CN108530335A - 一种吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚类化合物及其制备方法和应用。所述吲哚类化合物的结构式如式（I）所示。所述吲哚类化合物，对水稻纹枯病菌表现出优异的抑制活性，大部分化合物的效果显著优于阳性对照药井冈霉素；尤其是化合物I‑43、I‑44、I‑54、I‑73、II‑7和II‑17，其对水稻纹枯病菌很好的活体保护和治疗作用，效果优于阳性对照；更特别地，化合物I‑43对水稻纹枯病的抑菌活性比井冈霉素的活性提高近300倍以上。所述吲哚类化合物在防治和/或治疗水稻纹枯病具有极大的应用前景。此外本发明所述化合物的结构简单，制备方法简便，适合大规模工业化生产。（I）。

Description

一种吲哚类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于农药技术领域。更具体地，涉及一种吲哚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
天然活性分子由于结构的多样性和复杂性、生物降解性、环境友好性，害虫特异性以及对哺乳动物低毒等特性，逐渐成为农药领域的研究热点((1)Dayan et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17,4022-4034；(2)Rosell et al.Journal ofPesticide Science,2008,33,103-121；(3) Petroski.Journal of Agricultural andFood Chemistry,2009,57,8171-8179；(4)Crombie,Pesticide Science,1999,55,761-774)，有望替代化学农药，从而降低对环境和人类健康的危害。近年来，国内外对天然源杀菌剂的研究倍受重视。到目前为止，已有文献报道了很多具有防治植物病原菌活性的天然产物(Pillonel and Meyer,Pesticide Science,1997,49,229-236；Sauter and Anke,Angewandte Chemie International Edition,1999,38,1328-1349)，比如蛇床子素、大黄素、大黄素甲醚、灭瘟素、春雷霉素、多氧霉素、井冈霉素、链霉素、甲壳素和壳聚糖等，部分天然产物已广泛使用于植物病害的防治。特别是以天然产物为先导化合物进行新型杀菌剂的创制更具有研发的前景，如以天然产物大蒜素为先导化合物开发出其类似物乙蒜素，并开发了杀菌剂402；以杀菌化合物ibotenic acid为先导化合物开发出恶霉灵；以3,4-二甲氧基肉桂酸甲酯为先导化合物研制出烯酰吗啉和氟吗啉；以天然产物硝吡咯菌素为先导化合物开发出拌种咯和咯菌氰；尤其是以天然抗生素strobilurin A为先导化合物开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂(如嘧菌酯、吡唑醚菌酯等)，是一类高效、低毒、广谱、内吸性杀菌剂，几乎对于所有真菌病害均具有良好的活性，它是目前杀菌剂市场最活跃的产品之一，在杀菌剂市场占有很大的比例。由此可见，以天然源活性分子为先导化合物，通过类推合成或生物合理设计等策略合成杀菌剂是目前新型杀菌剂研制的重要途径之一。
天然活性吲哚类生物碱广泛存在于自然界中，也是目前为止发现数量最多的生物碱类型之一，吲哚类生物碱因其结构多样性和复杂性使得大多数吲哚类生物碱均具有重要的生物活性。例如，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、治疗高血压等广泛的药用用途，部分天然活性吲哚类生物碱已作为一线药物应用于疾病的治疗。
因此，以吲哚为母体化合物，对其进行结构修饰，进而得到活性更好的化合物是极具有研究前景的。
发明内容
本发明提供一种吲哚类化合物，该类化合物对水稻纹枯病菌具有优异的抑制菌丝生长活性、离体叶片保护活性、活体保护活性以及活体治疗活性，远远超过阳性对照化合物，在水稻纹枯病的预防和/或防治方面具有极大的应用前景。
本发明另一目的是提供所述吲哚类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供所述吲哚类化合物在制备防治水稻纹枯病药物中的应用，以及包含有本发明所述吲哚类化合物的防治水稻纹枯病菌的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种吲哚类化合物，其化学结构式如式(I)所示：
其中，R1选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或R8选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C3～6的环烷基、苯基、卤代苯基、C1～4烷基取代苯基、C1～4卤代烷基苯基、C1～4烷氧基取代苯基、C1～4卤代烷氧基苯基、胺基、苯胺基或卤代苯胺基；
R2选自氢、C1～4烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、胺基、C1～4烷基取代胺基、C3～6环烷基取代胺基、吗啉、吗啉取代C1～4烷基胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R11为氢或C1～6烷基；
R3选自氢、C1～4烷基或-COR12；R12选自氢、C1～4烷基或C1～4卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、硝基、氰基、羟基、-COOR13或R13选自氢或C1～4烷基；
R5选自氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、乙酰基、苄氧基、硝基、氰基、羟基、胺基或
R6选自氢、卤素、C1～4烷氧基或
R7选自氢、卤素、C1～4烷氧基或上述基团中所有的R9均为氢或β-甲氧基丙烯酸甲酯；且R1～R7不同时全部为氢。
优选地，所述R1选自氢、C1～2烷基、C1～2烷氧基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或 R8选自氢、C1～6烷基、C1～4烷氧基、C3～6的环烷基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、卤代甲基苯基、甲氧基苯基、卤代甲氧基苯基、胺基、苯胺基或卤代苯胺基；
R2选自氢、C1～2烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自氢、C1～2烷氧基、胺基、C3～6环烷基取代胺基、吗啉、吗啉取代C1～4烷基胺基、苯胺基或卤代苯胺基； R11选自氢或C1～4烷基；
R3选自氢、C1～2烷基或-COR12；R12选自氢、C1～2烷基或C1～2卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、C1～2烷氧基、硝基、氰基、羟基、-COOR13或R13选自氢或C1～2烷基；
R5选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2烷氧基、乙酰基、苄氧基、硝基、氰基、羟基、胺基或
R6选自氢、卤素、C1～2烷氧基或
R7选自氢、卤素、C1～2烷氧基或
优选地，所述R1选自氢、甲基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或R8选自氢、C1～6烷基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基、4-氯苯胺基、苯基或卤素取代苯基；R9为氢或β-甲氧基丙烯酸甲酯；
R2选自氢、C1～2烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自氢、甲氧基、胺基、环丙烷胺基、吗啉、吗啉取代C1～2烷基胺基、苯胺基或4-氯苯胺基；R11选自氢或C1～4烷基；
R3选自氢或-COR12；R12选自氢、甲基或氯甲基；
R4选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、C1～2烷氧基、硝基、氰基、羟基、-COOR13或R13选自氢或甲基；
R5选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2烷氧基、乙酰基、苄氧基、硝基、氰基、羟基、胺基或
R6选自氢、卤素、甲氧基或
R7选自氢、卤素、甲氧基或所述R9为氢或β-甲氧基丙烯酸甲酯。
优选地，当仅R1不为氢时，R1选自氢、C1～2烷基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或 R8选自氢、C1～6烷基、C1～4烷氧基、C3～6的环烷基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、卤代甲基苯基、甲氧基苯基、卤代甲氧基苯基、胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R9为β-甲氧基丙烯酸甲酯；
当仅R2不为氢时，R2选自氢、C1～2烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自C1～2烷氧基、胺基、C3～6环烷基取代胺基、吗啉、吗啉取代C1～4烷基胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R11选自氢或C1～4烷基；
当R1为2-氯苯甲酰基时，R4为氢或卤素，R2、R3、R5～R7均为氢；
当R4～R7中有任一一个基团为β-甲氧基丙烯酸甲酯时，其他基团均氢。
所述化合物的可参考实施例中提供的制备方法制备得到。
本发明同时还保护所述吲哚化合物的制备方法，当仅R1不为氢时，所述吲哚化合物的制备方法包括以下步骤：吲哚在冰浴条件下与氰化钠反应，然后撤去冰浴，加入卤代烷基或酰氯化合物反应，即可得到目标化合物；或，在四丁基硫酸氢铵存在的碱性条件下，吲哚酰氯化合物反应，即可得到目标化合物；
当仅R2不为氢时，所述吲哚化合物的制备方法包括以下步骤：在HCTU存在条件下，吲哚 -2-甲酸与胺类化合物或吗啉化合物反应，即可得到目标化合物；或，在三乙胺存在条件下，吲哚-2-甲酸与叠氮磷酸二苯酯反应得到中间体1，然后将中间体1在醇溶液中回流，即可得到目标化合物；或，吲哚-2-甲酸甲酯在水合肼溶液中回流得到中间体2，然后中间体2在冰浴条件下，碱性醇溶液中与CS2反应，即可得到目标化合物；或，吲哚在低温惰性气体氛围中与SnCl4反应，然后撤去冰浴，与酰氯、硝基取代化合物反应，即可得到目标化合物；
当R2～R7中有任一一个基团为β-甲氧基丙烯酸甲酯苯羟基时，所述吲哚化合物的制备方法包括如下步骤：在四丁基硫酸氢铵存在的碱性条件下，取代吲哚化合物与酰氯反应，即可得到目标化合物。
所述吲哚类化合物在防治丝核菌属病原菌或制备防治丝核菌属病原菌的药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述吲哚类化合物在防治由丝核菌属病原菌引起的植物病害或制备防治由丝核菌属病原菌引起的植物病害的药物中的应用。
优选地，所述由丝核菌属病原菌引起的植物病害为纹枯病、立枯病、根腐病、褐腐病、黑根病或茎基腐病。
更优选地，所述由丝核菌属病原菌引起的植物病害为纹枯病。
优选地，所述丝核菌属病原菌为立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)。
利用所述吲哚类化合物制备得到的防治水稻纹枯病菌的药物也在本发明的保护范围内。
优选地，所述水稻纹枯病菌的致病菌为立枯丝核菌。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果：
经生物活性实验证明，本发明所述吲哚类化合物对水稻纹枯病菌表现出优异的抑制活性，甚至效果显著优于阳性对照药井冈霉素；尤其是化合物I-43、I-44、I-54、I-73、II-7和II-17，其对水稻纹枯病菌很好的活体保护和治疗作用，甚至效果优于阳性对照；特别地，化合物I-43 对水稻纹枯病的抑菌活性比井冈霉素的活性提高近300倍以上。所述吲哚类化合物在防治和/或治疗水稻纹枯病具有极大的应用前景。此外本发明所述化合物的结构简单，制备方法简便，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为代表性化合物对水稻离体叶片防治的实验结果。
图2为代表性化合物对水稻活体植株防治实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-吲哚(I-2)的合成
化合物I-1至I-26均为R1取代，R2至R7均为H，其制备路线均按照如下所示进行：
合成路线1
将吲哚(117mg,1mmol)溶于10mL DMF中，冰浴下加入44mg NaH(60％，1.1mmol)，继续在冰浴条件下反应30min，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶(178mg，1.1mmol)，撤去冰浴，室温反应2h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1)得到163mg固体。产物检测数据如下：白色固体，收率67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.66(d,J＝ 7.9Hz,1H,4-H),7.25-7.18(m,4H,6,7-H,Ar-H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H,5-H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H,2-H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H,3-H),5.32(s,2H,CH2)。
