CN108498454A - 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法 - Google Patents

一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108498454A
CN108498454A CN201810289028.XA CN201810289028A CN108498454A CN 108498454 A CN108498454 A CN 108498454A CN 201810289028 A CN201810289028 A CN 201810289028A CN 108498454 A CN108498454 A CN 108498454A
Authority
CN
China
Prior art keywords
added
iron
ferplex
solution
iron protein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810289028.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN108498454B (zh
Inventor
曹龙祥
丁小华
李昌龙
田刚
鲁亚洲
蔡虎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JUMPCAN PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Original Assignee
JUMPCAN PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JUMPCAN PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd filed Critical JUMPCAN PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Priority to CN201810289028.XA priority Critical patent/CN108498454B/zh
Publication of CN108498454A publication Critical patent/CN108498454A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108498454B publication Critical patent/CN108498454B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药品领域，具体提供一种缓释性蛋白琥珀酸铁口服液，其由蛋白琥珀酸铁、促渗剂、生物粘附剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂组成。其中蛋白琥珀酸铁原料的制备工艺经过改进，其效率更高，终产品性状更适合与生物粘附剂结合，大大提高产品在肠道中的停滞时间，增加药物缓释时间，同时促渗剂可大大提高肠道粘膜对药物的吸收，并且由于粘膜的传递作用，粘膜将药物运输到全身，补铁效果更好。

Description

一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法
技术领域
本发明属于药品领域，具体涉及一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法。
背景技术
微量元素是保障人体正常生命活动的必须物质，铁是人体内含量较高的微量元素之一，是维持人体生命活动的重要微量元素。缺铁是一种广泛流行的世界性营养缺乏症，严重威胁着人类健康。最具代表性的缺铁性疾病就是缺铁性贫血，具世界卫生组织(WHO)统计，全世界三分之一的人存在缺铁性贫血，不论发达国家还是发展中国家缺铁性贫血患者的比例都很高。具统计，缺铁性贫血男性发病率为10％，女性为20％，孕妇可达到40％，儿童发病率超过50％。缺铁性贫血会导致妇女月经量多、消化道溃疡、血便、腹部不适等缺铁症状，同时也会导致乏力、易倦、头晕、眼花、耳鸣、心悸等贫血症状，最重要的是缺铁性贫血还会导致精神行为异常、体力和耐力下降、儿童生长发育迟缓、智力低下等一系列症状。
为了预防和治疗缺铁性贫血，可以食用富含铁的食品，并补充含铁制剂。治疗性铁剂有无机铁和有机铁两类。无机铁以硫酸亚铁为代表，但这些无机盐类的补铁制剂存在严重的不良反应，且不易吸收。有机铁则包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁、山梨醇铁和富马酸亚铁等。有机铁制剂解决了铁吸收率低的问题，但是仍存在一些恶心、味涩等不良反应。20世纪70年代后期，以多糖铁络合、蛋白铁络合为主的大分子补铁制剂开始发展，其中蛋白琥珀酸铁为主要代表，其具有良好的抗贫血作用，对铁摄入不足、急性或慢性失血、各年龄段感染所引起的显性或隐性失血等造成的绝对和相对贫血均有很好的治疗效果。
目前市面上主要是进口的蛋白琥珀酸铁口服液，其价格昂贵，对患者的负担加大。因此开发出一种成本低，效果好的蛋白琥珀酸铁制剂应用于国内市场势在必行。专利申请CN102838667A公开了一种蛋白琥珀酸铁的制备工艺。专利申请CN104402984A公开了一种高载铁量的蛋白琥珀酸铁的制备方法。专利申请CN106589103A公开了一种蛋白琥珀酸铁的制备方法。以上专利公开的制备方法均为酰化、载铁、精制、干燥流程，但是其工艺中，存在一些共同的缺陷：其制备工艺精制过程中容易中存在胶状物质，无论是采用陶瓷膜过滤、微孔滤膜还是超滤膜过滤，其胶状物质均严重影响过滤的效率，导致耗费时间长，时间、人力、电力等成本消耗非常大。另一方面，以上工艺制得的产品颗粒较大，其溶解速度慢，对制剂产品的配制影响较大
专利CN102836419B公开了一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法，专利申请CN1017596345A和CN105363024A也分别公开了一种蛋白琥珀酸铁口服液或制备方法，但是以上蛋白琥珀酸铁口服液均为普通口服制剂，口服液的吸收较快，因此其缓释效果较差，患者需通过多次服药实现补铁的目的
发明内容
基于以上现有技术的缺陷，本发明一方面，使粘附剂粘附于肠粘膜上，延长药物在肠道中的停留时间，实现药物的缓释；另一方面，脂肪醇能改变粘膜的渗透性，促进药物通过粘膜，进入血液循环，二者相互作用大大提高了人体对蛋白琥珀酸铁的吸收率，具有良好的补铁效果。
本发明提供一种蛋白琥珀酸铁口服液，其由蛋白琥珀酸铁、促渗剂、生物粘附剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂组成。
进一步地，所述蛋白琥珀酸铁口服液，按照重量份数计，由40-80份蛋白琥珀酸铁、0.1-0.5份促渗剂、3-10份生物粘附剂、20-300份助溶剂、5-10份矫味剂、1-8份防腐剂、1-5份pH调节剂组成。
更进一步地，所述蛋白琥珀酸铁口服液，按照重量份数计，由50-70份蛋白琥珀酸铁、0.2-0.3份促渗剂、5-8份生物粘附剂、100-200份助溶剂、6-9份矫味剂、3-5份防腐剂、2-4份pH调节剂组成。
更进一步地，所述促渗剂和生物粘附剂的重量比为1:22-25。
进一步地，所述促渗剂选自油酸、亚油酸、月桂醇中的一种或多种；
进一步地，所述生物粘附剂选自海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、壳聚糖及其衍生物、羧甲基纤维素及其钠盐中的一种或多种。
