CN108472298A - 选择性激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及调节(例如抑制)JAK3活性的方法，包括将JAK3与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中提供了构成部分。本公开还提供了新型的化合物及组分以及制备和使用它们的方法。所公开的JAK3抑制剂化合物可用于治疗JAK3相关的疾病，例如包括炎症及自身免疫疾病。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年11月24日提交的题为“选择性激酶抑制剂”的美国临时专利申请(序列号为62/259,631)的优先权，再次通过引用整体并入本文中。
发明内容
本公开涉及化合物、其药学上可接受的盐及其成分；其制备方法；以及用于抑制JAK3和/或治疗JAK3相关疾病的方法。本文公开的方法、化合物和成分涉及化合物，该化合物有效地调节(例如抑制)JAK3激酶(Janus Kinase-3)活性和/或治疗JAK3相关的疾病、紊乱或状况，包括例如那些涉及免疫系统、自身免疫疾病、过敏或I型超敏反应、脱发疾病和皮肤疾病。
不断需要新的或改进的专门抑制JAK3的药剂，以用于开发新的和更有效的治疗JAK3相关疾病、紊乱和状况的药物。本文描述的化合物、成分和方法直接指向这些需求和其他目的。
一些实施方式提供了用于JAK3抑制剂的化合物，选自
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物是一种式1a的化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物是一种公式1b的化合物
或其药学上可接受的盐。
一些实施方式提供了抑制JAK3活性的方法，包括上述JAK3与JAK3抑制剂化合物接触，该化合物选自
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
一些实施方式提供了治疗病人JAK3相关的状况、疾病或紊乱的方法，包括给上述病人施用治疗上有效剂量的JAK3抑制剂化合物，该化合物选自
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况选自涉及免疫系统、自免疫疾病、过敏或I型超敏反应、脱发疾病和皮肤疾病。
在该方法的一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况为涉及免疫系统，选自器官移植排斥、同种异体移植物排斥，以及移植物抗宿主病(GVHD)、肥大细胞介导速发型超敏反应，血小板聚集和血栓形成。
在该方法的一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况为自免疫疾病，选自多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病、狼疮包括系统性狼疮、红斑狼疮、慢性皮肤狼疮、盘状狼疮、肿胀性狼疮、深部狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮、药物性狼疮和局部或全身性急性皮肤狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)和类风湿性关节炎。
在该方法的一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况为过敏或I型超敏反应，选自荨麻疹、湿疹、结膜炎、鼻漏、鼻炎、哮喘、肠胃炎、家族性肌萎缩侧索硬化、狼疮包括系统性狼疮、红斑狼疮、慢性皮肤狼疮、盘状狼疮、肿胀性狼疮、深部狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮、药物性狼疮和局部或全身性急性皮肤狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病、白血病和血栓。
在该方法的一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况为皮肤疾病，选自白癫风、局部白癫风、局灶性白癜风、全身性白癜风、节段性白癜风、骶白癜风、面部白癜风、肢端面部白癜风、粘膜白癜风、五彩白癜风、三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、寻常型白癜风、混合型肢端面部和寻常型白癜风、泛发型白癜风、牛皮癣、寻常性银屑病、特应性皮炎、斑秃、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、静止期脱发、毛发缺少症、遗传性单纯少毛症、疤痕性秃发、毛发扁平苔癣、中央离心性瘢痕性脱发、皮疹、皮肤过敏、皮肤敏化、接触性皮炎和过敏性接触性皮炎。
在该方法的一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况为脱发疾病，选自斑秃、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、毛发扁平苔癣、静止期脱发、头癣、毛发缺少症和遗传性单纯少毛症。
一些实施方式进一步提供了新型化合物和包括该新型化合物和至少一种药学上可接受的载体的新型药物成分。
一些实施方式进一步提供了使用和制备这里所提供的新型化合物和药物成分的方法。
附图说明
图1描述了根据此处公开的一个实施方式的反应流程。
图2示出共价JAK3i促进七周大的C57BL/6老鼠的毛发生长(AGA模型)。
图3输出共价JAK3i抑制NF-0217老鼠中AA的发育。
具体实施方式
本文公开了JAK3调节化合物、其药学上可接受的盐、包含它们的成分、制备它们的方法和使用它们的方法。
本文描述的化合物被示为作为选择性JAK3抑制剂。该JAK3抑制剂化合物包括
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为一种式1a的化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为一种式1b的化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为一种式2的化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物为一种式3的化合物
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，R1为甲基。
一些实施方式包括药物成分，包括治疗上有效剂量的一种或多种所公开的JAK3抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一些实施方式包括药物成分，其由必要的治疗上有效剂量的一种或多种所公开的JAK3抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。
一些实施方式包含药物成分，其由治疗上有效剂量的一种或多种所公开JAK3抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。
本文的实施方式的化合物为JAK3抑制剂化合物，如下面表1的数据所示。下表1中所示的数据来自于两个独立的分析，用于确认与JAK1、JAK2和TYK2相比，对于JAK3，化合物1a、1b、2、3的每个都是高度选择性的。尤其，化合物1b在PH7.4时也是高度且一致地可溶的。
表1化合物性质
如表1所示，每一种化合物对JAK3的选择性都比对JAK1、JAK2或TYK2高5000倍以上。因此，每一种化合物都具有对JAK3的高选择性。