实施例2：1-丙酰基-吲哚(I-4)的合成
化合物I-3至化合物I-20的制备过程大致相同，不同之处仅在于选用的一种反应物不同。
往吲哚(117mg,1mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入四丁基硫酸氢铵(34mg， 0.1mmol)和新鲜粉化的氢氧化钠(200mg，5mmol)。反应液搅拌15min后，滴加丙酰氯(262 μL，3mmol)。剧烈搅拌2h后加入水淬灭。将有机层分离并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相并用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后快速柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1) 得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.47 (d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.47(d,J＝3.4Hz,1H,2-H),7.36(t,J＝7.7 Hz,1H,6-H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H,5-H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H,3-H),2.97(q,J＝7.3Hz,2H, CH2),1.35(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)。
实施例3：1-丁酰基-吲哚(I-5)的合成
操作同实施例2，仅以丁酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率83％。1H NMR (600MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.47(d,J＝3.6Hz, 1H,2-H),7.36(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H,6-H),7.30-7.26(m,1H,5-H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H,3-H), 2.90(t,J＝7.4Hz,2H,-COCH2 -),1.92-1.84(m,2H,3'-CH2),1.08(t,J＝7.4Hz,3H,4'-CH3)。
实施例4：1-戊酰基-吲哚(I-6)的合成
操作同实施例2，仅以戊酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：无色油状物，收率79％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.47(d,J＝ 3.6Hz,1H,2-H),7.37-7.33(m,2H,5,6-H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H,3-H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H, -COCH2 -),1.86-1.79(m,2H,3'-CH2),1.52-1.44(m,2H,4'-CH2),0.99(t,J＝7.4Hz,3H,5'-CH3)。
实施例5：1-己酰基-吲哚(I-7)的合成
操作同实施例2，仅以己酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：无色油状物，收率74％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝8.0Hz,1H,7-H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.47(d,J＝ 3.5Hz,1H,2-H),7.36(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H,6-H),7.29-7.27(m,1H,5-H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H, 3-H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H,-COCH2 -),1.88-1.81(m,2H,3'-CH2),1.46-1.36(m,4H,4',5'-CH2), 0.94(t,J＝7.1Hz,3H,6'-CH3)。
实施例6：1-庚酰基-吲哚(I-8)的合成
操作同实施例2，仅以庚酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：无色油状物，收率71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.47(d,J＝ 3.5Hz,1H,2-H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H,5-H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H, 3-H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H,-COCH2 -),1.87-1.79(m,2H,3'-CH2),1.44(dd,J＝14.8,6.9Hz,2H, 4'-CH2),1.38-1.31(m,4H,5',6'-CH2),0.91(t,J＝6.9Hz,3H,7'-CH3)。
实施例7：1-环丙基酰基-吲哚(I-9)的合成
操作同实施例2，仅以环丙酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率82％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J＝8.3Hz,1H,7-H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H,4-H),7.58(d,J＝ 7.7Hz,1H,2-H),7.34(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H,6-H),7.29-7.26(m,1H,5-H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H, 3-H),2.33-2.26(m,1H,-CH-),1.35-1.31(m,2H),1.12-1.06(m,2H)。
实施例8：1-环丁基酰基-吲哚(I-10)的合成
操作同实施例2，仅以环丁基酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率79％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.50(d,J＝8.2Hz,1H,7-H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.36(t,J＝ 7.4Hz,1H,6-H),7.32(d,J＝3.4Hz,1H,2-H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H,5-H),6.62(d,J＝3.7Hz,1H, 3-H),3.83(p,J＝8.4Hz,1H,-CH-),2.57(dt,J＝18.0,9.0Hz,2H,CH2),2.41-2.34(m,2H,CH2), 2.17-2.07(m,1H,CH),2.04-1.96(m,1H,CH)。
实施例9：1-环戊基酰基-吲哚(I-11)的合成
操作同实施例2，仅以环戊基酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：浅黄色油状物，收率 73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.50(d,J＝8.3Hz,1H,7-H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.53 (d,J＝3.7Hz,1H,2-H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),7.29-7.26(m,1H,5-H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H, 3-H),3.50-3.44(m,1H,-CH-),2.09-2.03(m,2H,CH2),1.82(dd,J＝9.3,5.8Hz,2H,CH2),1.73-1.67 (m,4H,CH2)。
实施例10：1-环己基酰基-吲哚(I-12)的合成
操作同实施例2，仅以环己基酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：浅黄色油状物，收率 78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.49(d,J＝8.3Hz,1H,7-H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.51 (d,J＝3.7Hz,1H,2-H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H,6-H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H,5-H),6.65(d,J＝3.7 Hz,1H,3-H),3.01(ddd,J＝11.6,8.3,3.3Hz,1H,-CH-),2.01(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),1.90(d,J＝ 13.3Hz,2H,CH2),1.76(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H,CH2),1.69-1.64(m,2H,CH2),1.43(dt,J＝25.9, 9.1Hz,2H,CH2)。
实施例11：1-苯甲酰基-吲哚(I-13)的合成
操作同实施例2，仅以苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.54(brs,1H,7-H),7.86-7.82(m,1H,Ar-H),7.72-7.67(m,2H,Ar-H), 7.59(d,J＝7.9Hz,1H,4-H),7.57-7.52(m,1H,2-H),7.40(s,1H,Ar-H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H,6-H), 6.84(brs,1H,5-H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H,3-H)。
实施例12：1-(2-氟苯甲酰基)-吲哚(I-14)的合成
操作同实施例2，仅以邻氟苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率85％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.45(d,J＝7.5Hz,1H,7-H),7.61-7.55(m,3H,4-H,Ar-H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.33(td,J＝7.0,4.5Hz,2H,5,6-H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.14-7.10(m, 1H,Ar-H),6.62(d,J＝3.8Hz,1H,3-H)。
实施例13：1-(2-氯苯甲酰基)-吲哚(I-15)的合成
操作同实施例2，仅以邻氯苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率83％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.46(brs,1H,7-H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.55-7.48(m,3H, 2-H,Ar-H),7.45-7.37(m,2H,6-H,Ar-H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.97(brs,1H,5-H),6.61(d, J＝3.7Hz,1H,3-H)。
实施例14：1-(2-溴苯甲酰基)-吲哚(I-16)的合成
操作同实施例2，仅以邻溴苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.46(brs,1H,7-H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J＝7.8Hz, 1H,4-H),7.50-7.46(m,2H,2-H,Ar-H),7.44-7.38(m,2H,Ar-H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H,6-H),6.96 (brs,1H,5-H),6.61(d,J＝3.7Hz,1H,3-H)。
实施例15：1-(2-三氟甲基苯甲酰基)-吲哚(I-17)的合成