进一步地，所述助溶剂选自丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘油中的一种或多种。
更进一步地，所述助溶剂为选自丙二醇、山梨醇中的一种或两种。
进一步地，所述矫味剂选自甜菊糖、桔子香精、蔗糖、木糖醇、甜叶菊苷、糖精钠、安赛蜜中的一种或多种。
更进一步地，所述矫味剂选自甜菊糖、桔子香精山梨醇中的一种或多种两种。
进一步地，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐、羟基苯甲酸乙酯及其钠盐、对羟基苯甲酸丙酯及其钠盐、对羟基苯甲基丁酯及其钠盐、对羟基苯甲基异丁酯及其钠盐中的一种或多种。
更进一步地，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠中的一种或两种。
进一步地，所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸、醋酸、氨水中的一种或多种。
更进一步地，所述pH调节剂为氢氧化钠。
本发明进一步提供了一种蛋白琥珀酸铁的合成工艺，包括以下步骤：
(1)酰化：酪蛋白中加水，用氢氧化钠溶液调节pH值至酪蛋白溶解，加入丁二酸酐，同时滴加氢氧化钠溶液，过滤，滤液酸化使琥珀酸蛋白沉淀，过滤，水洗，过筛，得琥珀酸蛋白湿粉，再加入水，加氢氧化钠溶液调pH值至沉淀溶解，过滤，得琥珀酸蛋白溶液。
(2)载铁：琥珀酸蛋白溶液中加三氯化铁溶液和氢氧化钠溶液，得蛋白琥珀酸铁溶液。
(3)精制：用盐酸调节滤液pH值1.5-2.5，搅拌，过滤，过筛后，加入纯化水，用氢氧化钠溶液调pH值8.5-9.0，使沉淀溶解，再次用盐酸调节滤液pH值1.5-2.5，搅拌，过滤，水洗滤饼，过筛后，加入纯化水，用氢氧化钠溶液调pH值8.5-9.0，再次溶解沉淀，将所得溶液离心，上清液经陶瓷膜精滤后，再用盐酸调pH值1.5-2.5，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，水洗滤饼，过筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)经干燥得蛋白琥珀酸铁干粉。
进一步地，所述步骤(1)中酪蛋白和丁二酸酐的质量比为1:0.2-1，两次加入水的质量均为酪蛋白质量的10-20倍。
所述步骤(1)中氢氧化钠溶液浓度为3-5mol/L，调节pH值均至8.5-9.0，盐酸浓度为2-4mol/L，调节pH值至2.0-2.5。
进一步地，所述步骤(2)中琥珀酸蛋白与三氯化铁的质量比为1:0.2-0.8，所述三氯化铁溶液浓度为1.5％-2.0％；所述pH稳定指10min内pH波动小于0.1。
更进一步地，所述步骤(2)中琥珀酸蛋白与三氯化铁的质量比为1:0.29，所述三氯化铁溶液浓度为1.85％。
所述步骤(2)中加三氯化铁溶液，同时用3-5mol/L氢氧化钠溶液控制pH至6.5-8.5；加完三氯化铁溶液后，再用3-5mol/L氢氧化钠溶液控制pH至8.5-9.0。
进一步地，所述步骤(3)中陶瓷膜过滤前需经过管式离心机离心，离心速度为12000-16000rpm。
进一步地，所述步骤(3)中陶瓷膜孔径为0.2～1.2μm，陶瓷膜过滤压力≤0.4Mpa。
进一步地，所述步骤(4)中的干燥方法是蛋白琥珀酸铁经胶体磨研磨后，得蛋白琥珀酸铁混悬液，进行喷雾干燥，经胶体磨研磨得到的蛋白琥珀酸铁混悬液的质量浓度为8-12％。
更进一步地，所述步骤(4)中喷雾干燥机的进风温度为170-190℃，出风温度为90-110℃。
进一步地，步骤(1)和步骤(3)中过筛为10-20目筛。
本发明进一步提供一种蛋白琥珀酸铁口服液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加适量水溶解，用pH调节剂调节pH后，加入促渗剂；
(2)将生物粘附剂干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，加入纯化水搅拌溶解；
(3)称取助溶剂、防腐剂、部分矫味剂，用适量水溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入处方量剩余助溶剂及矫味剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤灭菌，即得。
进一步地，所述步骤(1)中pH调节至5.8-6.2，充分搅拌溶解。
进一步地，所述步骤(2)中在50-60℃下搅拌溶解。
进一步地，所述步骤(3)中在60-70℃条件下溶解。
进一步地，所述步骤(4)pH调节至7.2-7.4。
本发明提供的蛋白琥珀酸铁口服液在制备治疗缺铁性贫血药物中的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明通过促渗剂与生物粘附剂结合使用，一方面增加了蛋白琥珀酸铁在肠道中的停留时间，增加缓释效果，另一方面促进粘膜对蛋白琥珀酸铁的吸收，二者相互作用，大大促进了患者对蛋白琥珀酸铁的吸收利用，并且减少给药次数，降低药物的毒副作用，增加患者的顺应性。
(2)本发明提供的蛋白琥珀酸铁的制备工艺中增加了管式离心机进行高速离心，显著增加了生产效率和工艺稳定性，工艺干燥条件温和，更够有效保证蛋白琥珀酸铁的活性，并且产品粒径细小均匀，增加其溶解性，更利于制剂制备时发挥生物粘附剂的作用，增加缓释的效果。
(3)本发明还利用生物粘附剂增加蛋白琥珀酸铁在肠道中的停止时间，生物粘附剂在肠道粘膜上粘附，增加药物在肠道中的停滞时间，促渗剂增加了粘膜的药物的吸收，粘膜将药物运输到全身，补铁效果更好；除此之外，本发明使用的生物粘附剂和促渗剂具有良好的安全性和亲水性，在增加缓释和吸收效果的同时，保证了药物的安全性。
具体实施方式
实施例1蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：蛋白琥珀酸铁55份、月桂醇0.2份、壳聚糖5份、丙二醇67份、山梨醇93份、甜菊糖2.5份、桔子香精4.0份、对羟基苯甲酸甲酯钠3份、对羟基苯甲酸丙酯钠1份、氢氧化钠3份。
蛋白琥珀酸铁的制备：
(1)酰化：于6000L反应釜中，加入1800kg水及120kg酪蛋白，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.8使酪蛋白溶解。向酪蛋白溶液中分多次慢慢加入60kg丁二酸酐，同时边滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，控制pH在8.8，加完后继续搅拌30min，过滤。滤液用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.3，使琥珀酸蛋白沉淀，继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼。滤饼过14目筛，得琥珀酸蛋白湿粉。加入1800kg纯化水，滴加4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.8，搅拌使沉淀溶解，然后过滤，得琥珀酸蛋白溶液。
(2)载铁：将琥珀酸蛋白加入到载铁釜中，同时滴加1.85％三氯化铁溶液(琥珀酸蛋白∶三氯化铁按重量比1：0.29，配制1.85％三氯化铁溶液)，滴加4mol/L氢氧化钠溶液控制pH至7.0，待三氯化铁溶液滴加完毕，继续滴加4mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.8，体系pH稳定后(10min内pH波动小于0.1，若不稳定，用4mol/L氢氧化钠溶液微调)，继续搅拌30min，料液过滤。
