士の結合を可能にしている。こうした高分子同士が規則的に配列し繊維形成を成している。

コラーゲンは専門家により、周知の方法で原料となる組織から抽出される。コラーゲンには数種類の構造レベルの、異なったコラーゲンが存在する。
・ 組織内に備えている構造全体（三重らせん、テロペプチド）が抽出により保存される時、コラーゲンは天然と言われる。
・ コラーゲンはテロペプチド部分を化学・酵素処理で除去できる。こうしてできたコラーゲンをアテロコラーゲンと呼ぶ。
・ 三重らせんの三本α鎖が変質して（加熱等で）切り離される時、コラーゲンは変性したと言う。

数種類のコラーゲンの存在が明らかになっており、切り離して産業用に製造されているコラーゲンもある。中でも、I型、II型、IV型が主に製造されている。

使用するコラーゲンの種類、コラーゲン溶液の準備技術、チューブ製造の準備技術に応じて、生物・物理化学・新陳代謝の異なる特徴を示す製品が得られる。

神経再生を促進・誘導するためのコラーゲン・チューブについては、数多くの資料で述べられている。

特許EP 0 156 740 (US 4,814,120)は、人工血管および神経縫合分野で使用されうるコラーゲン・チューブの製造方法を開示している。チューブは1層のコラーゲンから形成されている。

特許US 4,963,146および US 5,026,381は切断された神経再生向けのチューブを開示している。I型コラーゲンで少なくとも2層を形成するチューブは、異なった浸透性を有し、外層が多孔性である。

特許US 6,090,117は、神経欠損部の再生を可能にするチューブの特許請求をしている。該チューブの膜は、内層および外層をゼラチンあるいはコラーゲンで構成された2層で覆われている。毛細血管の浸透を促進するチューブは、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、成長因子を含むゲル・マトリックスで満たされた空隙を有するコラーゲン《体》で充填されている。

特許US 6,716,225（出願番号WO 2003/011149）は、コラーゲンで構成された筒状マトリックスを開示している。マトリックスは、内径が0.1〜10 mmで、外壁のざらつきが特徴である。

特許US 6,953,482は、スポンジ状のマトリックスで満たされたチューブ形の支柱を含み、コラーゲン繊維で形成され、筒状の構成をしている神経再生促進の道具を開示している。

特許US 2004/0170664は、ニューロン再生に使用されることを目的とするチューブを開示している。チューブの外壁は、生体吸収性で滑らかな表面をし、非多孔性である。該壁は一枚で形成されたコラーゲン・フィルムを折り曲げてあり、両端は結合あるいは接着してある。チューブはコラーゲン・マトリックスで充填されることができる。

特許US 3.562.820は、コラーゲン繊維の接着剤で接着した粘膜層の連続を開示している。粘膜層は不均一な混合物である。

特許WO82/03764の発明は、コラーゲン分子配列を決定付ける生細胞と組み合わせたコラーゲンを含む層の多元性についてを開示している。

特許EP 0943345は、真空状態で凍結・脱水する際にランダムに形成される非繊維性コラーゲン層の連続を開示している。

特許US 5.207.705は、ポリウレタンスポンジの混合で構成された層の連続を開示しているが、ポリウレタンの架橋結合の際コラーゲンが加えられている。

技術に関する資料で開示されているこれらのチューブは、様々な不具合を有する。

チューブ外膜の多孔性が高い場合、「瘢痕浸潤」現象で繊維芽細胞のような細胞がチューブ内に浸透することがある。こうした浸潤（浸透）は神経再生に有害である。

また、チューブの壁がざらついている場合、環境組織を傷つける可能性がある。さらに、外膜に接合・接着部分を有する場合、凸凹が刺激をあたえるため、不都合である。

通常、チューブ内にマトリックスが存在する場合、神経再生誘導に効果的ではない。

最後に、こうした方法で製造されたチューブは大抵高価なものとなる。

本発明は、神経再生に使用される目的の新タイプのコラーゲン・チューブを提供するものであり、チューブ内には軸索束の伸長を個々に誘導するよう細管同士が結合した束が差し込まれている。チューブおよび細管は、それぞれ連続的、円筒状、同軸コラーゲン・フィルムの連続で形成され、チューブおよび細管の多孔度は同程度であるのが好ましい。

