CN108586350A - 一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种咪唑‑2‑硫酮类化合物的制备方法，将脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α‑卤代酮类化合物和有机溶剂混合，得到原料混合液；调节所述原料混合液的pH值至碱性，得到碱性反应液；将所述碱性反应液在加热条件下发生串联环化反应，得到咪唑‑2‑硫酮类化合物。在本发明中，加热为串联环化反应提供所需的能量，配合原料的选取，在碱性条件下通过C‑N键断裂即可得到咪唑‑2‑硫酮类化合物目标产物，反应步骤少、操作简单、易于控制，无需加金属催化剂；对原料的适应性强，且制备所得咪唑‑2‑硫酮类化合物的纯度较高，达98.5～99.9％，因此本发明提供的制备方法具有较大的市场推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机中间体合成技术领域，尤其涉及一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法。
背景技术
咪唑广泛存在于各种天然产物中，具有较好的生物活性，其中，咪唑-2-硫酮是很多天然产物、生物活性分子及药物分子的基本结构单元。具有咪唑-2-硫酮结构单元的化合物具有多种生理活性，如抗菌活性、抗肿瘤活性和抗细胞因子活性，可用于制备受体抑制剂，以抑制c-JunN端激酶3和p38α促分裂原活化蛋白激酶用于治疗亨廷顿氏病等；此外，一些咪唑-2-硫酮衍生物作为有机催化剂用于促进对映选择性Friedel-Crafts烷基化。基于此，咪唑-2-硫酮类化合物引起人们的广泛关注。
近年来，国内外研究人员已经开发出一些构建咪唑-2-硫酮类化合物的有效方法，如Roy Raja等以胺类化合物为底物，经两步反应，得到含不同取代基的二胺化合物中间体，再与二硫化碳反应得到咪唑-2-硫酮类化合物(参见RoyRaja，《新的分子内重排固相合成双杂吲哚苯并咪唑衍生物》，2004年10月)，具体反应路线如下：
上述反应路线中，第一步，氨水和含氟苯甲酸在室温条件下反应14h；第二步，将第一步反应产物与邻苯二胺类化合物在65℃条件下反应；第三步，将第二步反应产物与二硫化碳在碱性条件下室温反应，得到咪唑-2-硫酮类化合物。上述反应路线虽然能够成功制备得到咪唑-2-硫酮类化合物，但反应过程需要多个步骤，且每一步反应后均需要分离纯化，操作复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法反应步骤少，操作简单。
为实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂混合，得到原料混合液；
将所述原料混合液的pH值调节至碱性，得到碱性反应液；
将所述碱性反应液在加热条件下发生串联环化反应，得到咪唑-2-硫酮类化合物。
优选地，所述脒类化合物的结构式为R2NH＝CNH2，所述R2为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、卤素取代的苯基、环烷基、烷基或胺基。
优选地，所述异硫氰酸酯类化合物的结构式为R2N＝C＝S，所述R2为苯基、烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、腈基取代的苯基、烷基或环烷基。
优选地，所述α-卤代酮类化合物的结构式为R3C＝OCH2X，所述R3为乙氧基、苯基、萘基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基或腈基取代的苯基；所述X为Br。
优选地，所述脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物与α-卤代酮类化合物的物质的量的比为1:(1～6):(2.8～3.2)。
优选地，所述有机溶剂为极性有机溶剂。
优选地，所述有机溶剂的体积与所述异硫氰酸酯类化合物的物质的量的比为1L：(0.1～0.16)mol。
优选地，所述碱性反应液的pH值为8～11。
优选地，所述串联环化反应的温度为30～120℃，串联环化反应的时间为6～24h。
优选地，所述串联环化反应后还包括：将所得物料进行柱层析提纯处理。
本发明提供了一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，将脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂混合，得到原料混合液；调节所述原料混合液的pH值至碱性，得到碱性反应液；将所述碱性反应液在加热条件下发生串联环化反应，得到咪唑-2-硫酮类化合物。在本发明中，所述加热和碱性条件为串联环化反应提供必要的基础条件，加热为串联环化反应提供所需的能量，配合原料的选取，在碱性条件下通过C-N键断裂即可得到咪唑-2-硫酮类化合物目标产物，反应步骤少、操作简单、易于控制，且反应无需加金属催化剂。此外，本发明提供的咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，对原料的适应性强，可用于不同取代基的咪唑-2-硫酮化合物的制备；而且制备所得咪唑-2-硫酮类化合物的纯度较高，达98.5～99.9％，因此本发明提供的制备方法具有较大的市场推广价值。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明实施例1所得产品的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1所得产品的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例2所得产品的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例2所得产品的核磁共振碳谱图；
图5为本发明实施例3所得产品的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例3所得产品的核磁共振碳谱图；
图7为本发明实施例4所得产品的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例4所得产品的核磁共振碳谱图；
图9为本发明实施例5所得产品的核磁共振氢谱图；
图10为本发明实施例5所得产品的核磁共振碳谱图；