激酶面板：这些化合物均对439激酶进行测试。每一种化合物均在1μM的浓度下、一式两份和在10μMATP存在时测试。当酶的活度<65％时进行曲线拟合。这些化合物更进一步地随着十字孢碱控制描绘在对14激酶的典型激酶面板分析中。在这些研究中，通过一式两份(N＝2)、从5μm开始连续3倍稀释的10种化合物浓度进行测试，计算每一种化合物IC50值。结果展示在下面的表2中，其中空白单元格表示没有抑制作用或化合物活度无法拟合到IC50曲线。
表2典型激酶面板分析
在测试期间，发现这些化合物对于JAK3具有选择性。这些化合物发展前景良好，是高度特效性JAK3抑制剂。
JAK3抑制剂化合物的一些典型数据展示在下面的表3中。在一些例子中，一些分析是在两个隔开的和不同的时间段进行的。在适当的地方用“/”把结果数据分开。
表3整理数据
根据AMES、hERG和细胞毒性测试，这些化合物显示出很好的安全性，如表4所示。
表4安全性
细胞毒性筛查面板包括细胞总数、细胞核大小、DNA结构、细胞膜渗透性、线粒体质量、线粒体膜电位和细胞色素C释放。
本文公开的JAK3抑制剂化合物可用公式表示为游离碱或在药学上可接受的盐的形式。
如此处所用，“药学上可接受的盐”指所公开的JAK3抑制剂化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转变为其盐的形式改变母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，碱性残留的矿物或有机酸盐如胺，酸性残留的碱金属或有机盐如羧酸，诸如此类。JAK3抑制剂化合物的在药学上可接受的盐包括母体化合物，例如从无毒的无机或有机酸，形成的传统无毒盐。所公开的JAK3抑制剂化合物的在药学上可接受的盐可通过传统化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。在一些实施方式中，这样的盐可以通过游离酸或碱形式的这些化合物与化学当量的合适的酸或碱在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备。总的来说，推荐非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(ACN)。合适盐的列表见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，在此附上每一个表的全部作为参考。
一些实施方式也包含此处所描述的化合物的季铵盐，其中化合物为伯胺、仲胺或叔胺。如此处所用，“季铵盐”指所公开的伯胺、仲胺或叔胺化合物的衍生物，其中通过烃化，例如甲基化或乙基化，将胺转化为季铵阳离子(并且阳离子通过诸如Cl-、CH3COO-或CF3COO-的阴离子平衡)改变母体胺化合物。
在一些实施方式中，在药学上可接受的盐选自氯化氢、草酸盐、马来酸盐、硫酸盐、硝酸盐、HBr、对甲苯磺酸酯或樟脑磺酸盐。这些盐的溶解度已经确认并展现在表5中。
表5典型的盐
在一些实施方式中，这些化合物、药学上可接受的盐和成分有效用于抑制JAK3活度和治疗与JAK3相关疾病、紊乱或状况的方法，特别是那些涉及免疫系统、自身免疫疾病、过敏或I型超敏反应、脱发疾病或皮肤疾病。
如此处所用，术语“烃基”意指饱和的直链或有支链的碳氢团。烃基团的例子包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)，丁基(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基和新戊基)以及诸如此类。烃基团可以包含从1至约20、从2至约20、从1至约10、从1至约8、从1至约6、从1至约4、或从1至约3个碳原子。
在一些实施方式中，一些此处所描述的化合物可以是不对称的(例如，有1个或多个立体中心)。所有的立体中心，例如对映体和非对映体，如无明确指示都是有意的。在一些实施方式中，此处实施方式的包含非对称取代碳原子的化合物可以光学活性或消旋体分离。如何从化学活性起始原料制备光学活性体的方法在本领域是已知的，例如通过解析消旋混合物或立体选择合成。很多烯烃的几何异构体，C＝N双键，以及诸如此类也可以出现在此处所描述的化合物中，以及在本发明中考虑所有这样的稳定异构体。所描述的化合物的顺式和反式几何异构体可以异构体混合物或分离的异构形式分离。当具备立体异构或几何异构的化合物指定其结构或名字而没有提及具体的R/S或顺式/反式构造，这是意指考虑所有这样的异构体。
化合物的消旋混合物的解析可以通过本领域已知的多种方法中的任何一种进行。一个示例的方法包括利用是光学活性和成盐有机酸的手性解析酸分离再结晶。用于分离再结晶的合适的解析试剂有，例如，光学活性酸，例如D-酒石酸和L-酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸如α-樟脑磺酸。其他适合分离再结晶的解析试剂包括立体异构的纯α-甲基苄胺(例如，S和R形或非对映的纯形态)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱、麻黄素、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺以及诸如此类。
在一些实施方式中，消旋混合物的解析也可以通过在填充光学活性解析试剂(例如，二硝基苯甲酰)的柱中淋洗进行。合适的淋洗溶剂成分可以由本领域技术熟练的人员确定。
一些JAK3抑制剂化合物也可包含互变异构形式。互变异构形式产生于用一个临近的双键替换一个单键同时伴随着质子的迁移。互变异构形式包含质子异变的互变异构体，其是具有相同经验公式和总电量的同质异构的质子化形态。质子异变的互变异构体的例子包含酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、乳胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨酸对、烯胺-亚胺对、以及一个质子可以占据两个或多个杂环系统的位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚、以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态或通过合适的取代立体地锁定在一个形式。
在一些实施方式中，所公开的JAK3抑制剂化合物进一步包含氘化合物、外消旋酸盐、对映异构体、水合物、溶剂化物，还有无水的和非溶剂的形式。
如此处所用的术语“化合物”意指包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和所描述结构的同位素。
在一些实施方式中，所公开的JAK3抑制剂化合物和其药学上可接受的盐可以和其他物质，如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)，一起制备或存在，或单独地存在。
所公开的JAK3抑制剂化合物也可以包含所有存在于中间体或最终化合物中的原子的同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物或其盐是本质上分开的。“本质上分开”意指化合物至少部分或本质上和其所形成或检测的环境分隔开。部分分开可以包含，例如，在JAK3抑制剂化合物中富含的成分。本质上分开可以包含占JAK3抑制剂化合物或其盐重量至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的成分。分离化合物和他们的盐的方法是本领域常规的。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物有意包含稳定结构的化合物。如此处所用，“稳定化合物”和“稳定结构”意指化合物充分坚定地在从反应混合物中分离达到有用纯度以及形成有效治疗的试剂中存留下来。