操作同实施例2，仅以邻三氟甲基苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率80％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H,7-H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.91-7.83 (m,3H,4-H,Ar-H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H,2-H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J＝7.4Hz, 1H,6-H),7.08(s,1H,5-H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H,3-H)。
实施例16：1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-吲哚(I-18)的合成
操作同实施例2，仅以间三氟甲基苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝8.2Hz,1H,7-H),8.02(s,1H,Ar-H),7.93(d,J＝ 7.7Hz,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H,4-H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝7.7Hz, 1H,2-H),7.43-7.40(m,1H,Ar-H),7.37-7.33(m,1H,6-H),7.20(d,J＝3.8Hz,1H,5-H),6.67(d,J＝ 3.7Hz,1H,3-H)。
实施例17：1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-吲哚(I-19)的合成
操作同实施例2，仅以对三氟甲基苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝8.3Hz,1H,7-H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H,4-H), 7.86(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.82(t,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H,2-H),7.44-7.39 (m,1H,6-H),7.37-7.32(m,1H,5-H),7.19(d,J＝3.8Hz,1H,Ar-H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H,3-H)。
实施例18：1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-吲哚(I-20)的合成
操作同实施例2，仅以对三氟甲氧基苯甲酰氯代替丙酰氯。产物检测数据如下：白色固体，收率82％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.40(d,J＝8.2Hz,1H,7-H),7.82-7.79(m,2H,Ar-H),7.62 (d,J＝7.7Hz,1H,4-H),7.43-7.36(m,3H,2-H,Ar-H),7.35-7.32(m,1H,6-H),7.25(s,1H,5-H), 6.65(d,J＝3.7Hz,1H,3-H)。
实施例19：1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚(I-21)的合成
将吲哚(117mg,1mmol)溶于10mL DMF中，冰浴下加入44mg NaH(60％，1.1mmol)，继续在冰浴条件下反应30min，然后加入对甲苯磺酰氯(209mg，1.1mmol)，撤去冰浴，室温反应2h。TLC监测反应完毕，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl 洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1)得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.3Hz,1H, 7-H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝3.7Hz,1H,4-H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H,2-H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H,6-H),7.22(t,J＝7.3Hz,3H,5-H,Ar-H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H,3-H),2.33(s,3H, CH3)。
实施例20：1-(甲氧基羰基)-吲哚(I-22)的合成
将吲哚(117mg,1mmol)溶于10mL DMF中，冰浴下加入44mg NaH(60％，1.1mmol)，继续在冰浴条件下反应30min，然后加入氯甲酸甲酯(85μL，1.1mmol)，撤去冰浴，室温反应2h。TLC监测反应完毕，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1)得到目标化合物。产物检测数据如下：无色油状物，收率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20(brs,1H,7-H),7.61(s,1H,4-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,2-H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H,6-H),7.26(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H, 5-H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H,3-H),4.05(s,3H,CH3)。
实施例21：1-(乙氧基羰基)-吲哚(I-23)的合成
操作同实施例20，仅以氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯。产物检测数据如下：无色油状物，收率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J＝6.0Hz,1H,7-H),7.63(d,J＝3.5Hz,1H,4-H), 7.57(d,J＝7.8Hz,1H,2-H),7.36-7.31(m,1H,6-H),7.25-7.22(m,1H,5-H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H, 3-H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.48(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)。
实施例22：1-(异丙氧基羰基)-吲哚(I-24)的合成
操作同实施例20，仅以氯甲酸异丙酯代替氯甲酸甲酯。产物检测数据如下：无色油状物，收率78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H,7-H),7.63(s,1H,4-H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H, 2-H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H,6-H),7.26-7.23(m,1H,5-H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H,3-H),5.28(dt,J＝ 12.5,6.3Hz,1H,-CH-),1.46(d,J＝6.2Hz,6H,CH3)。
实施例23：1-(叔丁氧基羰基)-吲哚(I-25)的合成
操作同实施例20，仅以氯甲酸叔丁酯代替氯甲酸甲酯。产物检测数据如下：无色油状物，收率88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.14(d,J＝6.5Hz,1H,7-H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H,4-H), 7.56(d,J＝7.8Hz,1H,2-H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H,6-H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H,5-H),6.57(d,J＝ 3.7Hz,1H,3-H),1.68(s,9H,CH3)。
实施例24：1-(吲哚-1-基)-3-对氯苯基脲(I-26)的合成
将吲哚(117mg,1mmol)溶于10mL DMF中，冰浴下加入44mg NaH(60％，1.1mmol)，继续在冰浴条件下反应30min，然后加入对氯苯基异氰酸酯(169mg，1.1mmol)，撤去冰浴，室温反应2h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤3次，无水MgSO4 干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1)得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.10(d,J＝8.3Hz,1H,7-H),7.64(d,J＝7.8 Hz,1H,4-H),7.54(d,J＝3.7Hz,1H,2-H),7.52-7.48(m,2H,Ar-H),7.38-7.35(m,3H,6-H,Ar-H), 7.29-7.27(m,1H,5-H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H,3-H)。
合成路线2：
以下实施例25-33的化合物可通过合成路线2来完成。
实施例25：N-环丙基-吲哚-2-酰胺(I-30)的合成
将吲哚-2-甲酸(161mg，1mmol)和HCTU(455mg，1.1mmol)溶于5mL DMF中，然后加入环丙胺(171mg，3mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕，加水淬灭反应，室温静置10min后过滤，滤饼用水洗涤，干燥后柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1)得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.27(s,1H,1-NH), 7.64(d,J＝8.0Hz,1H,7-H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H,4-H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H,6-H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,5-H),6.77(s,1H,3-H),6.30(s,1H,NH),2.95-2.88(m,1H,CH),0.91(t,J＝6.3Hz,2H, CH2),0.68(s,2H,CH2)。
实施例26：N-吗啉-吲哚-2-酰胺(I-31)的合成
操作同实施例25，仅以吗啉代替环丙胺。产物检测数据如下：白色固体，收率83％。1H NMR (600MHz,CDCl3)δ:9.26(s,1H,1-NH),7.65(d,J＝8.0Hz,1H,7-H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H,4-H), 7.30(t,J＝7.6Hz,1H,6-H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H,5-H),6.78(s,1H,3-H),3.96(s,4H,CH2),3.79 (d,J＝4.2Hz,4H,CH2)。
实施例27：N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-吲哚-2-酰胺(I-32)的合成
操作同实施例25，仅以2-(吗啉-4-基)乙胺代替环丙胺。产物检测数据如下：白色固体，收率91％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.18(s,1H,1-NH),7.67(d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.44(d,J＝ 8.4Hz,1H,4-H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H,6-H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H,5-H),6.85(s,2H,3-H,NH), 3.77(s,4H,CH2),3.58(dd,J＝11.1,5.5Hz,2H,CH2),2.62(t,J＝5.9Hz,2H,CH2),2.53(s,4H, CH2)。
实施例28：N-对氯苯基-吲哚-2-酰胺(I-33)的合成
操作同实施例25，仅以对氯苯胺代替环丙胺。产物检测数据如下：白色固体，收率83％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.33(s,1H,NH),7.84(s,1H,NH),7.72(d,J＝8.2Hz,1H,7-H),7.64 (t,J＝9.2Hz,2H,Ar-H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H,4-H),7.41-7.34(m,3H,6-H,Ar-H),7.20(t,J＝7.5 Hz,1H,5-H),7.03(s,1H,3-H)。
实施例29：N-甲氧基羰基-2-氨基吲哚(I-34)的合成
将吲哚-2-甲酸(161mg，1mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，然后加入278μL三乙胺(2mmol)，温室搅拌15min。然后往反应液加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA,275mg，1mmol)，继续在室温反应1h，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：2:1)得到中间体1。将中间体1溶于10mL甲醇，回流6h。TLC监测反应完毕，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯5:1)得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.82(s, 1H,1-NH),7.45(d,J＝7.0Hz,1H,7-H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H,4-H),7.16(s,1H,3-H),7.12-7.06 (m,2H,5,6-H),5.83(s,1H,NH),3.84(s,3H,CH3)。
实施例30：N-乙氧基羰基-2-氨基吲哚(I-35)的合成
操作同实施例29，仅以乙醇代替甲醇。产物检测数据如下：白色固体，收率58％。1HNMR (600MHz,CDCl3)δ:9.84(s,1H,1-NH),7.47-7.41(m,1H,7-H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H,4-H), 7.12-7.04(m,3H,3,5,6-H),5.81(s,1H,NH),4.28(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H,OCH2 CH3),1.34(t,J＝ 7.1Hz,3H,OCH2 CH3 )。
实施例31：N-异丙氧基羰基-2-氨基吲哚(I-36)的合成
操作同实施例29，仅以异丙醇代替甲醇。产物检测数据如下：白色固体，收率68％。1H NMR (600MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H,1-NH),7.48-7.41(m,1H,7-H),7.32-7.26(m,1H,4-H),7.08(dq,J ＝7.0,5.6Hz,3H,3,5,6-H),5.80(s,1H,NH),5.05(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H,CH),1.33(d,J＝6.2Hz, 6H,CH3)。
实施例32：N-丁氧基羰基-2-氨基吲哚(I-37)的合成
操作同实施例29，仅以正丁醇代替甲醇。产物检测数据如下：白色固体，收率53％。1H NMR (600MHz,CDCl3)δ:9.85(s,1H,1-NH),7.47-7.42(m,1H,7-H),7.30(d,J＝6.9Hz,1H,4-H),7.14(s, 1H,3-H),7.12-7.05(m,2H,5,6-H),5.81(s,1H,NH),4.22(t,J＝6.6Hz,2H,OCH2 CH2CH2CH3), 1.68(dd,J＝14.5,7.0Hz,2H,OCH2 CH2 CH2CH3),1.43(dq,J＝14.9,7.5Hz,2H, OCH2CH2 CH2 CH3),0.97(t,J＝7.4Hz,3H,OCH2CH2CH2 CH3 )。
实施例33：2-[5-(2-巯基-1,3,4-噁二唑)]-吲哚(I-38)的合成
将吲哚-2-甲酸甲酯(350mg，2mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入2mL 80％水合肼，回流6h。冷却至室温，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到中间体2，即吲哚-2-酰肼。于50mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酰肼(175mg,1mmol)，加入10mL乙醇溶解，然后冰浴下加入CS2(0.3mL,5mmol)和氢氧化钾(56mg,1mmol)，然后缓慢升温，回流48h。TLC监测反应进程，待反应完毕，减压浓缩，残渣用适量的水溶解，然后用1N的盐酸溶液调节pH至酸性(～2)，抽滤，残渣用水洗涤，干燥，然后用甲醇重结晶得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率83％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:14.78(brs,1H,NH),12.20(s,1H,1-NH),7.67(d,J＝8.0Hz,1H,7-H),7.45(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H,4-H),7.28-7.25(m,1H,6-H),7.18(d,J＝1.4Hz,1H, 5-H),7.13-7.08(m,1H,3-H)。
实施例34：3-氯乙酰基-吲哚(I-40)的合成
将吲哚(1.17g，10mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，在0℃氮气保护下，通过注射器一次性加入SnCl4(1.44mL，12mmol)。撤去冰浴，反应液在室温下搅拌30min，然后分批加入氯乙酰氯(10mmol)，最后加入15mL硝基甲烷。将混合物在室温下搅拌2h。用30mL冰水混合物淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。滤渣用乙醇重结晶得到1g目标化合物。产物检测数据如下：浅褐色固体，收率52％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.12(s,1H,1-NH),8.44(d,J＝3.2Hz,1H,4-H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H,7-H), 7.50(d,J＝7.5Hz,1H,2-H),7.23(tt,J＝14.5,7.1Hz,2H,5,6-H),4.88(s,2H,-CH2Cl)。
合成路线3：
以下实施例35-51的化合物可通过合成路线3来完成。
实施例35：4-甲基-吲哚(I-41)的合成
将6-甲基-2-硝基甲苯(310mg，2mmol)溶于20mL乙腈中，加入DMFDMA(480mg，4mmol)，升温回流5h。TLC监测反应完毕，冷却，减压浓缩，残渣用水和少量的乙醇洗涤，得到中间体4。将中间体4加入到50mL 10％肼的甲醇溶液中，升温至50℃，反应8h，TLC监测反应完毕，冷却至室温，减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯20:1)得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率61％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.15(brs,1H,NH),7.25(d,J＝8.3Hz,1H,7-H),7.22-7.20(m,1H,2-H),7.13-7.09(m,1H,6-H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H, 5-H),6.58(ddd,J＝3.1,2.1,0.9Hz,1H,3-H),2.57(s,3H,4-CH3)。
实施例36：4-甲氧基-吲哚(I-42)的合成
操作同实施例35，仅以6-甲氧基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率56％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.15(brs,1H,NH),7.15-7.10(m,2H,7-H,2-H), 7.03(d,J＝8.2Hz,1H,5-H),6.67(ddd,J＝3.1,2.2,0.8Hz,1H,6-H),6.54(d,J＝7.7Hz,1H,3-H), 3.97(s,3H,4-OCH3)。
实施例37：4-氟-吲哚(I-43)的合成
操作同实施例35，仅以6-氟-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.24(brs,1H,NH),7.19(dd,J＝6.3,3.1Hz,2H,7-H, 2-H),7.11(td,J＝8.0,5.1Hz,1H,6-H),6.79(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H,5-H),6.65(dd,J＝3.7,1.5Hz, 1H,3-H)。
实施例38：4-氯-吲哚(I-44)的合成
操作同实施例35，仅以6-氯-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H,NH),7.30(ddd,J＝7.1,1.6,0.9Hz,1H, 7-H),7.25(d,J＝2.9Hz,1H,2-H),7.14-7.09(m,2H,5-H,6-H),6.68-6.66(m,1H,3-H)。
实施例39：4-溴-吲哚(I-45)的合成
操作同实施例35，仅以6-溴-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率53％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.29(brs,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.30(dd, J＝7.6,0.5Hz,1H,2-H),7.26(t,J＝2.8Hz,1H,6-H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H,5-H),6.63-6.61(m,1H, 3-H)。
实施例40：4-硝基吲哚(I-47)的合成
操作同实施例35，仅以2,6-二硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率62％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.61(brs,1H,1-NH),8.16(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H, 7-H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H,2-H),7.49(t,J＝2.9Hz,1H,6-H),7.34-7.32(m,1H,5-H),7.29(t,J＝ 8.0Hz,1H,3-H)。
实施例41：4-氰基吲哚(I-48)的合成
操作同实施例35，仅以6-氰基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率49％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.54(brs,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H,7-H),7.49 (dd,J＝7.4,0.7Hz,1H,2-H),7.42-7.38(m,1H,6-H),7.26-7.22(m,1H,5-H),6.78(ddd,J＝3.0,2.0, 0.9Hz,1H,3-H)。
实施例42：4-三氟甲基吲哚(I-49)的合成
操作同实施例35，仅以6-三氟甲基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率42％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.37(brs,1H,NH),7.57(d,J＝8.1Hz,1H,7-H), 7.43(d,J＝7.4Hz,1H,2-H),7.35-7.32(m,1H,6-H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H,5-H),6.76(d,J＝1.6Hz, 1H,3-H)。
实施例43：5-甲基吲哚(I-51)的合成
操作同实施例35，仅以5-甲基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率53％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.04(brs,1H,NH),7.44(d,J＝0.7Hz,1H,7-H), 7.29(d,J＝8.3Hz,1H,2-H),7.20-7.15(m,1H,4-H),7.03(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H,6-H),6.50-6.46 (m,1H,3-H)。
实施例44：5-甲氧基吲哚(I-52)的合成