本発明は、連続的、円筒状、同軸コラーゲン・フィルムの連続で形成した壁を含むことを特徴とするコラーゲン・チューブに関するものである。
連続的フィルムとは、フィルムが一枚から成り、接合・接着部分を持たないフィルムをさす。フィルムは、ほぼ円筒状のチューブを形作る。「円筒状チューブ」とは、準線（厳密には円形の準線）からなる全ての円筒を示す。同軸とは、組み合わされたフィルムが全て同じ軸（つまりチューブの軸）を軸とする、という意味である。フィルムは透明で均一、凝塊を含まないか、もしくはほとんど含まないことが好ましく、非多孔性、つまり多孔性が1μm以下であることが望ましい。ただし、チューブの壁を通過して約70 kDaの分子量の分子が拡散することは可能である。チューブの平均吸収時間は処理方法により変更・調整できる。

壁を形成するコラーゲン・フィルムは、それぞれ0.5〜4μmの厚さが好ましい。

本発明は、特に、連続的、円筒状、同軸コラーゲン・フィルムを少なくとも5枚連続して形成している壁を有するコラーゲン・チューブに関するものである。壁は5枚から30枚のフィルムの連続で形成されているのが好ましいが、そのうち壁のフィルムが10枚から15枚連続しているのが好適である。
専門家は、用途に応じて引張強度、柔軟性、厚みを選択し、それに見合ったチューブの壁を形成するようフィルムの枚数を決める。

チューブの壁を形成するために組み合わされたフィルムは、全て同様の成分から成る可能性もある。発明の別の態様では、同じ壁を形成するフィルムが異なる成分、つまり異なる種類の成分、または数種のコラーゲンの混合である可能性もある。特に、外層と内層を形成するフィルムは、異なったコラーゲンの混合から形成されることもできる。

壁を形成するフィルムはI型コラーゲンまたはIII型コラーゲン、もしくは2種の混合を含むことができる。混合物の比率はI型およびIII型コラーゲンから形成されているならば、どのような割合でも可能である。ただし、I型コラーゲンを85〜100％、III型コラーゲンを0〜15％含む混合物が好適である。

本発明の別の実施法では、フィルムがIV型コラーゲンのみを含むか、あるいは他の種類のコラーゲンとの組み合わせで形成されているが、比率はどのような割合でも可能である。そのうち、IV型コラーゲンを1〜100重量％含み、I型コラーゲンを0〜99重量％含む混合物、あるいは上記の比率でI型＋III型コラーゲンを含む混合の構成が好ましい。

壁の最も内側部分を形成するフィルムはIV型コラーゲンを含むのが最適であり、その外側を構成する他のフィルムはI型コラーゲン、あるいはI型およびIII型コラーゲンの混合物が好適である。

コラーゲンは各種の生物由来のものを使用できるが、牛もしくは豚由来が好適である。

作製に使用するコラーゲンは、アテロコラーゲン、つまりテロペプチド部分で切除されたコラーゲンが好ましい（Rousseau & Gagnieu、Biomaterials、2002年)。

本発明の別な態様は、チューブの壁を形成するコラーゲンが網状を有していることにある。架橋結合は専門家の知る常法に準じる。例えば、削除作用により架橋結合が得られることができる。0.01〜2％のホルムアルデヒド溶液にコラーゲン・チューブを1分間〜72時間、pH 3〜9.5で浸漬させる。条件は望む架橋度に応じる。

本発明によるコラーゲン・チューブは、あらゆる種類の使用用途が考えられる。その中でも特に、切断された神経が再生する間、神経再生を誘導・保護する目的の脳外科手術に使用されることを目的とする。

上記のような特殊な使用目的の場合、コラーゲン・チューブの切断面は再生するよう誘導される神経の切断面に適合しなければならない。そのためには、チューブの内径が再生すべき神経の切断面と同径であることが理想的である。
通常、本発明のコラーゲン・チューブの内径は50μm〜10mmであるが、1 〜7mmが特に好ましい。

本発明は、小内径チューブ（後述「細管」）に関するものでもある。内径は500 μm以下で、50〜200 μmの間であるが、100 μmが好適である。
本発明は、また、少なくとも本発明による2本のチューブがお互い結合して平行に並んでいることを特徴とする、コラーゲン・チューブの束に関するものでもある。

束を形成するチューブは全て同じ長さ、同じ内径を有することが好ましい。
本発明の好ましい態様は、束を形成するチューブの内径が500 μm以内であり、50から200 μmが好適であることである。これらのチューブを「細管」と呼ぶ。

本発明の実施方法によれば、チューブあるいは細管の結合部分は、当該チューブの外膜が部分的に溶解して結合していることが好ましい。
専門家は外膜が部分的に溶解するよう、最適な溶解反応のパラメーターを定義することができる。

チューブあるいは細管の本数は2本〜60本、必要な束の直径に応じて2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、60本といった本数で構成することができる。