短语“药学上可接受的”此处用于指示那些在合理的医学判断范围内适用于接触人类或动物组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，并与合理的有益/风险比相当的化合物、原料、成分和/或剂形。
合成
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物，包括其盐，可以通过已知的有机合成技术制备和根据任何大量可能的合成路径合成。
制备JAK3抑制剂化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可以轻易地选择出该溶剂。在一些实施方式中，合适的溶剂可以本质上与起始原料(反应物)、中间体或产物在反应发生的温度下是非反应性的，例如，温度可以从溶剂的冰点至溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，对于特定反应步骤的合适的溶剂可以由专业技术人员选择。
JAK3抑制剂化合物的制备可以涉及不同化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需求以及合理的保护基团的选择可以轻易地由本领域的专业人员确定。保护基团的化学性质可以见于，例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd Ed,Wiely&Sons,Inc.,New York(1999),并通过引用整体包含至本文中。
反应可以根据任何本领域已知的方法监控。例如，产品的形成可以通过光谱方法监控，例如核磁共振谱仪(例如，1H或13C)，红外光谱、分光光度法(例如，紫外-可见光)，质谱，或通过色析法，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层分析法(TLC)。
此处所描述的JAK3抑制剂化合物可以根据下面所描述的有机合成过程制备。
这些方法导致了低产量，同时寻求改进的合成方法。
方案3化合物1a的合成：
方案4化合物1b的合成
方案5：化合物1b的酸式盐的合成
以上是7步线性合成。根据盐的不同，盐的生产产率在36-77％的范围内。存在允许更好地控制初始原料的更汇聚的路线的潜力。
方案6：化合物2的合成：
方案7：化合物3的合成
以上合成路径体现了用于合成此处所描述的化合物的初始步骤。进一步的努力用以提供更详尽的合成，如下文讨论的关于化合物1b。
合成N-[3-[(3-哌嗪-1-基)甲基]-5-喹喔啉-2-基-苯基]丙-2-烯胺(化合物1b)
早期用于合成化合物1b和其药学上可接受的盐的路径涉及下面的医药化学路径：
这个方法面临产率的很大变化和应用了可能对大规模生产不实用的原料。因此，提议了几个新的用于合成化合物1b的路径。由上面描述的药物化学路径改进得到的新路径提供了良好的结果。
这个新路径使用了市场上可得到的3-羧基-5-硝基苯硼酸作为起始原料。
羧基酸部分还原为苯甲醇2-1b和在第二步中的铃木耦合已经在研究药物化学路径时被证实。这两部非常成功并且高产地生成含硝基的中间体3-1b。在氯化铵存在时利用铁还原硝基团的新方法被确认是高产的，并且和前面的氯化锡方法相比对进一步扩大规模更易控制。在这个合成路径中，氨基和烯丙酰氯的酰化作用4-1b可以更早地进行。在THF和水的双相混合物中利用碳酸钠饱和溶液的新方法使胺的选择性酰化成为可能，并给予丙烯酰胺5-1b良好的产率。苯甲醇的氯化通过在乙醇的氯仿热溶液中加入过量的亚硫酰氯得到优化。最后，在乙腈中用过量的碳酸钾回流达到用哌嗪-2-酮替换氯以给予1b相对良好的产率。图1描绘了此处所描述的过程步骤。
步骤0：前驱体喹喔啉的制备
2-羟基-喹喔啉的氯化在未掺水的POCl3(式2.3)回流中进行1小时并以良好的产率生成2-氯-喹喔啉(ID-008)。在100g的规模下测试了这个化学作用，并且通常提供103-105g(98-99％)。粗反应混合物通过氧化硅垫快速过滤后得到干净的原料(LCMS测定纯度为99％)。这个反应已经放大到600g。
步骤1：2-1b的制备
3-羧基-5-硝基苯硼酸的羧基酸基团的还原在不同的规模(1-100g)测试了多次并已经提供了优化的方法。通常地，通过在10℃加入4倍当量硼烷四氢呋喃络合物(在THF中1M)到羧基酸的THF溶液中进行羧基酸的还原。在加入硼烷溶液时的低温和相对高稀释度的酸被发现是避免任何聚合副反应的关键。在那些条件下，得到很纯净的苯甲醇(LCMS测定纯度为90-99％)而无需主要的净化。在醚和己烷的混合物中的粗固体的快速提取和过滤提供了纯净的原料。
初始原料硼酸应该是优质的，建议纯度至少95％。
步骤2：3-1b的制备
硼酸(2-1b)和2-氯-喹喔啉之间的铃木耦合已经在几个规模(10-100g)下测试。优化的耦合条件是在4倍当量的碳酸钠和0.005倍当量的PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物的存在下使用等摩尔量的硼酸和氯化物。当在1,4-二氧六环/水的混合物回流中加热，这个反应相当快(2-4小时)。在水中的产物经过简单的析出和在IMS和醚中研磨后得到的产物非常纯净(纯度≥95％)。在这些条件下取得的产率通常为70％。
步骤3：4-1b的制备
几个硝基团3-1b的还原条件经过了筛选。尤其地，在各种溶剂中和在几个水平的氢压力下，利用不同催化剂，例如Pd/C和镍催化剂，对硝基团的氢化进行了广泛地测试。发现缺乏初始原料的溶解度是达到硝基团完全还原的一个主要问题。发现不仅当使用乙酸作为溶剂或联合溶剂时，而且当长时间使用高压H2时，检测到一些产自喹喔啉环还原的副产品。硝基团的化学还原也利用几种还原剂，例如铁和硫化钠，进行了测试。最好的结果在我们在氯化铵(7倍当量)存在时和IMS与水回流中使用过量的(5倍当量)铁时获得。这个反应快速并且干净以及生产了高产率的预期的胺4-1b(通常≥90％)。产品可以通过在水中析出和在IMS和Et2O中研磨得以分离。
注意：热反应混合物通过硅藻土垫的两步连续的过滤是必须的以去除从原料带来的所有的痕量铁。
步骤4：5-1b的制备
获得氮对乙醇的特定酰化的几种方法经过筛选以生产丙烯酰胺5-1b(4-1b的酰化)。在DMF或THF中测试了如氢氧化钠的强碱并且生成大部分的N-酰化的物质，但是被未识别的杂质(8.6％)所污染。其他有机碱，如三甲胺或霍尼格碱也被测试了，但是我们发现他们生成了产品和二乙酰物质(20％)的混合物。最好的结果通过使用碳酸钠在THF和水的双相混合物中的饱和溶液得到。在室温下进行的反应相当快(4小时)并且提供大部分的N-酰化产品，通常纯度≥90％。在这些条件下，仅生成了有限数量(4％)的O-酰化的副产物。这个反应在几个规模下进行测试并且生成了高产率的(≥80％)预期的酰化产品5-1b。粗材料的纯化通过材料在水中的析出和粗固体在IMS和Et2O中的研磨达到。
步骤5:6-1b的制备
几种氯化方法在乙醇5-1b上测试以形成氯化物6-1b。标准状态如在不同氯化溶剂(氯仿、二氯甲烷)中过量的氯化亚砜(公式2-3)进行了尝试但是反应没有进行到完全。我们注意到更长的反应时间(即在室温下搅拌12小时)生成了氯化的副产物。室温下丙烯酰胺5-1b在氯化溶剂中的低溶解度是一个问题。因此我们测试了利用氯化亚砜在其他溶剂(THF、DMF)中的氯化作用，但是我们发现反应是杂乱的、缓慢的和/或不完全的。当我们加入3.5倍当量的氯化亚砜到丙烯酰胺(5-1b)的氯仿热溶液中时得到了最好的结果。在那些条件下的反应相当快(小于4小时)并且产品的不溶HCl盐的形成很可能限制了副产物的形成。该反应是高产的(通常>90％)并且给出高纯度(>95％)的想要得到的氯化物6-1b。粗材料的提纯是简单的并且可以通过在粗材料水中的析出和随后的固体材料在IMS和Et2O中的研磨达到。