操作同实施例35，仅以5-甲氧基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.05(brs,1H,NH),7.29(d,J＝8.8Hz,1H,7-H), 7.19(t,J＝2.7Hz,1H,2-H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H,4-H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,6-H), 6.51-6.47(m,1H,3-H),3.86(s,3H,5-CH3)。
实施例45：5-氯吲哚(I-54)的合成
操作同实施例35，仅以5-氯-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率57％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.17(brs,1H,NH),7.62(d,J＝1.9Hz,1H,7-H), 7.31(d,J＝8.6Hz,1H,2-H),7.24-7.22(m,1H,4-H),7.15(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,6-H),6.52-6.48 (m,1H,3-H)。
实施例46：5-溴吲哚(I-55)的合成
操作同实施例35，仅以5-溴-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率43％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19(brs,1H,NH),7.77(s,1H,7-H),7.28(s,2H,4-H, 2-H),7.23-7.20(m,1H,6-H),6.52-6.49(m,1H,3-H)。
实施例47：5-硝基吲哚(I-56)的合成
操作同实施例35，仅以2,5-二硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率37％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.62(d,J＝1.9Hz,1H,7-H),8.55(brs,1H,NH), 8.12(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H,2-H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H,4-H),7.40-7.36(m,1H,6-H),6.75(s,1H, 3-H)。
实施例48：6-甲氧基吲哚(I-64)的合成
操作同实施例35，仅以4-甲氧基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.02(brs,1H,NH),7.51(d,J＝8.6Hz,1H,7-H), 7.10(dd,J＝3.0,2.5Hz,1H,4-H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H,2-H),6.80(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H,5-H), 6.48(t,J＝2.2Hz,1H,3-H),3.85(s,3H,6-OCH3)。
实施例49：6-氯吲哚(I-65)的合成
操作同实施例35，仅以4-氯-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.14(brs,1H,NH),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,4-H), 7.39(s,1H,7-H),7.20(t,J＝2.7Hz,1H,2-H),7.10(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H,5-H),6.54(s,1H,3-H)。
实施例50：7-甲氧基吲哚(I-66)的合成
操作同实施例35，仅以3-甲氧基-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率46％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.37(brs,1H,NH),7.25(s,1H,4-H),7.17(t,J ＝2.7Hz,1H,2-H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H,5-H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H,6-H),6.53(dd,J＝2.9,2.3 Hz,1H,3-H),3.96(s,3H,7-OCH3)。
实施例51：7-氯吲哚(I-67)的合成
操作同实施例35，仅以3-氯-2-硝基甲苯代替6-甲基-2-硝基甲苯。产物检测数据如下：白色固体，收率57％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.37(brs,1H,NH),7.55(d,J＝7.9Hz,1H,4-H), 7.27(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H,2-H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H,5-H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H,6-H),6.60 (dd,J＝3.1,2.2Hz,1H,3-H)。
合成路线4：
以下实施例52-59的化合物可通过合成路线4来完成。
实施例52：1-邻氯苯甲酰基-吲唑(I-68)的合成
往吲唑(118mg,1mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入四丁基硫酸氢铵(34mg， 0.1mmol)和新鲜粉化的氢氧化钠(200mg，5mmol)。反应液搅拌15min后，滴加邻氯苯甲酰氯(380μL，3mmol)。剧烈搅拌2h后加入水淬灭。分层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机相并用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后快速柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯：20/1) 得到目标化合物。产物检测数据如下：白色固体，收率71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.59(d, J＝8.3Hz,1H,7-H),8.17(s,1H,3-H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.68-7.64(m,1H,4-H),7.56 (dd,J＝7.5,1.5Hz,1H,6-H),7.50(ddd,J＝11.2,7.6,1.5Hz,2H,Ar-H),7.47-7.40(m,2H,5-H, Ar-H)。
实施例53：1-邻氯苯甲酰基苯并咪唑(I-69)的合成
操作同实施例52，仅以苯并咪唑代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J＝5.8Hz,1H,7-H),7.92(s,1H,2-H),7.85-7.82(m,1H,Ar-H), 7.60-7.56(m,3H,4,6-H,Ar-H),7.51-7.44(m,3H,5-H,Ar-H)。
实施例54:1-邻氯苯甲酰基-5-氮杂吲哚(I-70)的合成
操作同实施例52，仅以5-氮杂吲哚代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率82％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.95(d,J＝0.7Hz,1H,4-H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H,6-H),8.14(s,1H, 7-H),7.56-7.50(m,3H,Ar-H),7.49-7.43(m,1H,Ar-H),7.10(s,1H,2-H),6.70(d,J＝3.7Hz,1H, 3-H)。
实施例55：1-邻氯苯甲酰基-6-氮杂吲哚(I-71)的合成
操作同实施例52，仅以6-氮杂吲哚代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率85％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.62(brs,1H,7-H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H,5-H),7.54(t,J＝5.2Hz, 4H,Ar-H),7.50–7.44(m,1H,4-H),7.18(brs,1H,2-H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H,3-H)。
实施例56：1-邻氯苯甲酰基-7-氮杂吲哚(I-72)的合成
操作同实施例52，仅以7-氮杂吲哚代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率74％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.21(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H,4-H),7.87(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H,6-H), 7.70(d,J＝4.1Hz,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H,Ar-H),7.49-7.45(m,2H,Ar-H),7.41(td, J＝7.3,1.6Hz,1H,5-H),7.16(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H,2-H),6.65(d,J＝4.1Hz,1H,3-H)。
实施例57：1-邻氯苯甲酰基-4-氟吲哚(I-73)的合成
操作同实施例52，仅以4-氟吲哚代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20(brs,1H,7-H),7.55-7.49(m,3H,Ar-H),7.46-7.42(m,1H,Ar-H), 7.33(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H,2-H),7.05-7.00(m,1H,6-H),6.96(s,1H,5-H),6.71(d,J＝3.8Hz,1H, 3-H)。
实施例58：1-邻氯苯甲酰基-4-氯吲哚(I-74)的合成
操作同实施例52，仅以4-氯吲哚代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率81％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.34(s,1H,7-H),7.53-7.50(m,3H,Ar-H),7.46-7.42(m,1H,Ar-H), 7.34-7.31(m,2H,2-H,6-H),7.02(s,1H,5-H),6.73(d,J＝3.8Hz,1H,3-H)。
实施例59：1-邻氯苯甲酰基-5-氯吲哚(I-75)的合成
操作同实施例52，仅以5-氯吲哚代替吲唑。产物检测数据如下：白色固体，收率84％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H,7-H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H,4-H),7.54-7.49(m,3H,Ar-H), 7.46-7.41(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H,2-H),7.00(s,1H,6-H),6.55(d,J＝3.7Hz,1H, 3-H)。
合成路线5：
以下实施例60-81的化合物可通过合成路线5来完成。
实施例60：2-[(吲哚-4-氧基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-1)的合成
将4-羟基吲哚(133mg,1mmol)溶于10mL的DMF中，加入(E)-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(5，312mg，1.1mmol)，然后加入碳酸铯(391mg，1.2mmol)，升温至80℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，加入20mL冷水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤数次，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：10/1)得到目标化合物。产物检测数据如下：黄色固体，收率58％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.16(s,1H,NH),7.67(d,J＝7.3Hz,1H,7-H),7.59(s,1H,＝CHOCH3),7.38-7.30(m,1H,Ar-H), 7.26(s,1H,2-H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.12(t,J＝2.7Hz,1H,Ar-H),7.05(t,J＝7.9Hz,1H, Ar-H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H,5-H),6.71(t,J＝2.4Hz,1H,6-H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H,3-H),5.12 (s,2H,-CH2 -),3.81(s,3H,OCH3),3.70(s,3H,COOCH3)。
实施例61：2-[(吲哚-5-氧基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-2)的合成
操作同实施例60，仅以5-羟基吲哚代替4-羟基吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率 42％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H,NH),7.62(d,J＝7.4Hz,1H,7-H),7.60(s,1H, ＝CHOCH3),7.34(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H,Ar-H),7.32(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H,Ar-H),7.27(s,1H, 4-H),7.17(dd,J＝9.1,6.0Hz,2H,Ar-H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H,2-H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H, 6-H),6.43(s,1H,3-H),4.99(s,2H,-CH2 -),3.82(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,COOCH3)。
实施例62：2-[(吲哚-6-氧基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-3)的合成
操作同实施例60，仅以6-羟基吲哚代替4-羟基吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率 52％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H,NH),7.60(d,J＝7.8Hz,2H,4-H,＝CHOCH3),7.48 (d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.33(qd,J＝7.4,6.0Hz,2H,Ar-H),7.20-7.17(m,1H,2-H),7.08-7.06(m, 1H,Ar-H),6.86(s,1H,7-H),6.82(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H,5-H),6.46(s,1H,3-H),5.00(s,2H,-CH2 -), 3.81(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,COOCH3)。
实施例63：2-[(吲哚-7-氧基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-4)的合成
操作同实施例60，仅以7-羟基吲哚代替4-羟基吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率 36％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.64(s,1H,NH),7.51(d,J＝6.6Hz,2H,＝CHOCH3,4-H), 7.39-7.32(m,2H,Ar-H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.21(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H,2-H),7.15(t,J ＝2.7Hz,1H,Ar-H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H,5-H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H,6-H),6.51-6.48(m,1H, 3-H),5.09(s,2H,-CH2 -),3.76(s,3H,OCH3),3.65(s,3H,COOCH3)。
实施例64：2-[(吲哚-5-氧基)甲基]苯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(II-5)的合成
操作同实施例60，仅以5-羟基吲哚代替4-羟基吲哚，以(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯代替(E)-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。产物检测数据如下：黄色固体，收率 31％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H,NH),7.60(d,J＝7.6Hz,1H,7-H),7.44(t,J＝7.6 Hz,1H,Ar-H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.27(s,1H,4-H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.18(t, J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H,2-H),6.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,6-H),6.45(s,1H, 3-H),4.98(s,2H,-CH2 -),4.03(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,COOCH3)。
实施例65：2-[(吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-6)的合成
将吲哚(117mg,1mmol)溶于10mL的DMF中，冰浴下加入44mg NaH(60％，1.1mmol)，反应15min后加入(E)-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(5，312mg，1.1mmol)，室温反应过夜。TLC监测反应完毕后，加入20mL冷水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤数次，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：10/1)得到目标化合物。产物检测数据如下：黄色固体，收率39％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ: 7.63(d,J＝7.7Hz,1H,7-H),7.57(s,1H,＝CHOCH3),7.28(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.20-7.15(m, 3H,Ar-H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.07(d,J＝3.0Hz,1H, Ar-H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H,3-H),5.20(s,2H,-CH2 -),3.79(s,3H, OCH3),3.72(s,3H,COOCH3)。
实施例66：2-[(2-甲基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-7)的合成
操作同实施例65，仅以2-甲基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率30％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.68(s,1H,＝CHOCH3),7.55(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H,7-H),7.23(t,J ＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.12(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H,Ar-H),7.11-7.08(m, 1H,Ar-H),7.06(dd,J＝6.0,3.1Hz,2H,Ar-H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.32(s,1H,3-H),5.15 (s,2H,-CH2 -),3.92(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,COOCH3),2.30(s,3H,2-CH3)。
实施例67：2-[(3-甲基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-8)的合成
操作同实施例65，仅以3-甲基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率42％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(d,J＝8.7Hz,2H,7-H,＝CHOCH3),7.20-7.11(m,5H,Ar-H), 7.09(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H,Ar-H),6.83(s,1H,Ar-H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),5.13(s,2H, -CH2 -),3.79(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,COOCH3),2.32(s,3H)。
实施例68：2-[(2,3-二甲基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-9)的合成
操作同实施例65，仅以2,3-二甲基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率47％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.68(s,1H,＝CHOCH3),7.54-7.50(m,1H,Ar-H),7.22(t,J＝7.4Hz, 1H,Ar-H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.13-7.06(m,4H,Ar-H),6.38(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H), 5.14(s,2H,-CH2 -),3.92(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,COOCH3),2.29(s,3H,3-CH3),2.21(s,3H, 2-CH3)。
实施例69：2-[(4-氟吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-10)的合成
操作同实施例65，仅以4-氟吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率56％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.54(s,1H,＝CHOCH3),7.28(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.20(td,J＝7.6, 1.2Hz,1H,Ar-H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.05-7.02(m,2H,Ar-H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H, Ar-H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.75(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H,Ar-H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H, 3-H),5.19(s,2H,-CH2 -),3.78(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,COOCH3)。
实施例70：2-[(4-氯吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-11)的合成
操作同实施例65，仅以4-氯吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率52％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.54(s,1H,＝CHOCH3),7.28(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.21-7.18(m,1H, Ar-H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.11-7.09(m,2H,Ar-H),7.08(s,1H,Ar-H),7.05-7.02(m,1H, Ar-H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H,3-H),5.19(s,2H,-CH2 -),3.78(s,3H, OCH3),3.71(s,3H,COOCH3)。