图11为本发明实施例6所得产品的核磁共振氢谱图；
图12为本发明实施例6所得产品的核磁共振碳谱图；
图13为本发明实施例7所得产品的核磁共振氢谱图；
图14为本发明实施例7所得产品的核磁共振碳谱图；
图15为本发明实施例8所得产品的核磁共振氢谱图；
图16为本发明实施例8所得产品的核磁共振碳谱图；
图17为本发明实施例9所得产品的核磁共振氢谱图；
图18为本发明实施例9所得产品的核磁共振碳谱图；
图19为本发明实施例10所得产品的核磁共振氢谱图；
图20为本发明实施例10所得产品的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂混合，得到原料混合液；
将所述原料混合液的pH值调节至碱性，得到碱性反应液；
将所述碱性反应液在加热条件下发生串联环化反应，得到咪唑-2-硫酮类化合物。
本发明将脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂混合，得到原料混合液。在本发明中，所述脒类化合物的结构式优选为R2NH＝CNH2，所述R2优选为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、卤素取代的苯基、环烷基、烷基或胺基。在本发明中，所述烷基取代的苯基优选为1～5个碳原子的烷基取代的苯基，更优选为甲基取代的苯基，最优选为对甲基苯基、邻甲基苯基或间甲基苯基；所述卤素取代的苯基优选为氟取代的苯基、氯取代的苯基或溴取代的苯基，更优选为对氟苯基、邻氯苯基、对溴苯基或间溴苯基；所述烷基优选为甲基。
在本发明的实施例中，所述脒类化合物具体为苯甲脒、对三氟甲基苯甲脒、对甲氧基苯甲脒、间甲基苯甲脒或乙脒。
在本发明中，所述异硫氰酸酯类化合物的结构式优选为R2N＝C＝S，所述R2优选为苯基、烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、腈基取代的苯基、烷基或环烷基。在本发明中，所述烷基取代的苯基优选为1～5个碳原子的烷基取代的苯基，更优选为甲基取代的苯基或乙基取代的苯基，最优选为2,4,6-三甲基苯基或对乙基苯基；所述甲氧基取代的苯基优选为对甲氧基苯基或间甲氧基苯基；所述卤素取代的苯基优选为氟取代的苯基、氯取代的苯基或溴取代的苯基，更优选为对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、3,4-二氯苯基或2,4-二氟苯基；所述三氟甲基取代的苯基优选为对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基或3,5-双(三氟甲基)苯基；所述硝基取代的苯基优选为对硝基苯基；所述腈基取代的苯基优选为对腈基苯基；所述烷基优选为1～5个碳原子的烷基，更优选为甲基或正丁基；所述环烷基优选为环己基。
在本发明的实施例中，所述异硫氰酸酯类化合物具体为异硫氰酸苯酯、对三氟甲基异硫氰酸苯酯、对甲氧基异硫氰酸苯酯、间氯异硫氰酸苯酯、3,4-二氯异硫氰酸苯酯或异硫氰酸丁酯。
在本发明中，所述α-卤代酮类化合物的结构式优选为R3C＝OCH2X，所述R3优选为乙氧基、苯基、萘基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基或腈基取代的苯基；所述X优选为Br。
在本发明中，所述α-卤代酮类化合物优选为α-溴代羧酸酯或α-溴代苯乙酮。在本发明的实施例中，所述α-卤代酮类化合物具体为2-溴乙酸乙酯。
在本发明中，所述有机溶剂优选为极性有机溶剂，更优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、乙腈和二氯甲烷中的一种或几种。
本发明对于所述脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂的来源不做任何特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
在本发明中，所述脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物与α-卤代酮类化合物的物质的量的比优选为1:(1～6):(2.8～3.2)；更优选为1：(1.3～1.5)：(2.9～3.1)；最优选为1：1.4：3。
在本发明中，所述有机溶剂的体积与所述异硫氰酸酯类化合物的物质的量的比优选为1L：(0.1～0.16)mol，更优选为1L：(0.13～0.15)mol，最优选为1L：0.14mol。
本发明对所述胺类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂的混合方式不做任何特殊限定，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可。
得到原料混合液后，本发明将所述原料混合液的pH值调节至碱性，得到碱性反应液。在本发明中，所述碱性反应液的pH值优选为8～11，更优选为9～10。本发明对于将所述原料混合液的pH值调节至碱性所采用的碱性物质没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够使所述原料混合液的pH值满足上述要求的无机碱性物质和/或有机碱性物质即可。在本发明中，所述无机碱性物质优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机碱性物质优选为有机胺，更优选为三乙胺。在本发明中，当所述碱性物质为两种或两种以上组分的混合物时，本发明对所述混合物中各组分的用量比不做任何特殊限定，采用任意比均可。本发明对所述碱性物质的添加方式不做任何特殊限定，采用本领域技术人员熟知的添加方式即可。本发明利用碱性物质将原料反应液的pH调至碱性状态，可促进原料化合物的串联环化反应的进行，为得到目标产物提供有利条件。
得到碱性反应液后，本发明将所述碱性反应液在加热条件下发生串联环化反应，得到咪唑-2-硫酮类化合物。在本发明中，所述串联环化反应的温度优选为30～120℃，更优选为50～100℃，最优选为60～80℃；所述串联环化反应的时间优选为6～24h，更优选为8～20h，最优选为10～15h。在本发明中，所述串联环化反应优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。在本发明中，加热能够为所述串联环化反应提供所需的能量，配合原料的选取，在碱性条件下通过C-N键断裂即可得到咪唑-2-硫酮类化合物目标产物，整个反应易于控制。