該束はまた、コラーゲンの粒で覆われていることでも特徴づけられる。コラーゲンの粒は1〜3 μmの厚さである。コーティングにより細管束の表面は滑らかで均一となり、チューブ内への束の挿入を容易にする。当該粒は大部分がI型コラーゲンで形成されていることが好ましい。
形成された束は架橋結合におかれ、細管間で組み合い、結合した後コラーゲン・フィルムで覆われる。架橋結合は専門家が周知の方法で、前述に述べたようにホルムアルデヒド溶液を用いて行う。

本発明は、当該発明のチューブを含んだことを特徴とするチューブの組み合わせに関するものでもある。チューブ内には本発明によるチューブの束を縦に挿入してある。

チューブおよび束の各々の直径は、組み合わせることが出来るようになっている。束は乾燥状態でチューブ内へ挿入する。
本発明のチューブおよび細管の長さに制限はない。通常、適当な長さのチューブを用意し、専門家が周知の常法で必要な長さに裁断する。
本発明の組み合わせがニューロンの再生に使用される場合、チューブと束の長さは切断された神経の欠損部分の長さに合わせる。

通常、切断された神経は数センチメートルから15 cmの神経組織欠損をあらわす。指の同軸神経に関しては、欠損組織の長さは2.5〜3 cmである。正中神経や腕神経層の損傷といった、さらに大きな直径の神経再生では、組織欠損部は10から15 cmのこともある。

チューブの長さは5 mm〜10 cmが好適である。

本発明のチューブあるいはチューブの組み合わせが再生すべき部分あるいは再生神経の両端を効果的に保護するには、チューブが再生すべき部分よりも長いほうが好ましい。使用チューブの長さは、チューブ内で切断された神経の両端の縫合ができるよう、神経組織の欠損部の長さよりも長いことが理想である。つまり、約6mm、両端に3mmずつ、両端の縫合および保護を可能にする長さがよい。

本発明の別の態様は、本発明による束／チューブの組み合わせで、チューブの長さが束の長さよりも長く、束は神経組織欠損部の長さを有し、チューブは縫合部および両端を保護するよう、再生すべき部分より各端3 mmずつ、6 mm以上長いことを特長とする。

本発明による組み合わせを切断された神経の欠損部分に外科手術で埋め込む際、医師が細管束を含むチューブと神経の両端を縫合する。再生すべき神経がどの神経であれ、まず裸眼で分析し、次に顕微鏡で神経を分析する。神経の両端は残った二箇所の「健常な」部分が見つかるまで切断し、顕微鏡を使い支柱を糸で縫合して埋め込む。基部および末端の縫合部は、生体接着剤を使用し強化することができる。

本発明は、前述に定義したコラーゲン・チューブの製造法に関するものでもある。まず、コラーゲンを適切な溶剤内で可溶化し、得られた溶液を円柱型の支柱に付着させ、乾燥させる。この2段回の作業を連続的、同心の、同軸コラーゲン・フィルムの連続が得られるまで繰り返す。

専門家は、最も均一な（凝塊を含まないか含んでも少量の）コラーゲン・フィルムが得られるよう、コラーゲン溶解に適切な溶媒を選ぶ。凝塊の形成を避けるには流し込み後のコラーゲン溶液の乾燥、つまり溶媒の蒸発が出来るだけ迅速に行われることが重要である。

コラーゲン溶解に使用される従来の水溶液は蒸発が遅く、凝塊の形成を容易にするが、適切な有機溶剤にコラーゲンを溶解すれば、凝塊の形成を避けるのに十分な速度で溶媒を蒸発させることができる。

本発明の方法を実施するにあたり、溶剤には極性溶剤の使用が好適である。なお、溶剤がグリセロールを含んでいることが好ましい。該溶液内でのコラーゲンの溶解は、数時間撹拌しながら行われる。

また、溶剤はメタノールを含んでいるのがよく、メタノールと水（メタノール30‐100％、水0‐70％の量率）の混合、さらには98‐100％の純粋メタノールが最も好適である。尚、全ての形のコラーゲン（酸可溶性コラーゲン、コラーゲン繊維、アテロコラーゲン、変性コラーゲン）を使用できるが、好ましい形は純粋度の高い（約99％）アテロコラーゲンである。

上記の方法は、チューブの内径が1.5mm以下の場合、乾燥時間が5分という利点がある。チューブの直径に応じて蒸発時間は増える可能性があるが、乾燥時間の増加はおよそ分単位に値する。水溶液を使用した場合は、乾燥時間は一時間を越える。