(3)精制：上步滤液用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，调节完毕继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加3200kg水，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.8，使沉淀溶解。重复用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，调节完毕继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加3200kg水，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.8，使沉淀溶解，然后过滤。滤液使用管式离心机14000rpm离心。上清液经1.2um陶瓷膜精滤后，陶瓷膜精滤压力为0.3Mpa，再用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，用去纯化水洗涤滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)干燥：向配制罐中加入纯化水439.2kg，开启搅拌，将219.6kg蛋白琥珀酸铁湿粉投入配制罐中，搅拌30分钟后，打开罐底阀，料液经胶体磨研磨，得到10％蛋白琥珀酸铁混悬液。开启喷雾干燥机，控制进风温度180℃，出风温度100℃，开始喷雾干燥，得蛋白琥珀酸铁干粉。
蛋白琥珀酸铁口服液的制备：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用4mol/L NaOH溶液调pH值至6.0后，加入月桂醇；
(2)将壳聚糖干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，充分搅拌溶解，并加热至60℃；
(3)称取山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和甜菊糖，用适量水，在70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入丙二醇及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L NaOH溶液调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
实施例2蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：蛋白琥珀酸铁40份、亚油酸0.5份、海藻酸钠10份、聚乙二醇20份、甜菊糖1.5份、安赛蜜3.5份、对羟基苯甲酸乙酯钠0.3份、对羟基苯甲酸丙酯0.7份、氢氧化钾1份。
蛋白琥珀酸铁的制备：
(1)酰化：于6000L反应釜中，加入1500kg水及150kg酪蛋白，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.5使酪蛋白溶解。向酪蛋白溶液中分多次慢慢加入30kg丁二酸酐，同时边滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，控制pH在8.5，加完后继续搅拌20min，过滤。
滤液用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，使琥珀酸蛋白沉淀，继续搅拌40min，过滤，用水洗滤饼。滤饼过10目筛，得琥珀酸蛋白湿粉。加入1500kg纯化水，滴加4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.5，搅拌使沉淀溶解，然后过滤，得琥珀酸蛋白溶液。
(2)载铁：将琥珀酸蛋白加入到载铁釜中，同时滴加1.5％三氯化铁溶液(琥珀酸蛋白∶三氯化铁按重量比1：0.6，配制1.5％三氯化铁溶液)，滴加4mol/L氢氧化钠溶液控制pH至6.5，待三氯化铁溶液滴加完毕，继续滴加4mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.5，体系pH稳定后(10min内pH波动小于0.1，若不稳定，用4mol/L氢氧化钠溶液微调)，继续搅拌20min，料液过滤。
(3)精制：上步滤液用3mol/L盐酸溶液调pH值至1.5，调节完毕继续搅拌20min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过10目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加纯化水，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.5，使沉淀溶解。重复用3mol/L盐酸溶液调pH值至1.5，调节完毕继续搅拌20min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加纯化水，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.5，使沉淀溶解，然后过滤。滤液使用管式离心机12000rpm离心。上清液经1.2um陶瓷膜精滤后，陶瓷膜精滤压力为0.4Mpa，再用3mol/L盐酸溶液调pH值至1.5，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，用去纯化水洗涤滤饼，滤饼过10目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)干燥：向配制罐中加入纯化水300.1kg，开启搅拌，将300.1kg蛋白琥珀酸铁湿粉投入配制罐中，搅拌30分钟后，打开罐底阀，料液经胶体磨研磨，得到12％蛋白琥珀酸铁混悬液。开启喷雾干燥机，控制进风温度170℃，出风温度90℃，开始喷雾干燥，得蛋白琥珀酸铁干粉。
蛋白琥珀酸铁口服液的制备：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用4mol/L KOH溶液调pH值至5.8后，加入亚油酸；
(2)将海藻酸钠干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，充分搅拌溶解，并加热至50℃；
(3)称取聚乙二醇、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯和甜菊糖，用适量水，在60℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入安赛蜜，搅拌均匀，用4mol/L KOH溶液调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
实施例3：蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：蛋白琥珀酸铁50份、亚油酸0.2份、月桂醇0.1份、透明质酸4份、透明质酸钠4份、甘油120、山梨醇180份、甜叶菊苷4.5份、桔子香精4.5份、对羟基苯甲酸甲酯4份、对羟基苯甲酸丁酯4份、氢氧化钠2份。
蛋白琥珀酸铁的制备：
(1)酰化：于6000L反应釜中，加入2000kg水及100kg酪蛋白，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0使酪蛋白溶解。向酪蛋白溶液中分多次慢慢加入80kg丁二酸酐，同时边滴加3mol/L氢氧化钠水溶液，控制pH在9.0，加完后继续搅拌30min，过滤。
滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，使琥珀酸蛋白沉淀，继续搅拌40min，过滤，用水洗滤饼。滤饼过20目筛，得琥珀酸蛋白湿粉。加入2000kg纯化水，滴加3mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0，搅拌使沉淀溶解，然后过滤，得琥珀酸蛋白溶液。
(2)载铁：将琥珀酸蛋白加入到载铁釜中，同时滴加2.0％三氯化铁溶液(琥珀酸蛋白∶三氯化铁按重量比1：0.8，配制2.0％三氯化铁溶液)，滴加3mol/L氢氧化钠溶液控制pH至8.5，待三氯化铁溶液滴加完毕，继续滴加3mol/L氢氧化钠溶液调pH至9.0，体系pH稳定后(10min内pH波动小于0.1，若不稳定，用3mol/L氢氧化钠溶液微调)，继续搅拌20min，料液过滤。
(3)精制：上步滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，调节完毕继续搅拌20min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过20目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加纯化水，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0，使沉淀溶解。重复用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，调节完毕继续搅拌20min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过20目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再纯化水，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0，使沉淀溶解，然后过滤。滤液使用管式离心机16000rpm离心。上清液经0.2um陶瓷膜精滤后，陶瓷膜精滤压力为0.3Mpa，再用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，用去纯化水洗涤滤饼，滤饼过20目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)干燥：向配制罐中加入纯化水450.9kg，开启搅拌，将150.3kg蛋白琥珀酸铁湿粉投入配制罐中，搅拌30分钟后，打开罐底阀，料液经胶体磨研磨，得到8％蛋白琥珀酸铁混悬液。开启喷雾干燥机，控制进风温度175℃，出风温度95℃，开始喷雾干燥，得蛋白琥珀酸铁干粉。
蛋白琥珀酸铁口服液的制备：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用4mol/L NaOH溶液调pH值至6.2后，加入亚油酸和月桂醇；
(2)将透明质酸和透明质酸钠干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，充分搅拌溶解，并加热至55℃；
(3)称取山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯和甜叶菊苷，用适量水，在70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入甘油及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L NaOH溶液调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
实施例4蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：蛋白琥珀酸铁80份、油酸0.2份、羧甲基纤维素4.4份、丙二醇86份、山梨醇114份、甜菊糖5.5份、蔗糖4.5份、对羟基苯甲酸甲酯钠3、对羟基苯甲酸乙酯钠1份、对羟基苯甲酸丙酯钠1份、氨水4份。
蛋白琥珀酸铁的制备：
(1)酰化：于6000L反应釜中，加入1800kg水及150kg酪蛋白，用5mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.6使酪蛋白溶解。向酪蛋白溶液中分多次慢慢加入120kg丁二酸酐，同时边滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，控制pH在8.6，加完后继续搅拌30min，过滤。
滤液用4mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，使琥珀酸蛋白沉淀，继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼。滤饼过12目筛，得琥珀酸蛋白湿粉。加入1800kg纯化水，滴加5mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.6，搅拌使沉淀溶解，然后过滤，得琥珀酸蛋白溶液。
(2)载铁：将琥珀酸蛋白加入到载铁釜中，同时滴加1.85％三氯化铁溶液(琥珀酸蛋白∶三氯化铁按重量比1：0.4，配制1.85％三氯化铁溶液)，滴加5mol/L氢氧化钠溶液控制pH至8.0，待三氯化铁溶液滴加完毕，继续滴加5mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.6，体系pH稳定后(10min内pH波动小于0.1，若不稳定，用5mol/L氢氧化钠溶液微调)，继续搅拌30min，料液过滤。
(3)精制：上步滤液用4mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，调节完毕继续搅拌40min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过12目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加纯化水，用5mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.6，使沉淀溶解。重复用4mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，调节完毕继续搅拌40min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过12目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加纯化水，用5mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.6，使沉淀溶解，然后过滤。滤液使用管式离心机15000rpm离心。上清液经1.2um陶瓷膜精滤后，陶瓷膜精滤压力为0.3Mpa，再用4mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，用去纯化水洗涤滤饼，滤饼过12目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)干燥：向配制罐中加入纯化水439.2kg，开启搅拌，将219.6kg蛋白琥珀酸铁湿粉投入配制罐中，搅拌30分钟后，打开罐底阀，料液经胶体磨研磨，得到11％蛋白琥珀酸铁混悬液。开启喷雾干燥机，控制进风温度185℃，出风温度105℃，开始喷雾干燥，得蛋白琥珀酸铁干粉。