完成所述串联环化反应后，本发明优选将所得物料进行柱层析提纯处理。在本发明中，所述柱层析提纯处理所采用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；在本发明中，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为(1～30)：1，更优选为(3～20)：1，最优选为(5～10)：1。本发明对所述柱层析提纯处理的具体实施方法不做任何特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。完成所述柱层析提纯处理后，本发明优选将所得洗脱液旋干，得到目标产物咪唑-2-硫酮类化合物。本发明利用石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，对串联环化反应后所得物料进行提纯处理，能够得到纯度较高(纯度可达98.5～99.9％)的咪唑-2-硫酮类化合物。
在本发明中，所述咪唑-2-硫酮类化合物的结构式优选如式I所示：
所述式I中，R1优选与反应原料脒类化合物中R1保持一致，R2优选与反应原料异硫氰酸酯类化合物中的R2保持一致，R3优选与反应原料的α-卤代酮类化合物中R3保持一致，在此不再赘述。
在本发明的实施例中，所述式I的结构具体可以为：
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将0.1mmol苯甲脒、0.1mmol异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为52％，纯度为99.9％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ＝10.79(s,1H),δ＝7.74-7.72(m,2H),δ＝7.64-7.62(d,J＝8Hz,2H),δ＝7.44-7.43(t,J＝4Hz,3H),δ＝7.39-7.35(t,J＝16Hz,2H),δ＝7.07-7.03(t,J＝16Hz,1H),δ＝4.18-4.12(q,J＝24Hz,2H),δ＝1.20-1.16(t,J＝16Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)：δ＝165.1,161.5,158.3,140.5,134.8,130.2,129.7,129.4,128.0,123.2,118.5,110.3,61.0,14.5.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝324.1(M+),295.0,279.1,251.1,147.0,133.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(1)所示：
实施例2
将0.1mmol对三氟甲基苯甲脒、0.1mmol异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为59％，纯度为99.8％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝9.26(s,1H),δ＝7.78-7.76(d,J＝8Hz,2H),δ＝7.53-7.51(d,J＝8Hz,2H),δ＝7.269-7.25(m,2H),δ＝7.15-7.11(m,1H),δ＝7.09-7.07(m,2H),δ＝4.23-4.17(d,J＝24Hz,2H),δ＝1.25-1.21(t,J＝16Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝168.7,161.4,156.9,139.0,137.5,131.0,130.7,130.1,129.6,125.3(d,J＝3Hz),124.5(q,J＝11Hz),120.8,111.0,61.1,14.2.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝392.1(M+),363.0,347.1,319.1,217.0,172.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(2)所示：
实施例3
将0.1mmol对甲氧基苯甲脒、0.1mmol异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为49％，纯度为99.8％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.73-7.69(m,2H),δ＝7.31-7.28(m,2H),δ＝7.17-7.15(d,J＝8Hz,2H),δ＝7.13-7.09(m,1H),δ＝6.88-6.85(m,2H),δ＝4.25-4.20(q,J＝20Hz,2H),δ＝3.81(s,3H),δ＝1.28-1.25(t,J＝12Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝165.0,161.7,160.4,158.2,140.5,131.8,129.6,127.0,123.1,118.5,113.4,109.0,60.9,55.7,14.6.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝354.1(M+),325.1,282.1,163.1,148.0,134.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(3)所示：
实施例4
将0.1mmol间甲基苯甲脒、0.1mmol异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钾和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为48％，纯度为99.8％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.49-7.47(d,J＝8Hz,2H),δ＝7.27-7.20(m,3H),δ＝7.14-7.05(m,4H),δ＝4.22-4.17(q,J＝20Hz,2H),δ＝2.30(s,3H),δ＝1.24-1.21(t,J＝12Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝167.7,161.7,158.7,139.3,137.3,134.1,130.2,129.8,129.5,127.5,127.0,124.5,120.0,110.2,60.8,21.3,14.2.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝338.1(M+),309.1,293.1,265.1,147.1,118.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(4)所示：