細管製造に際し、溶解コラーゲン溶液は細管を後に洗浄することで除去される界面活性成分を含むことが好ましい。また、フィルターを通すことで、溶解コラーゲン溶液が50 μm以上の凝塊を有さないことを優先的に確認する。
本製造の好ましい方法では、円柱形の支柱は、チューブに求められる内径と同じかそれより小さい直径をした、表面の滑らかな合成ポリマー・チューブを使用するが、中でもテフロンが好ましい。

溶解コラーゲン溶液を付着する作業は、溶液中に支柱を浸漬して行われる。浸漬と浸漬の間、チューブを埃のない空気流の下で乾燥する。支柱の浸漬と乾燥作業は、求めるフィルムの厚みに応じて何度でも繰り返す。壁が5から30枚のフィルムを連続して形成するチューブを得るためには、上記の作業を5から30回繰り返す。

チューブのコラーゲンはその後、架橋結合の段階へおかれ、円柱状の支柱は架橋結合の段階後にはずす。
浸漬／乾燥段階の連続で形成したコラーゲン・チューブをその後、pH調整したホルマリン溶液に浸漬、次に水の中、グリシン溶液、水、そして最後チューブを支柱からはずす前にアセトンに浸けるのが好ましい。

本発明はまた、上記の方法によって得られる可能性のあるコラーゲン・フィルム全てに関する。当該フィルムは透明であり、完全に均一で凝塊を少量含むか、全く含まないことを特徴とする。

細管束の製造に関し、細管は常に支柱を有し、縦に組み合わせられる。得られた細管束は各細管の外層の一部が膨張し、溶解するよう適切な溶剤の中へ浸す。溶解中にこうして処理した束の各層同士が接合し、細管同士が近づくよう、縦に若干力を加える。空気流の下で素早く乾燥させることで、束の溶接部分は強化し細管同士の溶接も強化する。

乾燥後、束はコラーゲン・フィルムでコーティングされ、コラーゲンの架橋結合段階におかれる。型は架橋結合後にはずす。

コラーゲンの架橋結合は次の方法で行われることが好ましい。束の浸漬は、前述の通りpH調整したホルマリン溶液中に、続いて水の中、0.1Mグリセリン、水、アセトンへ浸けることで行われる。

本発明は、外科で使用されることを目的とした、コラーゲン・チューブあるいはチューブの束、もしくは本発明によるコラーゲン・チューブ の組み合わせに関するものである。

発明はまた、切断された神経の再生を誘導・促進することを目的とした外科用デバイス埋め込みのための、チューブあるいはチューブの束の使用、またはチューブの組み合わせの使用に関するものでもある。

本発明におけるチューブは特に脳外科に適している。当該チューブは切断された神経の再生を誘導・促進する外科用デバイスの埋め込みに使用することができるからである。

本発明におけるコラーゲン・チューブあるいはチューブの組み合わせは、神経がいかなる方法によって切断、損傷したにしても神経の両端を結び、つなぐ「支柱」の役を果たすことができる。当該技術は、運動神経および感覚繊維へも適用可能である。

細管束を囲うチューブの製造：
コラーゲン溶液は、コラーゲン最終凝縮に対し50〜100％グリセロールを含むメタノール50ml中にコラーゲン0.25gを撹拌しながら溶解して作製する。得られる溶液は150および50μmのふるいの網目を次々と通過させ、均一にする。

直径500μm〜10mmのテフロン質の円柱で真直ぐな型をコラーゲン溶液に浸し、1秒につき0.5〜2cm の速度の計算で、2〜15秒後に引き出す。コラーゲン溶液でコーティングされた型は、溶剤が均一に蒸発するようフィルターを通した空気流の下で2〜15分間、回転運動におく。浸漬および乾燥作業は必要なコラーゲン層の枚数に応じて2から30回繰り返される。最終浸漬後、最終乾燥は15分間行う。

コラーゲンの架橋結合は、コラーゲン層を支える型を0.01〜0.5％のホルムアルデヒド溶液槽に5分から24時間浸漬、さらに水槽に5分間、最後に0.1Mグリシン槽へ5〜60分間、水槽に30分間、そしてアセトンに5〜15分間浸けることで行われる。フィルターを通した空気流の下で5〜15分間アセトンを蒸発させた後、テフロン型をはずした多層の架橋コラーゲン・チューブは、内部の湿度が15％以下になるまで乾燥装置内で最低16時間最終乾燥を行う。上記の方法で3〜25cmのチューブが得られる。

細管の製造 :
コラーゲン溶液は前述の方法で用意するが、それにTween 20といった界面活性剤を0.5パーセント（v/v）含む。該溶液を50μmのふるいに3回通す。直径50〜200μmのテフロン型を当該溶液に1〜5秒間浸し、引き上げは3〜10cm／秒の速度で行われる。溶剤の蒸発は空気流の下で5分間、コラーゲンでコーティングした型を露出して行われる。作業は2〜30回繰り返すことができる。