蛋白琥珀酸铁口服液的制备：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用0.1％氨水调pH值至6.0后，加入油酸；
(2)将羧甲基纤维素干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，充分搅拌溶解，并加热至55℃；
(3)称取山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠和甜菊糖，用适量水，在65℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入丙二醇及蔗糖，搅拌均匀，用0.1％氨水调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
实施例5蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：蛋白琥珀酸铁70份、油酸0.1份、壳聚糖3份、丙二醇47份、山梨醇53份、甜菊糖4.5份、桔子香精1.5份、对羟基苯甲酸甲酯钠2份、对羟基苯甲酸丙酯钠1份、氢氧化钠5份。
蛋白琥珀酸铁的制备：
(1)酰化：于6000L反应釜中，加入1700kg水及100kg酪蛋白，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0使酪蛋白溶解。向酪蛋白溶液中分多次慢慢加入60kg丁二酸酐，同时边滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，控制pH在9.0，加完后继续搅拌30min，过滤。
滤液用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，使琥珀酸蛋白沉淀，继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼。滤饼过14目筛，得琥珀酸蛋白湿粉。加入1700kg纯化水，滴加4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0，搅拌使沉淀溶解，然后过滤，得琥珀酸蛋白溶液。
(2)载铁：将琥珀酸蛋白加入到载铁釜中，同时滴加1.85％三氯化铁溶液(琥珀酸蛋白∶三氯化铁按重量比1：0.2，配制1.85％三氯化铁溶液)，滴加4mol/L氢氧化钠溶液控制pH至7.5，待三氯化铁溶液滴加完毕，继续滴加4mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.5，体系pH稳定后(10min内pH波动小于0.1，若不稳定，用4mol/L氢氧化钠溶液微调)，继续搅拌30min，料液过滤。
(3)精制：上步滤液用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，调节完毕继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加纯化水，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0，使沉淀溶解。重复用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，调节完毕继续搅拌30min，过滤，用水洗滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。再加3200kg水，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至9.0，使沉淀溶解，然后过滤。滤液使用管式离心机14000rpm离心。上清液经1.2um陶瓷膜精滤后，陶瓷膜精滤压力为0.3Mpa，再用3mol/L盐酸溶液调pH值至2.5，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，用去纯化水洗涤滤饼，滤饼过14目筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)干燥：向配制罐中加入纯化水439.2kg，开启搅拌，将219.6kg蛋白琥珀酸铁湿粉投入配制罐中，搅拌30分钟后，打开罐底阀，料液经胶体磨研磨，得到10％蛋白琥珀酸铁混悬液。开启喷雾干燥机，控制进风温度190℃，出风温度110℃，开始喷雾干燥，得蛋白琥珀酸铁干粉。
蛋白琥珀酸铁口服液的制备：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用4mol/L NaOH溶液调pH值至6.0后，加入油酸；
(2)将壳聚糖干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，充分搅拌溶解，并加热至60℃；
(3)称取山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和甜菊糖，用适量水，在70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入丙二醇及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L NaOH溶液调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
对比例1：不含渗透剂的蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：除不含月桂醇外，其余同实施例1.
蛋白琥珀酸铁的制备方法同实施例1.
蛋白琥珀酸铁口服液的制备方法：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用4mol/L NaOH溶液调pH值至6.0；
(2)将壳聚糖干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，充分搅拌溶解，并加热至60℃；
(3)称取山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和甜菊糖，用适量水，在70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入丙二醇及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L NaOH溶液调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
对比例2：不含生物粘附剂的蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：除不含壳聚糖外，其余同实施例1.
蛋白琥珀酸铁的制备方法同实施例1.
蛋白琥珀酸铁口服液的制备方法：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加水溶解，并用4mol/L NaOH溶液调pH值至6.0后，加入月桂醇，加热至60℃；
(2)称取山梨醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和甜菊糖，用适量水，在70℃的温度下溶解，完全溶解后加至步骤(1)的溶液中；
(3)加入丙二醇及桔子香精，搅拌均匀，用4mol/L NaOH溶液调节pH 7.2-7.4，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤，100℃灭菌30min即得。