步骤6：化合物1b的制备
现阶段，在医药化学路径中使用的用哌嗪-2-酮替换中间体6-1b的氯的原始条件已经在不同规模(10-100g)下进行了验证。这个替换在过量的碳酸钾存在和位于乙腈回流下时达到以给予1b相当好的产率。
方法
一些实施方式提供了抑制JAK3活度的方法，其包括上述JAK3和JAK3抑制剂化合物接触，该化合物选自：
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。在一些例子中，每一个R1为H或甲基。
一些实施方式提供了抑制JAK3活度的方法，其本质上由上述JAK3和JAK3抑制剂化合物接触组成，该化合物选自：
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。在一些例子中，每一个R1为H或甲基。
一些实施方式提供了抑制JAK3活度的方法，该方法由上述JAK3和JAK3抑制剂化合物接触组成，该化合物选自：
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。在一些例子中，每一个R1为H或甲基。
一些实施方式提供了治疗病人JAK3相关的状况、疾病或紊乱的方法，包括给上述病人施用治疗上有效剂量的JAK3抑制剂化合物，该化合物选自
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
一些实施方式提供了治疗病人JAK3相关的状况、疾病或紊乱的方法，其本质上由给上述病人施用治疗上有效剂量的JAK3抑制剂化合物组成，该化合物选自
式中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
一些实施方式提供了治疗病人JAK3相关的状况、疾病或紊乱的方法，其由给上述病人施用治疗上有效剂量的JAK3抑制剂化合物组成，该化合物选自
其中R1为H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，治疗的JAK3相关疾病、紊乱或状况选自涉及免疫系统、自免疫疾病、过敏或I型超敏反应、脱发疾病和皮肤疾病。
在一些实施方式中，JAK3相关疾病、紊乱或状况为涉及免疫系统，可选自器官移植排斥、同种异体移植物排斥，以及移植物抗宿主病(GVHD)、肥大细胞介导速发型超敏反应，血小板聚集或血栓形成。
JAK3相关自免疫疾病、紊乱或状况选自多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癜风、强直性脊柱炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)和类风湿性关节炎。
JAK3相关过敏或I型超敏反应疾病、紊乱或状况选自荨麻疹、湿疹、结膜炎、鼻漏、鼻炎、哮喘、肠胃炎、家族性肌萎缩侧索硬化、狼疮包括系统性狼疮、红斑狼疮、慢性皮肤狼疮、盘状狼疮、肿胀性狼疮、深部狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮、药物性狼疮和局部或全身性急性皮肤狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病、白血病和血栓。
在一些实施方式中，JAK3相关皮肤疾病、紊乱或状况可选自白癫风、牛皮癣、寻常性银屑病、特应性皮炎、斑秃、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、静止期脱发、毛发缺少症、遗传性单纯少毛症、疤痕性秃发、毛发扁平苔癣、中央离心性瘢痕性脱发、皮疹、皮肤过敏、皮肤敏化、接触性皮炎和过敏性接触性皮炎。在一些实施方式中，白癜风可选自局部白癫风、局灶性白癜风、全身性白癜风、节段性白癜风、骶白癜风、面部白癜风、肢端面部白癜风、粘膜白癜风、五彩白癜风、三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、寻常型白癜风、混合型肢端面部和寻常型白癜风、泛发型白癜风。在一些实施方式中，斑秃可以是斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃。
进一步认识到，为了清楚起见而在上下文中分开的实施方式描述的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，在上下文单一实施方式中描述的各种功能，也可以单独或在任何合适的组合中提供。
某些JAK3抑制剂化合物对于JAK3具有小于1000nM，500nM，200nM，100nM，50nM，20nM，10nM，5nM，2nM或1nM的IC50。因此，JAK3抑制剂化合物可以调节JAK3的活度。术语“调节”意指增加或减少JAK3活度的能力。因此，JAK3抑制剂化合物可以用于通过JAK3与任何一种或多种此处所描述的化合物或成分接触以调节JAK3的方法。在一些实施方式中，本发明的化合物可以充当JAK3抑制剂。在进一步的实施方式中，JAK3抑制剂化合物可以用于在需要调节(例如，抑制)酶时通过施用调节(例如，抑制)量的JAK3抑制剂化合物调节个体中的(例如，抑制)JAK3活度。在一些实施方式中，调节量可以是治疗上有效量的JAK3抑制剂化合物。
在一些实施方式中，调节(例如，抑制)JAK3是对于其他JAK家族成员(即，JAK1，JAK2和TYK2)的选择性。在一些实施方式中，和其他JAK家族成员相比，本公开中使用的化合物展现了25％或更多与JAK3结合在一起。在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物对于JAK1，JAK2，和TYK2的IC50大于1μM，5μM，10μM，20μM，50μM，100μM，200μM。在一些实施方式中，化合物对于JAK1，JAK2，和TYK2与其对于JAK3的IC50的相对比约大于5:1，10:1，20:1，50:1，100:1，200:1，500:1，1000:1，2000:1，5000:1或10000:1。
本发明的另一方面关于通过给个体施用治疗上有效数量或剂量的本发明的化合物或其药物成分治疗个体(例如，病人)中JAK3相关疾病或紊乱的方法。在一些实施方式中，个体已经被诊断为患有和JAK3相关的疾病或紊乱并且需要对疾病或紊乱的治疗。JAK3相关疾病可以包括任何直接或间接和JAK3活度或表达，包括过度表达和/或异常活度级别相联系的疾病、紊乱和状况。JAK3相关疾病也可以包括任何通过调节JAK活度可以抑制、改善或治愈的疾病、紊乱或状况。
JAK3相关疾病的例子包括涉及免疫系统的疾病，包括，例如，器官移植排斥[例如，同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病(GVHD)]。其他一些JAK3相关疾病包括肥大细胞介导速发型超敏反应，血小板聚集和血栓形成。
更多的JAK3相关疾病的例子包括自免疫疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病、狼疮，牛皮癣、炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、强直性脊柱炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫性甲状腺疾病以及诸如此类。在一些实施方式中，自免疫疾病是自身免疫性大疱性皮肤病，例如寻常型天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。在一些实施方式中，JAK相关疾病包括类风湿性关节炎。
更多的JAK3相关疾病的例子包括过敏或I性超敏反应，例如荨麻疹和湿疹、结膜炎、鼻漏、鼻炎、哮喘、肠胃炎、家族性肌萎缩侧索硬化、狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病、白血病、血栓和其他自免疫疾病。