細管束の製造 :
テフロン型を支柱とした細管は、3〜60ユニットの束で両端をたばね、平行に集める。当該束はまず、牽引せずにメタノール槽に2〜20秒間浸し、次に、細管同士が接近するよう若干縦の牽引を行う。その後空気流の下で5〜15分間乾燥作業を行う。得られた束は、0.25％のグリセロールを含む0.1〜0.5％のコラーゲン・メタノール溶液中で浸漬／乾燥（1から5）を繰り返すことでコラーゲン・コーティングされる。

得られた束はカバー（チューブ）の製造で前述した方法に従って架橋、型はずし、乾燥する。当該方法により、細管3〜60本の束が得られる。

チューブと細管束の組み合わせ：
二つの要素の組み合わせは乾燥状態で行う。カバー（チューブ）の直径は細管束の直径より大きい。細管束の直径は、束が含む細管の直径と本数に関係する。束はカバー（チューブ）内に縦に挿入する。束の長さはカバー（チューブ）と同様、あるいはそれよりも短い。

直径500μmのチューブと直径200μmのチューブ2本の束との組み合わせを走査型電子望遠鏡で観察した図である。 直径200μmのチューブ4本の束を走査型電子望遠鏡で観察した図である。 直径500μmのチューブと直径100μmのチューブ10本の束との組み合わせを走査型電子望遠鏡で観察した図である。

Claims (21)

1. 連続的、円筒状、同軸コラーゲン・フィルムの連続で形成される壁を含み、各フィルムの壁が0.5〜4μmの厚さであることを特徴とするコラーゲン・チューブ。
2. 壁が最小5枚のフィルムで形成されていることを特徴とする、請求項１に記載されているチューブ。
3. 壁が5〜30枚のフィルムの組み合わせで形成されていることを特徴とする、請求項1又は２に記載されているチューブ。
4. 壁が10〜15枚のフィルムの組み合わせで形成されていることを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載されているチューブ。
5. 壁を構成するフィルムがI型コラーゲンあるいはIII型コラーゲン、もしくは2種のコラーゲンの混合を含んで形成されることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載されているチューブ。
6. 壁の内層を形成するフィルムがIV型コラーゲンを含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれかに記載されているチューブ。
7. コラーゲンがアテロコラーゲンであることを特徴とする、請求項1から6のいずれかに記載されているチューブ。
8. コラーゲンが架橋結合していることを特徴とする、請求項1から7のいずれかに記載されているチューブ。
9. チューブの内径が50μm〜10 mmであることを特徴とする、請求項1から8のいずれかに記載されているチューブ。
10. 請求項1から9のいずれかに記載されているチューブを最低2本含み、チューブ同士が接合して平行に並ぶことを特徴とするコラーゲン・チューブの束。
11. チューブが、50〜200μmの内径を有する細管であることを特徴とする、請求項10に記載されている束。
12. 当該チューブの外膜の一部が融解して接合することを特徴とする、請求項10ないし11に記載されている束。
13. 束が、コラーゲンで形成されているカバーで包まれていることを特徴とする、請求項10から12のいずれかに記載されている束。
14. 請求項1から9のいずれかに記載されているチューブを含み、チューブ内に請求項10から13のいずれかに記載されているチューブの束を最低1束縦に挿入してあることを特徴とするコラーゲン・チューブの組み合わせ。
15. チューブの長さが5mm〜10cmであることを特徴とする、請求項14に記載されている組み合わせ。
16. チューブの長さがチューブの束の長さより長いことを特徴とする、請求項15に記載されている組み合わせ。
17. コラーゲンを適切な溶媒で可溶化し、得られた溶液を円柱形の支柱上に付着させ、空気流の下で乾燥する。といった2段階を、コラーゲン・フィルムの連続を得るために繰り返すことを特徴とした、請求項1から9のいずれかに記載されているコラーゲン・チューブの製造方法。
18. 溶剤がメタノールを含むことを特徴とする、請求項17に記載されている方法。
19. 溶剤がメタノールと水の混合であることを特徴とする、請求項17に記載されている方法。
20. 支柱を取りはずす前にコラーゲンの架橋結合段階を経ることを特徴とする、請求項17から19のいずれかに記載されている方法。
21. 外科的使用を目的として、請求項1から9のいずれかに記載されているチューブないし、請求項10から13のいずれかに記載されているチューブの束ないし、請求項14から16に記載されているいずれかのチューブの組み合わせ。

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