CN108504701A - 一种异丙甲草胺中间体的合成方法 - Google Patents

一种异丙甲草胺中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种异丙甲草胺中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经亚胺还原酶的不对称还原作用，最终制得式（1）化合物，即所述异丙甲草胺中间体。相对于现有技术中异丙甲草胺中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

Description

一种异丙甲草胺中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种异丙甲草胺中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
异丙甲草胺(通用名：(S)-Metolachlor，商品名为Acuron)，化学名为:(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(1-甲基-2-甲氧基乙基)乙酰胺。异丙甲草胺的分子量：283.79；CAS登记号：87392-12-9；结构式为式(3)所示：
异丙甲草胺(Acuron)是由美国先正达公司研制的一款新型玉米田除草剂。50％的玉米地受到顽固阔叶杂草的感染，Acuron能将这些顽固杂草的防治效果提升到一个可接受的水平，同时减少杂草后代的种子库。Acuron是目前最好的玉米除草剂，具有卓越和一致的杂草防除效果，尤其是对最难以防除的杂草如巨型豚草、豚草、长芒苋、水萱麻、杉叶藻、地肤、苍耳、牵牛花、向日葵和俄罗斯蓟等。
式(1)化合物是合成异丙甲草胺重要的反应中间体，将式(1)化合物与氯乙酰氯反应，很容易得到式(3)化合物。
现有技术文献
非专利文献：1：Pestic.Sci.,54,302-304(1998)；
专利文献：US20110077418和WO2010094164。
现有技术中，异丙甲草胺和异丙甲草胺中间体的合成工艺，均是化学合成方法，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好的生产异丙甲草胺中间体的合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，一种异丙甲草胺中间体的合成方法，由式(2)化合物作为起始原料，经亚胺还原酶的不对称还原作用，最终制得式(1)化合物，即异丙甲草胺中间体。
所述亚胺还原酶为SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的定向突变体。其中与SEQ IDNO:1相比，所述一个或多个残基差别选自：G89A；L95D；L131W；L135S。还原酶的定向突变体是至少一个以上的位点发生突变；
用于表述氨基酸突变的方式是常规的并如以下：
G89A表示氨基酸序列的第89位氨基酸由G突变为A；
L95D表示氨基酸序列的第95位氨基酸由L突变为D；
L131W表示氨基酸序列的第131位氨基酸由L突变为W；
L135S表示氨基酸序列的第135位氨基酸由L突变为S；
G89A+L95D表示在同一个氨基酸序列上同时发生G89A和L95D共2次突变。其他类同。氨基酸序列SEQ ID NO:1：
用于编码的氨基酸的缩写是常规的并如以下：
氨基酸 三字母 单字母缩写 氨基酸 三字母 单字母缩写
丙氨酸 Ala A 甘氨酸 Gly G
精氨酸 Arg R 组氨酸 His H
天冬酰胺 Asn N 异亮氨酸 Ile I
天冬氨酸 Asp D 亮氨酸 Leu L
半胱氨酸 Cys C 赖氨酸 Lys K
谷氨酸 Glu E 甲硫氨酸 Met M
谷氨酰胺 Gln Q 苯丙氨酸 Phe F
脯氨酸 Pro P 丝氨酸 Ser S
苏氨酸 Thr T 色氨酸 Trp W
酪氨酸 Tyr Y 缬氨酸 Val V
反应过程中，按以下记载顺序添加试剂原料。
作为优选，所述化合物(2)制备化合物(1)的过程中，溶剂选自水/二甲基亚砜(DMSO)、水/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水/乙酸乙酯、水/乙酸丁酯、水/二甲基乙酰胺(DMA)、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚砜/甲醇和水/二甲基亚砜/丙酮中的一种或者几种。
水/二甲基亚砜表示水和二甲基亚砜的混合溶剂。其体积比优选为5：1～25。其他类同。
水/二甲基亚砜/甲醇表示水和二甲基亚砜、甲醇的混合溶剂。其体积比优选为5：1～25：1～25。其他类同。
优选甲酸钠和甲酸调节溶剂的pH值至6.5～7.0。
优选甲酸脱氢酶(FDH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，作为电子传递载体。甲酸脱氢酶(FDH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.1～1mmol/L。
加入亚胺还原酶，搅拌至全部溶解后，加入化合物(2)，开始反应。
所述混合液为加入所有原料后的混合物，以下同。
作为优选，所述化合物(2)在混合液中的质量浓度为1～300g/L。
作为优选，所述原料化合物(2)和亚胺还原酶的质量比为1:1～90:1。
作为优选，所述化合物(2)制备化合物(1)的过程中，反应温度为22～35℃，反应pH为6.5～7.0。反应时间为10～20小时。
本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
研究表明，以SEQ ID NO:1为氨基酸序列的亚胺还原酶直接用于合成异丙甲草胺中间体，其催化活性低，得到异丙甲草胺中间体收率低，但本发明使用其定向突变体，能提高催化活性，提高收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明实施例中所得异丙甲草胺中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OD-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：254nm。
实施例1
本实施例包括以下步骤：
在22℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂乙酸乙酯，然后加入纯净水，纯净水和乙酸乙酯的体积比为1：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和亚胺还原酶的定向突变体G89A，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.5mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的质量浓度为2g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为100g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为86％，HPLC检测纯度：96.98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10–6.59(m,3H),3.81(m,1H),3.50(m,2H),3.35(s,3H),3.27–3.05(m,1H),2.42–2.15(m,1H),2.08(s,3H),1.92(s,1H),1.31–1.05(m,6H).
13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ145.67,135.13,130.11,128.09,128.04,121.81,77.53,59.50,50.27,20.43,19.09,18.13,17.33.
ESI+[M+H]+＝208.
实施例2
本实施例包括以下步骤：
在35℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂二甲基亚砜，然后加入纯净水，纯净水和二甲基亚砜的体积比为1：3；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和亚胺还原酶的定向突变体L95D，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.1mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为2g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为10g/L。
反应10小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为90％，HPLC检测纯度：97.90％。
实施例3
本实施例包括以下步骤：
在35℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺，然后加入纯净水，纯净水和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为5：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和还原酶的定向突变体L131W，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.2mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的质量浓度为2.5g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为50g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为89％，HPLC检测纯度：95.98％。