实施例5
将0.1mmol乙脒、0.1mmol异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为39％，纯度为99.8％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.43-7.38(m,2H),δ＝7.34-7.31(m,2H),δ＝7.19-7.15(m,1H),δ＝4.30-4.25(q,J＝20Hz,2H),δ＝2.56(s,1H),δ＝1.35-1.31(t,J＝16Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝167.5,162.5,158.6,139.3,129.7,124.7,120.0,110.0,60.6,17.3,14.0.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝262.1(M+),233.1,217.1,189.1,147.1,118.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(5)所示：
实施例6
将0.1mmol苯甲脒、0.1mmol对三氟甲基异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钾和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为63％，纯度为99.8％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝9.89(s,1H),δ＝7.71-7.68(m,2H),δ＝7.42-7.40(d,J＝8Hz,2H),δ＝7.34-7.31(m,3H),δ＝7.04-7.02(d,J＝8Hz,2H),δ＝4.26-4.20(q,J＝24Hz,2H),δ＝1.27-1.23(t,J＝16Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝166.2,161.5,158.2,142.2,133.9,129.8,129.4,127.7,126.6(q,J＝11Hz),125.4(d,J＝6Hz),124.2(d,J＝309Hz),118.6,111.3,61.1,14.2.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝392.1(M+),363.0,347.1,320.1,218.0,133.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(6)所示：
实施例7
将0.1mmol苯甲脒、0.1mmol对甲氧基异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为47％，纯度为99.7％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ＝10.59(s,1H),δ＝7.74-7.69(m,2H),δ＝7.54-7.50(m,2H),δ＝7.44-7.40(m,3H),δ＝6.98-6.94(m,2H),δ＝4.15-4.10(q,J＝20Hz,2H),δ＝3.74(s,3H),δ＝1.18-1.15(t,J＝12Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)：δ＝166.1,161.5,158.7,155.8,134.9,133.8,130.1,129.3,127.9,120.9,114.9,109.4,60.8,55.7,14.5.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝354.1(M+),328.1,239.1,179.1,164.1,133.1.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(7)所示：
实施例8
将0.1mmol苯甲脒、0.1mmol间氯异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为59％，纯度为99.6％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图15和图16所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.72-7.67(m,2H),δ＝7.37-7.32(m,3H),δ＝7.17-7.13(m,1H),δ＝7.04-7.03(d,J＝4Hz,2H),δ＝6.95-6.92(m,1H),δ＝4.25-4.19(q,J＝24Hz,2H),δ＝1.26-1.23(t,J＝12Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝167.2,161.6,158.4,140.5,135.0,133.8,130.4,129.7,129.3,127.7,124.4,119.9,117.8,110.7,61.0,14.2.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝358.1(M+),329.0,313.0,286.0,184.0,133.0.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(8)所示：
实施例9