对比例3：不同蛋白琥珀酸铁的制备工艺得到的蛋白琥珀酸铁用于制备蛋白琥珀酸铁口服液及其制备
配方：同实施例1.
蛋白琥珀酸铁的制备工艺：除干燥方式改为冷冻干燥外，其余同实施例1，冷冻干燥的具体方法为：将去离子水洗涤后的沉淀置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，样品在-40℃时，保持4小时；开启真空系统，保持真空度在20Pa，以每小时升高3℃升温至至-20℃，保持约8小时；再以每小时升高3℃升温至30℃，保持约6小时，破除真空，出箱得蛋白琥珀酸铁。
蛋白琥珀酸铁口服液的制备：同实施例1.
实施例6蛋白琥珀酸铁口服液体外释放实验
按照中国药典2015版通则0931第一法进行测定，结果参见表1。
表1蛋白琥珀酸铁口服液溶出度测定
释放率(％) 实施例1 实施例5 对比例1 对比例2 对比例3
1h 17.5％ 21.3％ 20.3％ 27.6％ 21.1％
4h 34.2％ 37.3％ 43.4％ 52.8％ 42.5％
8h 51.2％ 53.4％ 61.4％ 77.8％ 63.1％
12h 70.3％ 73.5％ 88.2％ 99.3％ 91.3％
由表1可知，本发明提供的蛋白琥珀酸铁口服液在12h释放率为70.3％和73.5％，明显低于对比例1-3，说明本发明提供的蛋白琥珀酸铁口服液具有良好的缓释效果。对比例1和3含有生物粘附剂，但其缓释效果仍不如实施例1和5，说明促渗剂和本发明提供的蛋白琥珀酸铁制备工艺更有利于生物粘附剂发挥作用，实现缓释的效果。
实施例7蛋白琥珀酸铁体外吸收性实验
7.1Caco-2细胞培养
完全DMEM培养液：FBS90ml、NEAA溶液10ml(20mmol/L)，双抗10ml，加不完全DMEM培养基(DMEM培养基1L，Na2CO33.7g，HEPES2.38g，加蒸馏水至1000ml，pH7.35)至1000ml；pH7.35。
HBSS平衡盐溶液：HBSS粉末9.8g，Na2CO30.37g。D-(+)-葡萄糖3.50g，HEPES2.86g，加蒸馏水至1000ml；pH7.35。
0.01％EDTA/PBS溶液：EDTA0.1g，加pH7.35PBS缓冲液至1000ml；pH7.35。
0.25％胰蛋白酶/PBS缓冲液：胰蛋白酶2.5g，加pH7.35PBS缓冲液至1000ml；pH7.35。
冻存的Caco-2细胞，立即放37℃水浴中。将此处理的Caco-2细胞转移至盛有40ml完全DMEM(37℃)的50ml离心管中，混匀，在150rpm离心5min，移去上清，重复1次，加入10ml完全DMEM(37℃)，轻轻混匀，得到Caco-2细胞并转移至25cm2的细胞培养瓶中，放入5％CO2、37℃恒温培养箱中培养。
当细胞部分贴壁后(第4天)，吸除旧的培养液，加入新鲜的完全DMEM。以后每隔3d换液一次。当细胞达到80％-90％汇合时，收集细胞，进入以下程序：吸去培养液，加入10mlEDTA/PBS溶液，室温放置5min；吸去EDTA/PBS溶液，取0.25％胰蛋白酶/PBS溶液3ml在37℃均匀地铺在细胞表面，然后立即吸去，并将己无介质的培养瓶放入培养箱直至细胞从培养瓶壁分离(≤10min)；加入20ml完全DMEM，并轻轻吹打将细胞混匀。将全部的细胞悬浮液加到150cm2的细胞培养瓶中，放置在37℃培养箱中培养；第2d换液，吸去旧的培养液，加入25ml新鲜的完全DMEM，以后隔天换液。当细胞达到约80％汇合时，收集细胞，进入细胞传代程序。
去除培养液，加入10mlEDTA/PBS溶液，室温放置5min；吸去EDTA/PBS溶液，取0.25％胰蛋白酶/PBS溶液3ml在37℃均匀地铺在细胞表面，然后立即吸去，并将己无介质的培养瓶放入培养箱直至细胞从培养瓶壁分离；加入12ml完全DMEM，并轻轻吹打将细胞混匀，取1ml细胞悬浮液加到一个新鲜的150cm2的细胞培养瓶中，并加入25ml完全DMEM，在培养瓶上标记传代数，放置在37℃培养箱中培养，2d换液；用己消毒的一次性吸管吸去细胞培养瓶中的培养液，沿瓶壁加入25ml完全DMEM，然后将培养瓶放入37℃培养箱中并放松瓶盖；当细胞达到80％汇合前，用完全DMEM隔天换液；当细胞达到80％汇合后，传代，用12ml完全DMEM悬浮细胞，将12ml细胞悬浮液移入含有完全DMEM的离心管中，用记数板记数，并用完全DMEM稀释至1.0×105-2.5×105个/ml；向Transwell的顶端绒毛面加入0.5ml己充分混合的细胞悬浮液，底端基底面加入1.5ml完全DMEM，将Transwell放入5％CO2、37℃恒温培养箱中培养；第2d换液，先吸去底端的培养液，再小心吸去Transwell顶端的培养液，迅速向每一Transwell底端加入完全DMEM，顶端加入0.5ml完全DMEM，然后再将Transwell放入5％CO2、37℃恒温培养箱中培养；第3、5和7d时，重复上述第2d的操作；在第8d时，仅换Transwell顶端的培养液；第8d后，每天换Transwell顶端的培养液，但须隔天换底端的培养液直至第21d。
7.2供试品
实施例1-3及对比例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服液
7.3药物的Caco-2细胞单层模型转运实验
将培养好的Caco-2细胞用HBSS溶液洗涤3次，最后一次置,37℃培养箱中培养30min后取出。以A面代表黏液层，B面代表浆液层，进行如下试验：
A面→B面试验：将0.5ml供试液放入A面，1.5mLHBSS放入B面，将Transwell板置于37℃恒温摇床50r/min中孵育2h，0.5h从受药侧取出1.4ml，并将Transwell插板转移至装有1.5mlHBSS溶液且预热至37℃的细胞培养板中，取出的样品用炽灼-氧化还原滴定法测定铁含量。B面→A面试验：将0.5mlHBSS放入A面，1.5ml供试液放入B面，将Transwell板置于37℃恒温摇床50r/min中孵育2h，0.5h从受药侧取出0.4ml，并补加0.4mlHBSS，取出的样品用炽灼-氧化还原滴定法测定铁含量。
7.4铁含量的测定
取60℃减压干燥至恒重的7.3得到的供试品约0.6g，精密称定，置50ml坩埚中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸1ml使炭化物全部湿润，再低温加热至硫酸蒸气除尽，600℃炽灼5小时，使供试品完全灰化，放冷，加盐酸10ml微热使溶解，移置碘瓶中，坩埚用水50ml分数次洗涤，洗液合并，加碘化钾1g，摇匀，密塞，暗处静置10分钟，加水20ml，用硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失。并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.7925mg的Fe。
计算方法：
式中：V为滴定消耗的体积，ml
V0为空白消耗的体积，ml
C为滴定液的浓度，mol/L
W为供试品的重量，mg
7.5表观渗透系数的计算药物在Caco-2细胞单层模型中的表观渗透系数(Papp)的计算：
Papp＝dQ/dt×1/60/A×1/C0
Papp单位为cm/s，Q是积累运转量，代表化合物在接收端出现的总量，单位为μg；dQ/dt是速率，单位为μg/min；C0是化合物在给予端的初始浓度，单位为μg/L；A是聚碳酯膜的表面积，单位为cm2。
7.6实验结果
表2蛋白琥珀酸铁口服液Caco-2细胞运转实验结果