实施例71：2-[(4-溴吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-12)的合成
操作同实施例65，仅以4-溴吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率55％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H,＝CHOCH3),7.28(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.25(s,1H,Ar-H), 7.20(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.15(dd,J＝16.7,7.9Hz,2H,Ar-H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H), 6.98(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H,3-H),5.19(s,2H, -CH2 -),3.77(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,COOCH3)。
实施例72：2-[(4-甲氧基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-13)的合成
操作同实施例65，仅以4-甲氧基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率61％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H,＝CHOCH3),7.25(s,1H,Ar-H),7.16(t,J＝8.1Hz,2H, Ar-H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.98(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H), 6.75(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.62(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H,3-H),5.17(s, 2H,-CH2 -),3.96(s,3H,4-OCH3),3.81(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,COOCH3)。
实施例73：2-[(5-氯吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-14)的合成
操作同实施例65，仅以5-氯吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率32％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝1.2Hz,1H,Ar-H),7.54(s,1H,＝CHOCH3),7.29(d,J＝7.1 Hz,1H,Ar-H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.09-7.07(m,3H,Ar-H), 6.77(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.45(d,J＝3.1Hz,1H,3-H),5.17(s,2H,-CH2 -),3.78(s,3H,OCH3), 3.70(s,3H,COOCH3)。
实施例74：2-[(5-硝基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-15)的合成
操作同实施例65，仅以5-硝基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率43％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.59(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.04(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H,Ar-H), 7.54(s,1H,＝CHOCH3),7.31(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.24-7.20(m,3H,Ar-H),7.18(d,J＝7.5Hz, 1H,Ar-H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H,3-H),5.24(s,2H,-CH2 -),3.78(s, 3H,OCH3),3.70(s,3H,COOCH3)。
实施例75：2-[(5-甲基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-16)的合成
操作同实施例65，仅以5-甲基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率32％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H,＝CHOCH3),7.41(s,1H,Ar-H),7.16(t,J＝7.8Hz,2H, Ar-H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H), 6.76(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H,3-H),5.17(s,2H,-CH2 -),3.81(s,3H,OCH3), 3.72(s,3H,COOCH3),2.43(s,3H,5-CH3)。
实施例76：2-[(5-甲氧基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-17)的合成
操作同实施例65，仅以5-甲氧基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率28％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H,＝CHOCH3),7.25(s,1H,Ar-H),7.17(dd,J＝14.2,7.5Hz, 2H,Ar-H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.07-7.04(m,2H,Ar-H),6.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H, Ar-H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H,3-H),5.16(s,2H,-CH2 -),3.84(s,3H, 5-OCH3),3.80(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,COOCH3)。
实施例77：2-[(6-氯吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-18)的合成
操作同实施例65，仅以6-氯吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率46％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.58(s,1H,＝CHOCH3),7.52(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.28(t,J＝7.4 Hz,1H,Ar-H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.08(d,J＝3.1Hz,1H, Ar-H),7.04(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H,Ar-H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.49(d,J＝3.0Hz,1H, 3-H),5.15(s,2H),3.84(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,COOCH3)。
实施例78：2-[(7-氯吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-19)的合成
操作同实施例65，仅以7-氯吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率53％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H,＝CHOCH3),7.52(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.24(s,1H, Ar-H),7.17(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H), 6.99(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.54(d,J＝3.1Hz,1H,3-H),5.63(s, 2H,-CH2 -),3.84(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,COOCH3)。
实施例79：2-[(7-甲氧基吲哚-1-基)甲基]苯基-β-甲氧基丙烯酸甲酯(II-20)的合成
操作同实施例65，仅以7-甲氧基吲哚代替吲哚。产物检测数据如下：黄色固体，收率35％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H,＝CHOCH3),7.23(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H,Ar-H),7.16 (dd,J＝16.6,7.6Hz,2H,Ar-H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.92(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),6.75(d, J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.45(d,J＝3.1Hz,1H,3-H),5.53(s,2H, -CH2 -),3.76(d,J＝4.5Hz,6H,OCH3),3.72(s,3H,COOCH3)。
实施例80：2-[(3-甲基吲哚-1-基)甲基]苯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(II-21)的合成
操作同实施例65，仅以3-甲基吲哚代替吲哚，以(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯代替(E)-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。产物检测数据如下：黄色固体，收率43％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(d,J＝7.8Hz,1H,7-H),7.32(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.28(dd, J＝7.6,1.2Hz,1H,Ar-H),7.14(td,J＝7.4,3.9Hz,3H,Ar-H),7.10(ddd,J＝7.9,6.0,2.0Hz,1H, Ar-H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.81(s,1H,2-H),5.10(s,2H,-CH2 -),4.09(s,3H,＝NOCH3), 3.78(s,3H,COOCH3),2.32(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例81：2-[(5-甲氧基吲哚-1-基)甲基]苯基-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(II-22)的合成
操作同实施例65，仅以5-甲氧基吲哚代替吲哚，以(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯代替(E)-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。产物检测数据如下：黄色固体，收率32％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.33(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.28(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.15(d,J ＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.05-7.02(m,2H,Ar-H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H, Ar-H),6.80(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,Ar-H),6.45(d,J＝3.0Hz,1H,3-H),5.13(s,2H,-CH2 -),4.08(s, 3H,＝NOCH3),3.84(s,3H,5-OCH3),3.80(s,3H,COOCH3)。
实施例1～81中制备的化合物如表1所示。
表1化合物结构和名称
实施例82：生物活性测定
1、供试病原菌
水稻纹枯病病菌：立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)由华南农业大学农学院植物病理系提供。
2.供试药剂
(1)供试药剂为化合物I-1～I-75以及II-1～II-22，井冈霉素作为对照药剂。
(2)供试化合物含量均以100％计算，精确称取供试化合物20mg，溶于1mL DMSO中，得到20mg/mL母液，然后用含0.05％吐温80乳化水溶液稀释至测试浓度，即得到一定浓度的试验药剂。
3.活性测定
(1)菌丝生长抑制作用
按照《农药室内生物测定试验准则》(中华人民共和国农业部，2006)推荐方法，采用活体病原菌菌丝生长速率法进行。按照一定的浓度梯度，将测试化合物加入经灭菌并冷却至50℃左右的培养基中，混匀，将药剂稀释成系列浓度制备成含药培养基，每培养皿接种一菌碟(直径 d＝0.6cm)，测试药剂的最终浓度为200mg/L，设3个重复；并以井冈霉素为对照药剂，测定化合物对水稻纹枯病抑制活性。在25℃培养至对照菌落长满培养皿2/3以上时以十字交叉法测定各浓度处理的菌落直径(cm)，取其平均值代表，计算药剂对菌丝体的生长抑制率，差异性统计分析采用统计软件SAS8.1(Statistical Analysis System 8.1)进行。
(2)离体叶片保护作用
采集新鲜水稻叶片，并均匀切割成10cm长的叶片，然后分别在浓度为200和100μg/mL 的供试药剂中浸泡10min，风干，将直径4mm的真菌菌饼置于叶片的中间。井冈霉素作为阳性对照。10片叶子为1个处理，每个处理重复3次。将处理好的叶片置于光照培养箱中(温度25±2℃、 90％相对湿度以及12小时的光照周期)。接种R.solani 5天后，测量病斑的直径并通过以下公式计算防效：
其中A0是空白组病斑的平均直径，A1是处理组病斑的平均直径。
(3)活体保护作用
水稻(品种：象牙粘)播种在直径16cm、高18cm的花盆里。在分蘖盛期时，将供试药剂用含0.1％吐温80乳化水溶液稀释成200和100μg/mL，喷洒在水稻植株上。喷药24h后接种水稻纹枯病菌R.solani，在植株的倒数第二叶的叶鞘上嵌入一个菌饼(直径0.6cm)。井冈霉素作为阳性对照。每个处理接种20棵植株，并在25±2℃、90％相对湿度和12h的光照时间的培养箱里培养，接种7d后测量病斑直径，取平均值，并计算防治作用。
(4)活体治疗作用
在水稻分蘖盛期时，用牙签将含有水稻纹枯病菌的R.solani菌饼嵌入到水稻植株的倒数第二叶的叶鞘上，接种24h后，全株喷洒200和100μg/mL的供试药剂，每个处理接种20棵植株，并在25±2℃、90％相对湿度和12h的光照时间的培养箱里培养，接种7d后测量病斑直径，取平均值，并计算防治作用。
4.测试结果
测试结果见表2～8、图1和图2所示。
其中表2～表6是吲哚类化合物对水稻纹枯病的菌丝生长抑制结果。从表2～表6中可知，先导化合物吲哚具有很好的抑菌活性，其在高浓度下(100μg/mL和50μg/mL)的抑制率分别达到100％和87.68％，然而在低浓度下(10μg/mL、5μg/mL和1μg/mL)的抑菌活性表现的很微弱 (26.33％、17.63％和4.42％)。本发明制备的大部分化合物均表现出很好的抑菌活性，而且比对照药物井冈霉素的体外抑菌活性好，其在低浓度下的抑菌活性也比先导化合物吲哚更高。尤其是化合物I-9、I-13至I-18、I-21至I-26、I-41、I-43至I-45、I-47、I-51、I-54、I-55、I-65、I-67、 I-69、I-73至、I-75、Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅱ-6至Ⅱ-10和Ⅱ-17，这些化合物对水稻纹枯病的菌丝抑制作用均优于吲哚母体化合物，同时显著优于阳性对照井冈霉素。尤其是化合物I-43的抑菌活性最高，其EC50值为0.62μg/mL，比井冈霉素的活性(EC50＝183.00μg/mL)提高了近300倍，比吲哚的体外抑菌活性(EC50＝25.56μg/mL)提高了40倍以上。
表2化合物I-1～I-26对水稻纹枯病菌的抑菌活性
表3化合物I-27～I-40对水稻纹枯病菌的抑菌活性
表4化合物I-41～I-67对水稻纹枯病菌的抑菌活性
表5化合物I-68～I-75对水稻纹枯病菌的抑菌活性
表6化合物II-1～II-22对水稻纹枯病菌的抑菌活性
从所述吲哚化合物中挑选具有代表性的化合物进行离体叶片和活性叶片的实验。以化合物 I-43、I-44、I-54、I-73、I-74、I-75、Ⅱ-7和Ⅱ-17为代表，测试其对离体叶片和活体叶片的预防和/或防止水稻纹枯病的效果。其结果见表7、表8和图1、图2。
表7和图1是测得代表性化合物对离体叶片的保护活性结果。从表7和图1中可知，本发明所述吲哚类化合物对水稻离体叶片的保护作用与井冈霉素相当或优于井冈霉素。空白组在接种后5d导致100％的发病率，病变直径达到8.05cm。用浓度为200和100μg/mL的吲哚类化合物处理后均可产生100％的防治效果，在相同的浓度下，井冈霉素的保护活性均达到100％。特别是化合物I-43，其在50μg/mL浓度下对水稻纹枯病的保护作用为100％，与井冈霉素的防效相当。
表7代表性化合物对水稻纹枯病的离体抑菌活性
注：**表示为P<0.01。
表8和图2为活体叶片实验结果。由表8和图2生测结果可知，本发明制备的吲哚类化合物I-43、I-44、I-54、I-73和II-17对水稻纹枯病具有很好的体内保护和治疗效应，部分化合物的活性比井冈霉素更好。在温室试验中，未处理的对照在接种后7d导致100％的发病率，病变直径达到4.67cm。用浓度为200和100μg/mL的化合物I-43和I-54处理可分别产生79.23％、74.09％和78.37％、67.66％的保护效力。而在相同浓度下，井冈霉素的保护活性分别达到78.80％和 65.74％，化合物I-43和I-54的保护效力与井冈霉素相当或略优于井冈霉素。
在治疗实验结果中，化合物I-43和I-44对水稻纹枯病的治疗作用也比井冈霉素的好。先接种R.solani 24h后，用浓度为200和100μg/mL I-43和I-44喷雾处理，接种后7d其对水稻纹枯病的治疗效果分别为89.08％和77.09％以及79.01％和68.95％。而在200和100μg/mL浓度下，井冈霉素的治疗活性分别为75.80％和67.45％。此外，化合物I-54在200μg/mL浓度下对水稻纹枯病的治疗效果与井冈霉素相当，而在100μg/mL浓度下防效比井冈霉素的好，其防效分别达到75.37％和68.31％。
表8代表性化合物对水稻纹枯病的保护作用和治疗作用
注：**表示为P<0.01。
由上述实验可证明本发明所述吲哚类化合物可用于制备防治水稻纹枯病药物中的用途。此外，本发明所述吲哚类化合物合成工艺简单、产品纯度高，易于合成，且化合物对植物病原菌表现出显著的抑制活性，具有进一步研究的价值，有望开发成为新型的植物源杀菌剂。

Claims (10)

1.一种吲哚类化合物，其特征在于，其化学结构式如式(I)所示：
其中，R1选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或R8选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C3～6的环烷基、苯基、卤代苯基、C1～4烷基取代苯基、C1～4卤代烷基苯基、C1～4烷氧基取代苯基、C1～4卤代烷氧基苯基、胺基、苯胺基或卤代苯胺基；
R2选自氢、C1～4烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、胺基、C1～4烷基取代胺基、C3～6环烷基取代胺基、吗啉、吗啉取代C1～4烷基胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R11为氢或C1～6烷基；
R3选自氢、C1～4烷基或-COR12；R12选自氢、C1～4烷基或C1～4卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、硝基、氰基、羟基、-COOR13或R13选自氢或C1～4烷基；
R5选自氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、乙酰基、苄氧基、硝基、氰基、羟基、胺基或
R6选自氢、卤素、C1～4烷氧基或
R7选自氢、卤素、C1～4烷氧基或所述R9均为氢或β-甲氧基丙烯酸甲酯；且R1～R7不同时全部为氢。
2.根据权利要求1所述吲哚类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、C1～2烷基、C1～2烷氧基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或R8选自氢、C1～6烷基、C1～4烷氧基、C3～6的环烷基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、卤代甲基苯基、甲氧基苯基、卤代甲氧基苯基、胺基、苯胺基或卤代苯胺基；
R2选自氢、C1～2烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自氢、C1～2烷氧基、胺基、C3～6环烷基取代胺基、吗啉、吗啉取代C1～4烷基胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R11选自氢或C1～4烷基；
R3选自氢、C1～2烷基或-COR12；R12选自氢、C1～2烷基或C1～2卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、C1～2烷氧基、硝基、氰基、羟基、-COOR13或R13选自氢或C1～2烷基；
R5选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2烷氧基、乙酰基、苄氧基、硝基、氰基、羟基、胺基或
R6选自氢、卤素、C1～2烷氧基或
R7选自氢、卤素、C1～2烷氧基或所述R9为氢或β-甲氧基丙烯酸甲酯。
3.根据权利要求2所述吲哚类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、甲基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或R8选自氢、C1～6烷基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基、4-氯苯胺基、苯基或卤素取代苯基；
R2选自氢、C1～2烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自氢、甲氧基、胺基、环丙烷胺基、吗啉、吗啉取代C1～2烷基胺基、苯胺基或4-氯苯胺基；R11选自氢或C1～4烷基；
R3选自氢或-COR12；R12选自氢、甲基或氯甲基；
R4选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2卤代烷基、C1～2烷氧基、硝基、氰基、羟基、-COOR13或R13选自氢或甲基；
R5选自氢、卤素、C1～2烷基、C1～2烷氧基、乙酰基、苄氧基、硝基、氰基、羟基、胺基或
R6选自氢、卤素、甲氧基或
R7选自氢、卤素、甲氧基或所述R9为氢或β-甲氧基丙烯酸甲酯。
4.根据权利要求2所述吲哚类化合物，其特征在于，当仅R1不为氢时，R1选自氢、C1～2烷基、6-氯-3-吡啶基甲基、-COR8或R8选自氢、C1～6烷基、C1～4烷氧基、C3～6的环烷基、苯基、卤代苯基、甲基苯基、卤代甲基苯基、甲氧基苯基、卤代甲氧基苯基、胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R9为β-甲氧基丙烯酸甲酯；
当仅R2不为氢时，R2选自氢、C1～2烷基、苯基、-COR10、-NHCOOR11或2-巯基-1,3,4-噁二唑；R10选自C1～2烷氧基、胺基、C3～6环烷基取代胺基、吗啉、吗啉取代C1～4烷基胺基、苯胺基或卤代苯胺基；R11选自氢或C1～4烷基；
当R1为2-氯苯甲酰基时，R4为氢或卤素，R2、R3、R5～R7均为氢；
当R4～R7中有任一一个基团为β-甲氧基丙烯酸甲酯时，其他基团均氢。
5.权利要求1～4任一所述吲哚类化合物在防治丝核菌属病原菌或制备防治丝核菌属病原菌的药物中的应用。
6.权利要求1～4任一所述吲哚类化合物在防治由丝核菌属病原菌引起的植物病害或制备防治由丝核菌属病原菌引起的植物病害的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述由丝核菌属病原菌引起的植物病害为纹枯病、立枯病、根腐病、褐腐病、黑根病或茎基腐病。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述由丝核菌属病原菌引起的植物病害为纹枯病。
9.根据权利要求5或6所述应用，其特征在于，所述丝核菌属病原菌为立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)。
10.一种防治水稻纹枯病菌的药物，其特征在于，包含权利要求1～4任一所述吲哚类化合物。
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