更多的JAK3相关疾病或状况的例子包括皮肤疾病，例如白癫风(例如，三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、局部白癫风包括局灶性、节段性或粘膜白癜风、全身性白癜风包括肢端面部、寻常型或混合子类或寻常型白癜风)。牛皮癣(例如，寻常性银屑病)、特应性皮炎、斑秃、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、静止期脱发、毛发缺少症、遗传性单纯少毛症、疤痕性秃发、毛发扁平苔癣、中央离心性瘢痕性脱发、皮疹、皮肤过敏、皮肤敏化(例如接触性皮炎和过敏性接触性皮炎)。在一些实施方式中，白癜风可选自局部白癫风、局灶性白癜风、全身性白癜风、节段性白癜风、骶白癜风、面部白癜风、肢端面部白癜风、粘膜白癜风、五彩白癜风、三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、寻常型白癜风、混合型肢端面部、寻常型白癜风或泛发型白癜风。在一些实施方式中，斑秃可选自斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃。例如，某些物质包括外部应用的药物可导致皮肤敏化。在一些实施方式中，至少一种JAK3抑制剂和导致不想要的敏化的药剂联合用药或序贯用药在治疗这样的不想要的敏化或皮炎上可以是有帮助的。在一些实施方式中，皮肤疾病通过外部施用至少一种JAK抑制剂治疗。
此处所描述的JAK3对抗药/抑制剂可以用于治疗任何JAK3相关疾病、紊乱或状况，或其任意组合。
此处疾病/紊乱的治疗包括治疗一个或多个和疾病/紊乱相关的症状。例如，JAK3相关皮肤疾病(例如斑秃、白癜风、牛皮癣、特应性皮炎、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、皮疹、皮肤过敏或皮肤敏化)包括发痒(瘙痒症)的症状。
在一些实施方式中，JAK3相关状况、疾病或紊乱可以是脱发疾病。在一些实施方式中，脱发疾病科选自斑秃(包括斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃)、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、毛发扁平苔癣、中央离心性瘢痕性脱发、静止期脱发、头癣、毛发缺少症、遗传性单纯少毛症以及诸如此类。
如此处所用，术语“接触”指在体外或体内系统使所标识的两部分结合在一起。例如，JAK3和JAK3抑制剂化合物“接触”包括个体或病人，例如有JAK3的人类，施用本发明的化合物，也包括，例如，将JAK3抑制剂化合物引入含有JAK3的细胞或纯化制剂的样品中。
如此处所用，可互相替换使用的术语“个体”或“病人”指任何动物，包括哺乳动物，优选地，老鼠、大鼠、其他啮齿目动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长目动物、以及更优选地指人类。
如此处所用，短语“治疗上有效的剂量”指被研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物或医学反应的活性化合物或药物制剂的量。当然，根据这里公开的实施方式，施用的化合物达到治疗和/或预防效果的具体剂量将由围绕例子的特定情况决定，包括例如所施用的化合物、施用的路径和治疗的状况。化合物在一个很宽的剂量范围内有效，以及应该理解施用的有效剂量应该由医生根据相关的情况决定，包括治疗的状况、选择的施用化合物和所选的施用路径。此处实施方式的化合物的治疗有效剂量是当它以生理学容许的赋形剂成分施用时在组织中足够达到有效的系统浓度或局部浓度的通常剂量。
如此处所用，术语“治疗”或“治疗”指一种或多种(1)预防疾病；例如，在可能易患但还没有患上或显现疾病的病理或症状的个体中预防该疾病、状况或紊乱；(2)抑制/减缓疾病；例如，抑制/减缓正患有或显现了疾病、状况或紊乱的病理或症状的个体中的疾病、状况或紊乱；和(3)改善病情；例如，改善正患有或显现了疾病、状况或紊乱的病理或症状的个体中疾病、状况或紊乱(即逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重性或完全消除/治愈疾病。如此处所用，治疗疾病进一步包括治疗一个或多个和疾病相关的症状。
联合疗法
一种或多种附加的药物药剂，例如，抗炎药、类固醇、免疫抑制剂，还有一种或多种其他JAK3抑制剂和/或其他激酶抑制剂，例如BTK激酶、JAK1激酶、JAK1/2激酶或JAK2激酶抑制剂，例如，那些在WO 99/65909，WO 00/00202和/或WO/2004/099205中所描述的，或其他药剂可以联合本发明中的化合物用于治疗JAK3相关疾病、紊乱或状况。一种或多种附加药剂可以同时或先后给病人施用。
在一些实施方式中，此处实施方式的一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以用于和一种或多种用于治疗JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱的其他疗法相结合，并且当和其他单独疗法的反应相比可改善治疗的反应而不恶化其毒效。在一些实施方式中，此处实施方式的一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以和一种或多种JAK3抑制剂/对抗药相结合用于治理JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱。在一些实施方式中，一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以和一种或多种JAK1抑制剂/对抗药相结合用于治理JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱。在一些实施方式中，此处实施方式的一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以和一种或多种JAK2抑制剂/对抗药相结合用于治理JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱。在一些实施方式中，此处实施方式的一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以和一种或多种“pan JAK3”(JAK1/JAK2/JAK3)抑制剂/对抗药相结合用于治理JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱。在一些实施方式中，此处实施方式的一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以和一种或多种TYK2抑制剂/对抗药相结合用于治理JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱。在一些实施方式中，此处实施方式的一种或多种JAK3抑制剂/对抗药可以和一种或多种JAK1/2抑制剂/对抗药相结合用于治理JAK3引起的/相关的状况/疾病/紊乱。附加的或增效的效果是将此处实施方式的JAK3抑制剂/对抗药和一种或多种额外的药剂相结合所期望得到的结果。额外的药剂可以以单次或连续的剂量形式与当前化合物相结合，或该药剂以分开的剂量形式同时或依次施用。在一些实施方式中，一种或多种额外药剂可以和至少一种此处描述的JAK3抑制剂/对抗药相结合给病人施用，该额外药剂是间歇地而不是连续地施用。
例如，在某些实施方式中，外用地或口服地施用此处所描述的JAK3抑制剂/对抗药可以单独用于治疗斑秃(斑片状斑秃、全秃、普秃)或和外用或皮质类固醇、外用用米诺地尔、口服非那司提、口服度他雄胺、例如用斯夸酸二丁酯的接触敏化疗法、二硝基氯苯、二苯莎莫酮、外用或口服甲氧沙林和紫外线A(PUVA)、外用地蒽酚、或用氯化氙308nm准分子激光的激光疗法、植发过程、或其他已知的对状况有有益效果的疗法相结合。
在某些实施方式中，外用或口服此处公开的JAK3抑制剂/对抗药可以单独用于治疗男性或女性型脱发(雄激素性秃发)或和口服米诺地尔、口服非那司提、外用抗雄激素物质、植发过程、或其他已知的对状况有有益效果的疗法相结合。
在某些实施方式中，外用或口服此处公开的JAK3抑制剂/对抗药可以单独用于治疗白癜风(例如，外用白癜风、局灶性白癜风、全身性白癜风、节段性白癜风、骶白癜风、面部白癜风、肢端面部白癜风、粘膜白癜风、五彩白癜风、三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、寻常型白癜风、混合型肢端面部和寻常型白癜风或泛发型白癜风)或和外用皮质类固醇、外用他克莫司、外用吡美莫司、光疗法如UVB或窄带UVB紫外光疗法、口服或外用补骨脂素加紫外线A，卡泊三烯或其他外用维他命D类药物、准分子激光光疗法、系统抑制免疫反应药剂、外科治疗如皮肤移植、自体表皮悬架移植、伪装如利用化妆品或二羟基丙酮和诸如此类的、或其他已知的对状况有有益效果的疗法相结合。
药物成分和剂量方式
当用作药物，JAK3抑制剂化合物可以以药物成分的形式施用。这些成分可以通过在药物领域众所周知的方法制备，并且可以根据所需是局部或系统治理以及要治疗的区域通过不同的方式给药。所公开化合物或成分的施用可以是外用的(包括经皮吸收的、表皮的、眼的和用于粘膜，包括鼻内的、阴道的和直肠给药法)、肺部的(例如，通过吸入或喷入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器、气管或鼻内)、口服或注射。注射给药包括静脉的、动脉的、皮下的、腹腔肌的或注射或注入；或颅内的，例如鞘内的或心室内的给药。注射给药可以以单次剂量形式，或可能例如通过连续的灌注泵。外用的药物成分可包括泡沫、经皮肤吸收的、药贴、软膏、乳液、乳霜、凝胶、溶液、乳化液、悬浮液、半固体、药膏、滴液、栓剂、喷雾、液体和粉末。传统的药物载体，水、粉末或油基、增稠剂等等可能是必须的或需要的。带涂层的保护套、手套以及诸如此类也可能是有用的。在一些实施方式中，所公开的JAK3抑制剂化合物可以包含在这些配方中，药学上可以接受的稀释剂、填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂以及诸如此类。技术人员可以参考各种药理学文献作为指导。例如，可以查阅Modern Pharmaceutics,4thEdition,Banker&Rhodes,CRC Press(2002)；和Goodman&Gilman’s The PharmaceuticalBasis of Therapeutics,12th Edition,McGraw Hill,New York(2011)。在一些实施方式中，治疗JAK3相关紊乱、疾病和状况的方法包括施用此处所公开的实施方式的外用药物成分。在一些实施方式中，外用药物成分包括此处实施方式的JAK3抑制剂/对抗药化合物。在一些实施方式中，JAK3抑制剂/对抗药化合物是在治疗上的有效剂量。在一些实施方式中，治疗上有效剂量是此处所公开的剂量。
此处所公开的一些实施方式也包括药物成分，其作为活性成分包括一种或多种上面的JAK3抑制剂化合物与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)相结合。
在一些实施方式中，制备药物成分的方法包括将活性成分和赋形剂混合、用赋形剂稀释活性成分、或以如胶囊、药囊、纸或其他容器的方式将活性成分装入载体。当赋形剂作为稀释剂，它可以是固体、半固体或液体物质，作为活性成分的溶媒、载体或介质。因此，成分可以是药片、药丸、粉剂、含片、药囊、扁囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、喷雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏包括如活性化合物重量达到10％、软的和硬的胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
在准备配方时，在和其他成分结合前可以研磨活性化合物以提供合适的颗粒大小。如果活性化合物本质上不可溶，它可以磨到小于200目的颗粒大小。如果活性化合物本质上是水溶的，颗粒大小可以通过研磨调整以在配方中提供大致一致的分布，例如，大约40目。
JAK3抑制剂化合物可利用已知的研磨程序研磨，例如湿磨法以得到合适的用于药片成型和其他成型类型的颗粒大小。JAK3抑制剂化合物极细分割(纳米粒)的制剂可以通过本领域已知的过程制备，例如参见国际专利申请NO.WO2002/000196，此处附上它的全文。
一些合适的赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍树胶粉、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配方可额外包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，例如甲基-和多羟基-安息香酸盐；增甜剂；和调味剂。通过应用本领域已知的过程，成分可制定以提供在给病人施用后活性成分快速的、持续的或延缓的释放。
成分可以以单位剂量形式制定。术语“单位剂量形式”指物理上分离的单元，对受试人或其他哺乳动物适合作为单一剂量，和合适的药学赋形剂联合每一单元包含计算预先确定数量的活性材料以产生所需的治疗效果。
活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常可以治疗有效剂量施用。然而，应该理解，药物真正的施用剂量将通常由医生根据相关的情况，包括治疗状况，所选用的施用路径、实际施用的化合物、年龄、体重，以及病人个体的反应、病人症状的严重性以及诸如此类。
在一些实施方式中，药物成分可包括大约0.01％至大约50％的此处所公开的一种或多种JAK3抑制剂化合物。在一些实施方式中，一种或多种JAK3抑制剂化合物的剂量为约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.05％至约50％、约0.05％至约45％、约0.05％至约40％、约0.05％至约30％、约0.05％至约20％、约0.05％至约10％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.5％至约50％、约0.5％至约45％、约0.5％至约40％、约0.5％至约30％、约0.5％至约20％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约50％、约1％至约45％、1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约45％、10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、或在这些范围内的数值。具体的例子可包括约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或在这些数值的任意两个之间的范围。在一些实施方式中，成分是适合外部施用的。
在一些实施方式中，JAK3抑制剂化合物是在治疗上的有效剂量。在一些实施方式中，治疗上的有效剂量可为约1mg至约1000mg、约1mg至约900mg、约1mg至约800mg、约1mg至约700mg、约1mg至约600mg、约1mg至约500mg、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约100mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约400mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约50mg至约500mg、约100mg至约500mg、约10mg至约300mg、约50mg至约300mg、约100mg至约300mg、约10mg至约150mg、约50mg至约150mg、约60mg至约120mg、约50mg至约120mg、或在这些数值的任意两个之间的范围。具体的例子包括，例如，约1000mg、约900mg、约800mg、约700mg、约750mg、约600mg、约500mg、约400mg、约450mg、约300mg、约250mg、约200mg、约175mg、约150mg、约125mg、约120mg、约110mg、约100mg、约90mg、约80mg、约70mg、约60mg、约50mg、约30mg、约20mg、或上面所公开的范围之间的任意数值。
在一些实施方式中，治疗的有效剂量可以根据，例如，治疗所用的特殊用途、化合物施用的方法、病人的健康和状况、开药方的医生的判断变化。JAK3抑制剂化合物在药物成分中的比例或浓度可以根据许多因素变化，包括剂量、化学性质(例如，疏水性)和施用的路径。例如，JAK3抑制剂化合物可以以包含约0.1至约10％w/v的化合物的水生理缓冲溶液提供给注射施用。一些JAK3抑制剂化合物的外用剂量范围从每天约1μg/kg至1g/kg体重。在一些实施方式中，剂量范围从每天约0.01mg/kg至100mg/kg体重。剂量可能依赖于这些变量如疾病或紊乱的类型和表现程度、特定病人的整体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方和其施用路径。有效剂量可以从来自外用或动物模型测试系统的剂量-反应曲线推算。
对病人使用的化合物或成分的剂量将根据施用的对象、施用的目的如预防或治疗、病人的状况、施用的方法、以及诸如此类变化。在治疗应用中，成分可以以足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的剂量对已经患病的病人施用。
对于制备如药片这样的固体成分，主要的活性成分可以和药物赋形剂混合形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体的预配制成分。当提到这些预定制成分为均匀的，活性成分通常均匀地分散在成分中以至成分可以便利地再分为如药片、药丸和胶囊这样的相等的治疗效果的单位剂量形式。这预配置的固体随后被分为上面所描述类型的单位剂量形式，包含，例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分。
本发明的药片或药丸可以涂敷或以其他方式复合，以提供一种剂量形式，以获得长效的好处。例如，药片或药丸可以包括内剂量和外剂量成分，后者以外壳的形式覆盖前者。这两部分可以被肠衣分开，肠衣用以防止在胃里分解和允许内组分完整通过并进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠衣或涂层，这样的材料包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫漆、十六醇和纤维素乙酸酯这样物质的混合物。
本发明的化合物和成分可用于口服或注射的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油的悬浮液、以及含有可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味的乳液、以及酏剂和类似的药物溶媒。
用于吸入或喷入的成分包括药学上可接受的溶液和悬浮液、水或有机溶剂、或它们的混合物、以及粉末。液体或固体成分可包含合适的药学上可接受的如前所描述的赋形剂。在一些实施方式中，为了局部或系统效果，成分通过口或鼻的呼吸路径施用。成分可以通过惰性气体雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或雾化装置可以连接到面罩或间歇性正压力呼吸机。溶液、悬浮液或粉末成分可以从以适当的方式输送配方的口或鼻的装置施用。
在一些实施方式中，给病人施用成分可以以上面所描述的药物成分的形式。在一些实施方式中，这些成分可以通过传统杀菌技术消毒，或可无菌过滤。水溶液可以照原样包装或低压冻干，在施用前低压冻干制剂和无菌的水载体结合。在一些实施方式中，化合物制剂的pH值为约3至约10、约5至约9、约5.5至约6.5、或约5.5至约7.5。应该理解，施用某些前面提到的赋形剂、载体或稳定剂将导致药物盐的形成。
成分可以进一步包括一种或多种额外的药剂，如化疗的、类固醇、抗炎的成分，或例子列于上文的免疫抑制剂。
标记化合物和试验方法
本发明的另一方面涉及标记JAK3抑制剂化合物(放射标记、荧光标记等)，其不仅有用于放射成像还有用于体外和体内试验中，这些试验为局部化和定量化在包括人类在内的组织样品中的酶，以及为通过抑制标记化合物的结合分辨配体。因此，本发明包括含有这样标记化合物的酶试验。
在一些实施方式中，本发明进一步包括同位素-标记的JAK3抑制剂化合物。“同位素”或“放射-标记”化合物是JAK3抑制剂化合物，其一个或多个原子被具有原子量或质量数不同于通常存在于自然界(即天然存在的)的原子量或质量数的原子替换或取代。合适的可用于本发明的化合物的放射性核包括但不限于2H(对氘也可写作D)、3H(对氚也可写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。在放射-标记化合物中包含的放射性核将依赖于该放射-标记化合物的具体应用。例如，对体外受体标记和竞争测定，包含3H、14C、82Br、125I、35S或的化合物通常是最有用的。对放射-成像应用，11C、18F、125I、124I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
应该理解，“放射-标记化合物”是包含至少一个放射性核的化合物。在一些实施方式中，放射性核选自3H、14C、125I、35S和82Br。
在一些实施方式中，标记化合物包括荧光标记。
将放射-同位素和荧光标记植入有机化合物中的合成方法在本领域内是众所周知的。
标记的JAK3抑制剂化合物(放射-标记、荧光标记等)可以用于鉴别/评价化合物的筛选试验。例如，标记的新合成或识别的化合物(即测试化合物)当其和JAK3接触时可以通过跟踪标记监测其浓度变化评价其和JAK3结合的能力。另一个例子，测试化合物(标记的)可评价其能力以降低和其他已知的和JAK3结合的化合物(即标准化合物)的结合。因此，测试化合物与标准化合物竞争和JAK3结合的能力直接和它的亲和力相关联。相反地，在有些其他筛查试验中，标准化合物被标记同时测试化合物未标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评价标准化合物和测试化合物之间的竞争，以及因此确定测试化合物的相对亲和力。
套装
在一些实施方式中，本发明也包含药物套装，其包括一个或多个容器包含包括治疗上有效剂量的JAK3抑制剂化合物的药物成分，该套装有用于例如治疗或抑制JAK3相关疾病或紊乱如白癫风、局部白癫风、局灶性白癜风、全身性白癜风、节段性白癜风、骶白癜风、面部白癜风、肢端面部白癜风、粘膜白癜风、五彩白癜风、三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、寻常型白癜风、混合型肢端面部和寻常型白癜风、泛发型白癜风、牛皮癣、寻常性银屑病、特应性皮炎、斑秃、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发(男性和女性型脱发)、静止期脱发、毛发缺少症、遗传性单纯少毛症、疤痕性秃发、毛发扁平苔癣、中央离心性瘢痕性脱发、皮疹、皮肤过敏、皮肤敏化、接触性皮炎、或过敏性接触性皮炎、过敏、哮喘、自免疫疾病如器官移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，还有在固体和血液中的恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤、以及此处提到的其他疾病。如果需要，这样的套装可以进一步包括一个或多个各种传统药物套装组件，例如，对本领域那些技术人员显而易见地，带有一种或多种药物可接受载体的容器、额外的容器等。指示化合物要施用的量、施用指导、和/或混合组分指导的说明书也可或者插入或者标记地包括在套件中。
在一些例子中，此处公开的化合物在三氟乙酸(TFA)或其他酸存在时被预备的HPLC分开，此处实施方式的化合物可已经作为相应的盐获得。所公开的化合物根据此处提供的一个或多个试验被发现是JAK3的抑制剂。在一些实施方式中，化合物对JAK3的IC50值小于约100、80、50、20、10、8、5、2、或1μM。在一些实施方式中，此处实施方式的化合物对JAK3的IC50值小于约1000、800、500、200、100、80、50、20、10、5、2、或1μM。根据那些此处描述的或那些在本领域已知(例如，Ma H et al,Expert Opin.Drug Discov.3,607-621(2008)；OliveDM,Expert Rev Proteomics,1,327-341(2004))的试验，测试了某些在表1和在例子部分中描述的化合物对JAK3目标的抑制活性。一些实施方式将通过具体的例子更详细地描述。随后的例子提供用于示例目的，而不是有意于以任何方式限制本发明。那些本领域的技术人员将轻易地识别出各种非关键参数，可以更换或改变这些参数得到本质上相同的结果。
示例1：毛发生长诱发模型
毛发生长初期诱发模型用于毛发生长终期的老鼠皮肤以测试JAK3抑制剂对诱发毛发循环的能力。一对约8周大的C57BL/6老鼠被剃光并且每天在下背部应用30ul 2％的4中不同JAK3抑制剂或单独的DMSO(作为溶媒)治疗10天(图2)。在大约14-18天后观察到皮肤变暗和在大约28天时长出新毛发生长初期的毛发。
示例2：AA抑制模型
对在移植物模型中抑制AA，在接收者的第二毛发生长终期，大约7周大的一窝七只C3H/HeJ老鼠从一只AA-感染的老鼠移植了皮肤。从移植的当天开始，移植的老鼠就给予了治疗。JAK3抑制剂NF-0217或控制通过每天i.p.注射(0.5mg在50μl聚乙二醇中)施用8个星期(图3)。在6周后，在AA模型中，如所预期的四个控制-治疗的老鼠脱落了它们的毛发。相反，三只治疗的老鼠全部保留了它们的毛发。
除了此处所描述的那些，源自前面提到的描述的各种改变对于本领域的那些技术人员将是明显的。这样的改变也将落入所附的权利要求的范围内。本应用的每一篇引用的参考文献都整体地并入本文中。
Claims (20)
1.一种抑制JAK3活性的方法，包括将所述JAK3与JAK3抑制剂化合物接触，所述JAK3抑制剂化合物选自
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
5.一种治疗病人JAK3相关的状况、疾病或紊乱的方法，包括给所述病人施用治疗上有效剂量的JAK3抑制剂化合物，该化合物选自
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3抑制剂化合物为
式中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3相关疾病、紊乱或状况选自涉及免疫系统、自免疫疾病、过敏或I型超敏反应、脱发疾病或皮肤疾病。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3相关疾病、紊乱或状况为涉及免疫系统，选自器官移植排斥、同种异体移植物排斥，以及移植物抗宿主病(GVHD)、肥大细胞介导速发型超敏反应，血小板聚集和血栓形成。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3相关疾病、紊乱或状况为自免疫疾病，选自多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、I型糖尿病、狼疮、系统性狼疮、红斑狼疮、慢性皮肤狼疮、盘状狼疮、肿胀性狼疮、深部狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮、药物性狼疮、局部急性皮肤狼疮、全身性急性皮肤狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)和类风湿性关节炎。
12.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3相关疾病、紊乱或状况为过敏或I型超敏反应，选自荨麻疹、湿疹、结膜炎、鼻漏、鼻炎、哮喘、肠胃炎、家族性肌萎缩侧索硬化、狼疮、系统性狼疮、红斑狼疮、慢性皮肤狼疮、盘状狼疮、肿胀性狼疮、深部狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮、药物性狼疮、局部急性皮肤狼疮、全身性急性皮肤狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病、白血病和血栓。
13.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3相关疾病、紊乱或状况为皮肤疾病，选自白癫风、局部白癫风、局灶性白癜风、全身性白癜风、节段性白癜风、骶白癜风、面部白癜风、肢端面部白癜风、粘膜白癜风、五彩白癜风、三色白癜风、边缘白癜风、边缘炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、Koebner现象、寻常型白癜风、混合型肢端面部和寻常型白癜风、泛发型白癜风、牛皮癣、寻常性银屑病、特应性皮炎、斑秃、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发、静止期脱发、毛发缺少症、遗传性单纯少毛症、疤痕性秃发、毛发扁平苔癣、中央离心性瘢痕性脱发、皮疹、皮肤过敏、皮肤敏化、接触性皮炎和过敏性接触性皮炎。
14.根据权利要求5所述的方法，其中所述JAK3相关疾病、紊乱或状况为脱发疾病，选自斑秃、雄激素性秃发、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发、斑片状斑秃、全秃、普秃、蛇型斑秃、Sisaihpo型斑秃、雄激素性秃发、毛发扁平苔癣、静止期脱发、头癣、毛发缺少症和遗传性单纯少毛症。
15.一种JAK3抑制剂化合物，选自
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述JAK3抑制剂化合物为
其中R1为H或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中所述JAK3抑制剂化合物是一种式1a的化合物
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中所述JAK3抑制剂化合物是一种式1b的化合物
或其药学上可接受的盐。
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