实施例4
本实施例包括以下步骤：
在32℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂乙酸丁酯，然后加入纯净水，纯净水和乙酸丁酯的体积比为1：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和亚胺还原酶的定向突变体L135S，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为1mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为20g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为300g/L。
反应20小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为92％，HPLC检测纯度：96.98％。
实施例5
本实施例包括以下步骤：
在30℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂二甲基乙酰胺，然后加入纯净水，纯净水和二甲基乙酰胺的体积比为1：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和还原酶的定向突变体G89A+L95D，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.5mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为20g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为100g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为93％，HPLC检测纯度：97.108％。
实施例6
本实施例包括以下步骤：
在22℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂甲醇，然后加入纯净水，纯净水和甲醇的体积比为1：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至7，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和亚胺还原酶定向突变体L131W+L135S，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.8mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为20g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为100g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为95％，HPLC检测纯度：96.98％。
实施例7
本实施例包括以下步骤：
在30℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂二甲基亚砜和甲醇，然后加入纯净水，纯净水和二甲基亚砜、甲醇的体积比为5：1：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和还原酶的定向突变体L95D+L131W+L135S，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，作为电子传递载体，其在混合液中的浓度均为0.5mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为2g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为100g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为96％，HPLC检测纯度：97.98％。
实施例8
本实施例包括以下步骤：
在22℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂二甲基亚砜和丙酮，然后加入纯净水，纯净水和二甲基亚砜、丙酮的体积比为5：20：20；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至6.5，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和亚胺还原酶的定向突变体G89A+L95D+L131W，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.5mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为2g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为100g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为95％，HPLC检测纯度：96.98％。
实施例9
本实施例包括以下步骤：
在22℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂异丙醇，然后加入纯净水，纯净水和异丙醇的体积比为1：1；然后加入甲酸钠和甲酸调节pH至7，再加入甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和亚胺还原酶的定向突变体G89A+L95D+L131W+L135S，搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)。
甲酸脱氢酶(FDH)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在混合液中的浓度均为0.5mmol/L。
亚胺还原酶在混合液中的的质量浓度为2g/L。
化合物(2)在混合液中的质量浓度为100g/L。
反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为95％，HPLC检测纯度：97.90％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
序列表
<110>中南林业科技大学
<120>一种异丙甲草胺中间体的合成方法
<160> 1
<210> 1
<211> 293
<212> PRT
<213>人工序列
<400> 1
Met Ser Asn Thr Asn Gln Gly Pro Val Thr Val Leu Gly Leu Gly Met
1 5 10 15
Met Gly Ala Ala Leu Ala Thr Ala Phe Val Lys Asn Gly Asn Pro Thr
20 25 30
Thr Val Trp Asn Arg Ser Ala Asp Lys Ala Asp Ala Leu Val Glu Gln
35 40 45
Gly Ala Val Phe Ala Ala Asp Ile Lys Gln Ala Ile Glu Ala Ser Pro
50 55 60
Val Val Val Ala Cys Val Ser Thr Tyr Glu Val Leu Asn Asp Leu Phe
65 70 75 80
Ala Gly Ala Ala Asp Glu Leu Lys Gly Lys Val Val Ile Asn Leu Thr
85 90 95
Ser Gly Thr Pro Glu Asp Ala Arg Ala Leu Ala Val Trp Ala Glu Gln
100 105 110
Asn Gly Val Arg Tyr Leu Asp Gly Ala Ile Met Ala Val Pro Gln Met
115 120 125
Ile Gly Leu Pro Gln Ala Leu Ile Phe Tyr Ala Gly Ala Gln Glu Val
130 135 140
Tyr Ala Glu His Glu Glu Leu Leu Lys Pro Leu Ala Gly Thr Asn Val
145 150 155 160
Tyr Leu Gly Ala Asp Thr Gly Val Ala Met Ile Tyr Asp Leu Gly Leu
165 170 175
Leu Ser Leu Leu Trp Ser Ser Leu Ala Gly Tyr Phe His Ala Val Ala
180 185 190
Leu Val Asn Ser Ala Gly Val Ser Ala Glu Ala Phe Thr Pro Phe Ala
195 200 205
Leu Thr Trp Ile Glu His Val Ile Thr Pro Ser Ile Pro Gln Ser Ala
210 215 220
Lys Glu Ile Asp Ser Ala Ser Phe Asp Thr Glu Ile Ser Ser Leu Gly
225 230 235 240
Val Asn Lys Ala Ala Ile Glu His Leu Val Ala Thr Ser Lys Gln Leu
245 250 255
Gly Ile Asn Ser Asp Phe Ser Ala Ala Ile Gln Ala Leu Ile Glu Arg
260 265 270
Arg Val Glu Gln Gly His Ala Gly His Ser Leu Ala Ser Leu Val Glu
275 280 285
Ala Phe Lys Gln Gly
290

Claims (10)

1.一种异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经亚胺还原酶的不对称还原作用，最终制得式（1）化合物，即异丙甲草胺中间体；
。
2.根据权利要求1所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，所述亚胺还原酶为SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的定向突变体；其中与SEQ ID NO:1相比，所述一个或多个残基差别选自G89A、L95D、L131W、L135S；还原酶的定向突变体是至少一个以上的位点发生突变；
用于表述氨基酸突变的方式是常规的并如以下：
G89A表示氨基酸序列的第89位氨基酸由G突变为A；
L95D表示氨基酸序列的第95位氨基酸由L突变为D；
L131W表示氨基酸序列的第131位氨基酸由L突变为W；
L135S表示氨基酸序列的第135位氨基酸由L突变为S。
3.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）制备化合物（1）的过程中，溶剂选自水/二甲基亚砜、水/N,N-二甲基甲酰胺、水/乙酸乙酯、水/乙酸丁酯、水/二甲基乙酰胺、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚砜/甲醇和水/二甲基亚砜/丙酮中的一种或者几种。
4.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，选用甲酸钠和甲酸调节溶剂的pH值至6.5~7.0。
5.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，选用甲酸脱氢酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，作为电子传递载体。
6.根据权利要求5所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，甲酸脱氢酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在混合液中的浓度均为0.1~1 mmol/L。
7.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，加入亚胺还原酶，搅拌至全部溶解后，加入化合物（2），开始反应。
8.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）在混合液中的质量浓度为1~300g/L。
9.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，所述原料化合物（2）和亚胺还原酶的质量比为1:1～90:1。
10.根据权利要求1或2所述的异丙甲草胺中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）制备化合物（1）的过程中，反应温度为22~35℃，反应pH为6.5~7.0；反应时间为10~20小时。
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