将0.1mmol苯甲脒、0.1mmol3,4-二氯异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为44％，纯度为99.7％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图17和图18所示。所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.69-7.65(m,2H),δ＝7.36-7.31(m,3H),δ＝7.26-7.25(t,J＝4Hz,1H),δ＝7.13(d,J＝3Hz,1H),δ＝6.88-6.85(m,1H),δ＝4.25-4.19(q,J＝24Hz,2H),δ＝1.26-1.23(t,J＝12Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝166.8,161.4,158.3,138.7,133.7,133.2,130.9,129.7,129.3,127.8,127.7,121.5,119.1,111.1,61.1,14.2.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝392.0(M+),343.1,323.0,287.0,213.1,185.0.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(9)所示：
实施例10
将0.1mmol苯甲脒、0.1mmol对甲氧基异硫氰酸苯酯、0.3mmol 2-溴乙酸乙酯、0.3mmol氢氧化钠和1mL乙腈混合，70℃加热下，搅拌12h进行串联环化反应；所述串联环化反应结束后将所得物料进行柱层析提纯处理(所用洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，将所得洗脱液旋干，得到产物，产率为25％，纯度为99.8％。
对所得产物的结构进行表征，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图分别如图19和图20所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.68-7.63(m,2H),δ＝7.42-7.37(m,3H),δ＝6.76(s,1H),δ＝4.21-4.16(q,J＝20Hz,2H),δ＝3.10-3.06(m,2H),δ＝1.51-1.44(m,2H),δ＝1.33-1.27(m,2H),δ＝1.24-1.21(t,J＝12Hz,3H),δ＝0.92-0.88(t,J＝16Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝171.3,161.9,159.6,134.8,129.6,128.9,127.6,109.6,60.5,46.1,30.8,20.0,14.2,13.6.
MS(EI,70eV)：m/z(％)＝304.1(M+),275.1,261.1,248.0,230.1,174.0.
根据以上数据和谱图分析可知，所得产物为咪唑-2-硫酮类化合物，其结构如式I-(10)所示：
由实施例1～10的表征结果可知，本发明提供的制备方法能够得到一系列的咪唑-2-硫酮类化合物。在本发明中，加热为串联环化反应提供所需的能量，配合原料的选取，在碱性条件下通过C-N键断裂即可得到咪唑-2-硫酮类化合物目标产物，反应步骤少、操作简单、易于控制，且反应无需加金属催化剂。此外，本发明提供的咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，对原料的适应性强，可用于不同取代基的咪唑-2-硫酮化合物的制备；而且制备所得咪唑-2-硫酮类化合物的纯度较高，达98.5～99.9％，因此本发明提供的制备方法具有较大的市场推广价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种咪唑-2-硫酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物、α-卤代酮类化合物和有机溶剂混合，得到原料混合液；
将所述原料混合液的pH值调节至碱性，得到碱性反应液；
将所述碱性反应液在加热条件下发生串联环化反应，得到咪唑-2-硫酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脒类化合物的结构式为R2NH＝CNH2，所述R2为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、卤素取代的苯基、环烷基、烷基或胺基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异硫氰酸酯类化合物的结构式为R2N＝C＝S，所述R2为苯基、烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、腈基取代的苯基、烷基或环烷基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述α-卤代酮类化合物的结构式为R3C＝OCH2X，所述R3为乙氧基、苯基、萘基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基或腈基取代的苯基；所述X为Br。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述脒类化合物、异硫氰酸酯类化合物与α-卤代酮类化合物的物质的量的比为1:(1～6):(2.8～3.2)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为极性有机溶剂。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积与所述异硫氰酸酯类化合物的物质的量的比为1L：(0.1～0.16)mol。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性反应液的pH值为8～11。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述串联环化反应的温度为30～120℃，串联环化反应的时间为6～24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述串联环化反应后还包括：将所得物料进行柱层析提纯处理。
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