Papp大于1×10-4cm/s表示药物在肠道吸收良好，小于1×10-7cm/s表示药物在肠道不被吸收。实施例1-2和对比例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服液均能被肠道吸收，但是对比例的吸收效果明显低于实施例。对比例的转运吸收比值较大，说明其吸收较差。由此可见，促渗剂能够显著提高蛋白琥珀酸铁在肠道内的吸收，生物粘附剂的存在可以进一步促渗剂发挥作用，而蛋白琥珀酸铁的制备工艺也同样能够影响到二者的效果。
实施例8蛋白琥珀酸铁口服液对动物缺铁性贫血的干预效果
方法：60只SD大鼠按照廖氏方法制成贫血模型后随机分为空白组、对照组1-3和实验组1-2，空白组给予等量的生理盐水，对照组1-3给予对比例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服液10ml，实验组1-2分别给予实施例1和5制备的蛋白琥珀酸铁口服液10ml，一个月后测定血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、血清铁蛋白(SF)。
表3蛋白琥珀酸铁对动物缺铁性贫血的干预效果
分组 N 实验后Hb(g/L) 血清铁蛋白SF(μg/L) RBC(万/mm3)
空白组 10 66.8±4.6a 19.6±3.5a 463±66a
对照组-1 10 115.4±3.8b 40.2±4.2b 726±49b
对照组-2 10 110.7±3.4b 30.1±3.4b 701.2±38b
对照组-3 10 122.5±4.3b 33.4±4.8b 750.0±64b
实验组-1 10 169.7±4.7c 61.7±2.9c 946±68c
实验组-2 10 140.1±2.2d 59.1±3.1d 893.4±54c
注：同一列不同字母代表具有显著性差异P<0.05。
由表3可知，实验组较对照组和空白组在蛋白琥珀酸铁干预治疗后，Hb、RBC、SF明显增加，具有显著性差异。由此说明，本发明提供的蛋白琥珀酸铁口服液具有良好的缓释效果和吸收性，可以更有效的改善大鼠缺铁性贫血的状况。
实施例9蛋白琥珀酸铁工艺对生产效率及产品质量的影响
9.1高速离心步骤对生产效率的影响
在实施例1制备蛋白琥珀酸铁的制备工艺中，步骤(3)中在陶瓷膜过滤前去除高速离心步骤，比较两种工艺中，陶瓷膜精滤前溶液的状态，陶瓷膜过滤的时间和最终产品的收率，结果参见表3。
表4高速离心步骤对生产效率和成品收率的影响结果
由表4可知，增加高速离心的步骤可以有效去除其中的胶状物质，并且显著提高过滤速率，缩短生产时间，进而减少时间成本，减轻工人的负担。另一方面，增加的高速离心步骤会导致更多母液的残留，但是其在过滤步骤中残留的母液明显减少，其产品最终收率反而升高，而且更加稳定。
9.2离心方式对生产效率的影响
将实施例1步骤(3)中经过第二次碱溶得到的溶液平均分为2份，分别用管式离心机、台式大容量高速离心机、测定两者离心后溶液的状态，对后续陶瓷膜过滤、以及产品收率的影响，结果参见表5。
表5离心机种类对生产效率和成品收率的影响
由上表可以看出，管式离心机去除胶状物的效果最好，可以实现连续进料分离，大大缩短分离时间，减少人工成本，并且更利于减少后续陶瓷膜过滤的时间、增加收率。
9.3干燥方式对产品性状的影响
比较实施例1和对比例3制备的蛋白琥珀酸铁性状、干燥失重、粒径以及溶解性，结果参见表6。
表6喷雾干燥和冻干对产品性状的影响
其中溶解时间表示1g样品完全溶解于100ml磷酸盐缓冲液(pH7.6)所用时间。
由表6可知，采用喷雾干燥方式制得的产品较冷冻干燥制得的产品色泽较浅且更加均一，不存在硬质或深色颗粒，而且产品粒径更小，大大增加了产品的溶解性，方便后续的制剂工作。另一方面，喷雾干燥方式得到的产品干燥失重结果更加均一，误差更小，更加便于产品的质量控制，降低工艺风险。
综上所述，蛋白琥珀酸铁的工艺改进大大缩短了制备时间，提高生产效率，降低工艺风险，同时产品质量得到了明显的提升，有利于后续制剂的制备，最终制备蛋白琥珀酸铁口服液时生产时间更短，大大节约了人力、物力和财力，而且得到的蛋白琥珀酸铁口服液质量稳定，缓释吸收效果更好。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述蛋白琥珀酸铁口服液由蛋白琥珀酸铁、促渗剂、生物粘附剂、助溶剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂组成。
2.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述蛋白琥珀酸铁口服液按重量份数计，由40-80份蛋白琥珀酸铁、0.1-0.5份促渗剂、3-10份生物粘附剂、20-300份助溶剂、5-10份矫味剂、1-8份防腐剂、1-5份pH调节剂组成。
3.根据权利要求2所述的蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述促渗剂和生物粘附剂的重量比为1:22-25。
4.根据权利要求3所述的蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述促渗剂选自油酸、亚油酸、月桂醇中的一种或多种；
所述生物粘附剂选自海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、壳聚糖及其衍生物、羧甲基纤维素及其钠盐中的一种或多种；
所述助溶剂选自丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或多种；
所述矫味剂选自甜菊糖、桔子香精、山梨醇、蔗糖、木糖醇、甜叶菊苷、糖精钠、安赛蜜中的一种或多种；
所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐、羟基苯甲酸乙酯及其钠盐、对羟基苯甲酸丙酯及其钠盐、对羟基苯甲基丁酯及其钠盐、对羟基苯甲基异丁酯及其钠盐中的一种或多种；
所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸、醋酸、氨水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述蛋白琥珀酸铁的制备方法包括以下步骤：
(1)酰化：酪蛋白加水，用氢氧化钠溶液调节pH值至酪蛋白溶解，加入丁二酸酐，同时滴加氢氧化钠溶液，过滤，滤液酸化使琥珀酸蛋白沉淀，过滤，水洗，过筛，得琥珀酸蛋白湿粉，再加入水，加氢氧化钠溶液调pH值至沉淀溶解，过滤，得琥珀酸蛋白溶液；
(2)载铁：琥珀酸蛋白溶液中加三氯化铁溶液和氢氧化钠溶液，得蛋白琥珀酸铁溶液；
(3)精制：用盐酸调节滤液pH值1.5-2.5，搅拌，过滤，过筛后，加入纯化水，用氢氧化钠溶液调pH值8.5-9.0，使沉淀溶解，再次用盐酸调节滤液pH值1.5-2.5，搅拌，过滤，水洗滤饼，过筛后，加入纯化水，用氢氧化钠溶液调pH值8.5-9.0，再次溶解沉淀，将所得溶液离心，上清液经陶瓷膜精滤后，再用盐酸调pH值1.5-2.5，使蛋白琥珀酸铁沉淀，过滤，水洗滤饼，过筛，得蛋白琥珀酸铁湿粉。
(4)干燥即得。
6.根据权利要求5所述的蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述蛋白琥珀酸铁的制备方法步骤(3)中上清液在经陶瓷膜过滤前需经管式离心机离心，离心速度为12000-16000rpm。
7.根据权利要求5所述的蛋白琥珀酸铁口服液，其特征在于，所述蛋白琥珀酸铁的制备方法中步骤(4)中的干燥方法为蛋白琥珀酸铁经胶体磨研磨后得蛋白琥珀酸铁混悬液，进行喷雾干燥，进风温度为170～190℃，出风温度为90-110℃。
8.权利要求1-7所述的蛋白琥珀酸铁口服液的制备方法，其特征在于，由以下步骤制备得到：
(1)称取蛋白琥珀酸铁加适量水溶解，用pH调节剂调节pH后，加入促渗剂；
(2)将生物粘附剂干燥、过筛后，加入蛋白琥珀酸铁溶液中混匀，加入纯化水搅拌溶解；
(3)称取助溶剂、防腐剂、部分矫味剂，用适量水溶解，完全溶解后加至步骤(2)的溶液中；
(4)加入处方量剩余助溶剂及矫味剂，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH，加水至足量，充分搅拌均匀，过滤灭菌，即得。
9.根据权利要求8所述的蛋白琥珀酸铁口服液的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，pH调节至5.8-6.2；所述步骤(4)中pH调节至7.2-7.4。
10.权利要求1-7所述的蛋白琥珀酸铁口服液在制备治疗缺铁性贫血药物中的应用。
CN201810289028.XA 2018-04-03 2018-04-03 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法 Active CN108498454B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810289028.XA CN108498454B (zh) 2018-04-03 2018-04-03 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810289028.XA CN108498454B (zh) 2018-04-03 2018-04-03 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108498454A true CN108498454A (zh) 2018-09-07
CN108498454B CN108498454B (zh) 2020-11-06

Family

ID=63379956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810289028.XA Active CN108498454B (zh) 2018-04-03 2018-04-03 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108498454B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102836419A (zh) * 2012-09-25 2012-12-26 江苏济川制药有限公司 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法
CN102838667A (zh) * 2012-09-25 2012-12-26 江苏济川制药有限公司 一种蛋白琥珀酸铁的制备方法
US20130102529A1 (en) * 2010-06-30 2013-04-25 Italfarmaco S.P.A. Iron (iii) caseinsuccinylate and method for the preparation thereof
CN105147594A (zh) * 2007-11-30 2015-12-16 恩德制药解决方案公司 用于治疗膀胱癌的含戊柔比星的膀胱内剂型组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105147594A (zh) * 2007-11-30 2015-12-16 恩德制药解决方案公司 用于治疗膀胱癌的含戊柔比星的膀胱内剂型组合物
US20130102529A1 (en) * 2010-06-30 2013-04-25 Italfarmaco S.P.A. Iron (iii) caseinsuccinylate and method for the preparation thereof
CN102836419A (zh) * 2012-09-25 2012-12-26 江苏济川制药有限公司 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法
CN102838667A (zh) * 2012-09-25 2012-12-26 江苏济川制药有限公司 一种蛋白琥珀酸铁的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
宋宏新 等: "番茄喷雾干燥及真空冷冻干燥制粉工艺研究", 《食品科学》 *
陆永建 等: "高速管式离心机浅谈", 《中美国际过滤与分离技术研讨会论文集》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108498454B (zh) 2020-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101889027B (zh) 低分子量海藻酸及其盐、应用、制法及药物组合物、食品
CN105936927B (zh) 一种核桃低聚肽及其制备工艺和用途
CN109207543A (zh) 一种牛骨胶原蛋白肽及制备方法和用途
CN110105460B (zh) 硒化羧甲基茯苓多糖及其制备方法及应用
WO2017032277A1 (zh) 一种牛肺依诺肝素钠及其制备方法与应用
CN104163847B (zh) 蝇蛆活性蛋白肽的制备方法与所制备的蝇蛆活性蛋白肽及其用途
CN107412440B (zh) 一种复方红衣补血口服液及其质量检测方法
CN103989630B (zh) 盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法
CN105639617A (zh) 一种茯苓的综合开发和应用的方法及其新用途
CN105687036B (zh) 白及护肤产品及其制备方法
CN105506046A (zh) 基于牦牛乳曲拉的酪蛋白降糖降脂肽及其制备方法和应用
CN111955632A (zh) 一种含唾液酸的饮料及其制备方法
CN104688789A (zh) 番木瓜籽提取物缓释制剂及其应用
CN108498454A (zh) 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法
CN105030730B (zh) 多重靶向抗肿瘤复合制剂及其制备方法
CN104382942A (zh) 一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺
CN100360141C (zh) 小牛血清去蛋白凝胶和小牛血清去蛋白眼用凝胶
CN100562526C (zh) 低聚葡萄糖硫酸酯及其制备方法
CN113209359B (zh) 一种烷基化壳聚糖止血微胶囊及其制备方法
WO2020147350A1 (zh) 阿拉伯木聚糖磺酸盐在制备治疗骨关节炎的药物中的应用
CN108567794B (zh) 桃胶多糖在制备治疗或预防排尿不畅疾病的药物中的用途以及药物组合物
CN109134694B (zh) 一种金钗石斛多糖的硫酸化衍生物及其制备方法和用途
CN108524448B (zh) 一种大戟二烯醇抗白内障眼用制剂及其制备方法和用途
JP2021159064A (ja) 多酵素によるコンニャク精粉酵素分解物及びその製造方法
CN112237570B (zh) 一种用于制备修复肺血管损伤药物新型过氧化碳酰胺制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant