CN111032655B - Egfr和/或her2抑制剂和使用方法 - Google Patents

Egfr和/或her2抑制剂和使用方法 Download PDF

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CN111032655B CN201880056692.8A CN201880056692A CN111032655B CN 111032655 B CN111032655 B CN 111032655B CN 201880056692 A CN201880056692 A CN 201880056692A CN 111032655 B CN111032655 B CN 111032655B
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Abstract

本申请涉及一种具有式X的化合物：其调节HER2和/或其突变体和/或EGFR和/或其突变体的活性；一种包括所述化合物的药物组合物；以及一种治疗或预防疾病的方法，HER2和/或其突变体和/或EGFR和/或其突变体在所述疾病中起作用。
Figure DDA0002395885980000011

Description

EGFR和/或HER2抑制剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月31日提交的美国临时申请第62/552,531号的优先权和权益，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
已示出如吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是针对患有携带EGFR中的体细胞激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的有效治疗剂。然而，由于变得对抑制剂具有抗性，应答者通常在服用EGFR TKI后6-19个月复发。最常见的抗性突变发生在看门基因T790M位置处。另一种抗性机制涉及上调替代性信号转导途径。
若干个EGFR基因突变(例如，G719X、外显子19缺失/插入、L858R和L861Q)预测对晚期NSCLC中的EGFR TKI的有利应答。另外，所获取的吉非替尼抗性突变(即T790M)可用第三代EGFR抑制剂(即奥希替尼(osimertinib))治疗。然而，EGFR外显子20插入突变(所有EGFR突变的约10％)通常与对可用TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼)的不敏感性相关。一个例外是在体外对EGFR TKI高度敏感的EGFR-A763_Y764insFQEA插入，而NSCLC携带这种突变的患者对厄洛替尼做出应答。
人表皮生长因子受体2(HER2)是人表皮生长因子受体家族的另一个成员。大约1-4％的NSCLC患者报告了主要由外显子20插入突变组成的HER2突变。I期和II期临床数据表明，携带HER2突变的患者对用阿法替尼、来那替尼(neratinib)或达考替尼(dacomitinib)进行的治疗做出部分应答。尽管HER2 insYVMA患者报告了对阿法替尼作为单一药剂的持久应答，但最近的达考替尼II期试验显示，所有13名HER2 insYVMA(A775_G776insYVMA)患者均无应答，这代表了肺癌中高达80％的HER2突变。
因此，期望针对EGFR突变(例如，外显子20插入突变)患者的新颖疗法。此外，需要具有针对HER2突变的活性的化合物，因为所述化合物在治疗携带这种突变的肿瘤方面可能具有广泛的用途。
发明内容
本申请以一类新颖小分子化合物为特征，所述新颖小分子化合物抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)和/或人表皮生长因子受体2(HER2)。在一些实施例中，所述化合物能够调节(例如，抑制或降低)对其它药物具有抗性的EGFR和/或HER2，例如，具有外显子20突变、外显子19突变、吉非替尼抗性T790M突变和/或外显子20插入突变的EGFR和/或HER2。
一方面，本申请涉及一种式X化合物：
Figure BDA0002395885960000021
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R1、R3、R4和R5各自在下文中详细描述。
一方面，本申请涉及一种式I'化合物：
Figure BDA0002395885960000022
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自在下文中详细描述。
另一方面，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有本文所述的式中的任一式的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
另一方面，本申请涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种调节(例如，抑制或减少)HER2或其突变体的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和HER2或其突变体的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种治疗或预防疾病或病症(如激酶介导的疾病或病症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法(如用吉非替尼或厄洛替尼进行的疗法)具有抗性的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或病症(如激酶介导的疾病或病症)的方法，其中所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物，其用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物，其用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
另一方面，本申请涉及一种本申请的化合物的用途，其用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
另一方面，本申请涉及本申请的用于制备药物的化合物，所述药物用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
另一方面，本申请涉及一种本申请的化合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
本申请的细节在以下所附描述中阐述。尽管与在此描述的那些类似或等效的方法和材料可以在本申请的实践或测试中使用，但是现在描述了说明性方法和材料。在冲突的情况下，将以本说明书(包含定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的，而非限制性的。根据本说明书和权利要求书，本申请的其它特征、目的和优点将是显而易见的。在本说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包含复数形式。除非另外定义，否则本文所使用的全部技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。本说明书中引用的所有专利和出版物以全文引用的方式并入本文中。
本申请中引用的所有参考文献(包含文献参考、授权专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的内容以全文引用的方式明确并入本文中。
附图说明
图1是示出用指示浓度的阿法替尼或化合物2处理的野生型EGFR、EGFR InsGY或EGFR InsSVD转化的Ba/F3细胞中的EGFR磷酸化减少的蛋白质印迹。
图2A是比较阿法替尼和化合物2对(通过相对吸光度测量的)DFCI127c细胞生长的影响的曲线图；图2B是比较阿法替尼和化合物2对(通过相对吸光度测量的)DFCI362JC细胞生长的影响的曲线图；并且图2C是比较阿法替尼和化合物2对(通过相对吸光度测量的)DFCI58-229细胞生长的影响的曲线图。在用阿法替尼或化合物2处理细胞72小时后获得所有结果，并且将介于6到12孔之间的所有结果进行平均。将数据相对于未处理的细胞进行归一化，并使用GraphPad棱镜(GraphPad软件公司(GraphPad Software,Inc.))以图形方式显示。使用具有S形剂量应答的非线性回归模型拟合生长曲线。
图3是示出用指示浓度的阿法替尼或化合物2处理的DFCI127c和DFCI362JC细胞中的磷酸化EGFR(p-EGFR)、总EGFR、磷酸化Akt(p-Akt)、总Akt、磷酸化ERK(p-ERK)、总ERK和HSP90的水平的蛋白质印迹。
具体实施方式
本申请的化合物
本申请涉及一种式X化合物：
Figure BDA0002395885960000061
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为CH或N；
X2为CR6或N；
X3为-NR2-C(O)-或-N＝CR2-；
X4为NH、O或S；
R1为H、C1-C4烷基、C(O)-(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个Ra1取代；并且R2为Q-R2'，其中Q为(CH2)0-3，并且R2'为C3-C8环烷基、包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基被一个或多个Rb1取代，条件是当Q为(CH2)0、R2'为吡咯烷基并且R3为苯基或被卤素取代的苯基时，则R1不是经过取代的苯基；或者
R1为苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一个或多个Ra2取代；并且R2为H、NH2、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代；
R3为C6-C10芳基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R4、R5和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN或NRn3Rn4；
每个Ra1独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH-C(O)-(C2-C4烯基)、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
每个Rb1独立地为W、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4，其中至少一个Rb1为W，或者当所述至少一个Rb1键合到包括至少一个氮原子的杂环基环中的氮原子时，Rb1为C(O)R9；
每个Ra2独立地为W、NH-C(O)-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)0-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中至少一个Ra2为W；
每个Rb2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4或包括一个4到6元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基；
每个R8独立地为H或C1-C4烷基；
每个R9独立地为任选地被一个或多个R10取代的C2-C4烯基；
每个R10独立地为NRn3Rn4；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN、NRn3Rn4、C3-C8环烷基或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤素或C(O)-(C2-C4烯基)取代；
每个Rn1和每个Rn2独立地为H或C1-C4烷基，或者Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Rn3和每个Rn4独立地为H或C1-C4烷基；
W为NR8C(O)R9、C(O)R9或具有下式：
Figure BDA0002395885960000081
Figure BDA0002395885960000091
Figure BDA0002395885960000101
L3为键或任选地被取代的C1-C4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式-CRL3b＝CRL3b-、顺式-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-；
RL3a为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个RL3b独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个RL3b基团连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
L4为键或任选地被取代的C1-C6烃链；
RE1、RE2和RE3中的每一个独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，CN、CH2OREE、CH2N(REE)2、CH2SREE、OREE、N(REE)2、Si(REE)3或SREE，或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
每个REE独立地为H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个REE基团连接以形成任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
RE5为卤素；
RE6为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个Y独立地为O、S或NRE7；
RE7为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
a为1或2；并且
每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一个实施例中，X1为CH。
在一个实施例中，X1为N。
在一个实施例中，X2为CR6。
在一个实施例中，X2为N。
在一个实施例中，X3为-NR2-C(O)-。
在一个实施例中，X3为-N＝CR2-。
在一个实施例中，X1为N，X2为CR6，并且X3为-NR2-C(O)-。在另外的实施例中，R6为H。
在一个实施例中，X1为N，X2为CR6，并且X3为-N＝CR2-。在另外的实施例中，R2为C1-C4烷基。在另外的实施例中，R2为甲基。在另一个另外的实施例中，R2为NH2。在另外的实施例中，R6为H。
在一个实施例中，X1为N，X2为N，并且X3为-NR2-C(O)-。
在一个实施例中，X1为CH，X2为N，并且X3为-NR2-C(O)-。
在一个实施例中，X1、X2或X3或其任意组合如上所述，并且X4为NH。
在一个实施例中，X1、X2或X3或其任意组合如上所述，并且X4为O。
在一个实施例中，X1、X2或X3或其任意组合如上所述，并且X4为S。
在一个实施例中，X1为N，X2为CR6，X3为-NR2-C(O)-，并且X4为NH。在另外的实施例中，R6为H。在另外的实施例中，R2为C1-C4烷基。在另外的实施例中，R2为甲基。
在一个实施例中，所述化合物具有式I'：
Figure BDA0002395885960000121
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、C1-C4烷基、C(O)-(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个Ra1取代；并且R2为Q-R2'，其中Q为(CH2)0-3，并且R2'为C3-C8环烷基、包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基被一个或多个Rb1取代，条件是当Q为(CH2)0、R2'为吡咯烷基并且R3为苯基或被卤素取代的苯基时，则R1不是经过取代的苯基；或者
R1为苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一个或多个Ra2取代；并且R2为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代；
R3为C6-C10芳基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R4、R5和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN或NRn3Rn4；
每个Ra1独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH-C(O)-(C2-C4烯基)、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
每个Rb1独立地为W、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4，其中至少一个Rb1为W，或者当所述至少一个Rb1键合到包括至少一个氮原子的杂环基环中的氮原子时，Rb1为C(O)R9；
每个Ra2独立地为W、NH-C(O)-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)0-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中至少一个Ra2为W；
每个Rb2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4或包括一个4到6元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基；
每个R8独立地为H或C1-C4烷基；
每个R9独立地为任选地被一个或多个R10取代的C2-C4烯基；
每个R10独立地为NRn3Rn4；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN、NRn3Rn4、C3-C8环烷基或包括一个或两个4或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤素或C(O)-(C2-C4烯基)取代；
每个Rn1和每个Rn2独立地为H或C1-C4烷基，或者Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Rn3和每个Rn4独立地为H或C1-C4烷基；
W为NR8C(O)R9、C(O)R9或具有下式：
Figure BDA0002395885960000141
Figure BDA0002395885960000151
L3为键或任选地被取代的C1-C4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式-CRL3b＝CRL3b-、顺式-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-；
RL3a为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个RL3b独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个RL3b基团连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
L4为键或任选地被取代的C1-C6烃链；
RE1、RE2和RE3中的每一个独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，CN、CH2OREE、CH2N(REE)2、CH2SREE、OREE、N(REE)2、Si(REE)3或SREE，或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
每个REE独立地为H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个REE基团连接以形成任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
RE5为卤素；
RE6为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个Y独立地为O、S或NRE7；
RE7为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
a为1或2；并且
每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一个实施例中，所述化合物具有式I：
Figure BDA0002395885960000171
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-C8环烷基、包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个Ra1取代；并且R2为Q-R2'，其中Q为(CH2)0-3，并且R2'为C3-C8环烷基、包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基被一个或多个Rb1取代，条件是当Q为(CH2)0、R2'为吡咯烷基并且R3为苯基或被卤素取代的苯基时，则R1不是经过取代的苯基；或者
R1为苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一个或多个Ra2取代；并且R2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代；
R3为C6-C10芳基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R4、R5和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN或NRn3Rn4；
每个Ra1独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
每个Rb1独立地为W、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4，其中至少一个Rb1为W，或者当所述至少一个Rb1键合到包括至少一个氮原子的杂环基环中的氮原子时，Rb1为C(O)R9；
每个Ra2独立地为W、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中至少一个Ra2为W；
每个Rb2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4；
每个R8独立地为H或C1-C4烷基；
每个R9独立地为任选地被一个或多个R10取代的C2-C4烯基；
每个R10独立地为NRn3Rn4；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、C3-C8环烷基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Rn1和每个Rn2独立地为H或C1-C4烷基，或者Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Rn3和每个Rn4独立地为H或C1-C4烷基；
W为NR8C(O)R9、C(O)R9或具有下式：
Figure BDA0002395885960000191
Figure BDA0002395885960000201
L3为键或任选地被取代的C1-C4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式-CRL3b＝CRL3b-、顺式-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-；
RL3a为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个RL3b独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个RL3b基团连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
L4为键或任选地被取代的C1-C6烃链；
RE1、RE2和RE3中的每一个独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，CN、CH2OREE、CH2N(REE)2、CH2SREE、OREE、N(REE)2、Si(REE)3或SREE，或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
每个REE独立地为H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个REE基团连接以形成任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
RE5为卤素；
RE6为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个Y独立地为O、S或NRE7；
RE7为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
a为1或2；并且
每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6。
适用时，对于本文所述的任何式，
(I1)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个任选地被一个或多个Ra1取代。
(I2)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的哌啶基或哌嗪基。
(I3)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为各自任选地被一个或多个Ra1取代的苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。
(I4)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的苯基。
(I5)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基。
(I6)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为H。
(I7)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为C1-C4烷基。在一个实施例中，R1为甲基。
(I8)在一个实施例中，R2为Q-R2'；并且R1为C(O)-(C1-C4烷基)。在一个实施例中，R1为C(O)CH3。
(II1)在一个实施例中，在(I1)-(I8)中的每一个中，R2'为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个被一个或多个Rb1取代。在另外的实施例中，R2'为环丁基、环戊基或环己基，其中每一个被一个或多个Rb1取代。
(II2)在一个实施例中，在(I1)-(I8)中的每一个中，R2'为被一个或多个Rb1取代的包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基等)。在另外的实施例中，R2'为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚烷基，其中每一个被一个或多个Rb1取代。
(II3)在一个实施例中，在(I1)-(I8)中的每一个中，R2'为被一个或多个Rb1取代的苯基。
(II4)在一个实施例中，在(I1)-(I8)中的每一个中，R2'为被一个或多个Rb1取代的包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为被一个或多个Rb1取代的吡啶基。
(III1)在一个实施例中，在(II1)-(II4)中的每一个中，Q为(CH2)0。
(III2)在一个实施例中，在(II1)-(II4)中的每一个中，Q为(CH2)1-3。在另外的实施例中，Q为(CH2)1。
(III3)在一个实施例中，R1和R2'各自如本文所描述的，例如，在适用的情况下，在(I1)-(I8)和(II3)以及(II4)中的任一个中，Q为(CH2)0。
(III4)在一个实施例中，R1和R2'各自如本文所描述的，例如，在适用的情况下，在(I1)-(I8)和(II1)以及(II2)中的任一个中，Q为(CH2)0-3。在另外的实施例中，Q为(CH2)0。在另外的实施例中，Q为(CH2)1。
(IV1)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为甲基。
(IV2)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为CH2F、CHF2或CF3。
(IV3)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为甲氧基或乙氧基。
(IV4)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为OCH2F、OCHF2或OCF3。
(IV5)在一个实施例中，至少一个Ra1为OH。
(IV6)在一个实施例中，至少一个Ra1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另外的实施例中，至少一个Ra1为F或Cl。在另外的实施例中，至少一个Ra1为F。
(IV7)在一个实施例中，至少一个Ra1为NH2。在一个实施例中，至少一个Ra1为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(IV8)在一个实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2各自为H。在一个实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中每个Rn1独立地为H或C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，并且Rn2为C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在一个实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NH-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2各自独立地为C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
(IV9)在一个实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NH-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基等)，所述杂环基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基环(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)，所述杂环基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，所述吡咯烷基或哌啶基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。
(IV10)在一个实施例中，在(IV8)或(IV9)中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在另外的实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-NRn1Rn2。在另一个另外的实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)2-NRn1Rn2。
(IV11)在一个实施例中，在(IV8)或(IV9)中，至少一个Ra1为NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在另外的实施例中，至少一个Ra1为NRn1-(CH2)1-NRn1Rn2。在另一个另外的实施例中，至少一个Ra1为NRn1-(CH2)2-NRn1Rn2。
(IV12)在一个实施例中，至少一个Ra1为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个任选地被一个或多个R11取代。
(IV13)在一个实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)。在另外的实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
(IV14)在一个实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的苯基。
(IV15)在一个实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。
(IV16)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R11取代，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(IV1)-(IV15)中的任一项中描述。
(IV17)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2和NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(IV1)-(IV15)中的任一项中描述。
(IV18)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素和NRn3Rn4各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(IV1)-(IV15)中的任一项中描述。
(IV19)在一个实施例中，至少一个Ra1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R11取代，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(IV1)-(IV15)中的任一项中描述。
(IV20)在一个实施例中，至少一个Ra1为C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中所述环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(IV1)-(IV15)中的任一项中描述。
(IV21)在一个实施例中，至少一个Ra1为C3-C8环烷基或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个R11取代，其中所述环烷基和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(IV1)-(IV15)中的任一项中描述。
(IV22)在一个实施例中，至少一个Ra1为NH-C(O)-(C2-C4烯基)。在一个实施例中，至少一个Ra1为NH-C(O)-CH2CH3。
(IV23)在一个实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基。
(V1)在一个实施例中，R2'被一个Rb1取代，并且所述一个Rb1为NR8C(O)R9。
(V2)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个Rb1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(V3)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴或碘)取代。在另外的实施例中，至少一个Rb1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
(V4)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个Rb1为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。
(V5)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Rb1为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
(V6)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为OH。
(V7)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
(V8)在一个实施例中，R2'被两个或更多个Rb1取代，一个Rb1为NR8C(O)R9，并且至少一个Rb1为NH2。在一个实施例中，至少一个Rb1为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(VI1)在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代。
(VI2)在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；并且R2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代。在另外的实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra2取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的吡啶基。
(VII1)在一个实施例中，在(VI1)或(VI2)中，R2为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和叔丁基的C1-C4烷基，其中每一个任选地被一个或多个Rb2取代。在另外的实施例中，R2为任选地被一个或多个Rb2取代的甲基。
(VII2)在一个实施例中，在(VI1)或(VI2)中，R2为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个任选地被一个或多个Rb2取代。在另外的实施例中，R2为环丁基、环戊基或环己基，其中每一个任选地被一个或多个Rb2取代。
(VIII1)在一个实施例中，R1被一个Ra2取代，并且所述一个Ra2为NR8C(O)R9。
(VIII2)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个Ra2为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。在另外的实施例中，至少一个Ra2为甲基。
(VIII3)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra2为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra2为CH2F、CHF2或CF3。
(VIII4)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个Ra2为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。在另外的实施例中，至少一个Ra2为甲氧基或乙氧基。
(VIII5)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra2为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra2为OCH2F、OCHF2或OCF3。
(VIII6)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为OH。
(VIII7)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另外的实施例中，至少一个Ra2为F或Cl。在另外的实施例中，至少一个Ra2为F。
(VIII8)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为NH2。在一个实施例中，至少一个Ra2为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(VIII9)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2各自为H。在一个实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中每个Rn1独立地为H或C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，并且Rn2为C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在一个实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NH-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2各自独立地为C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
(VIII10)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NH-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基等)，所述杂环基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基环(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)，所述杂环基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，所述吡咯烷基或哌啶基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。
(VIII11)在一个实施例中，在(VIII9)或(VIII10)中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在另外的实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)1-NRn1Rn2。在另一个另外的实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)2-NRn1Rn2。
(VIII12)在一个实施例中，在(VIII9)或(VIII10)中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在另外的实施例中，至少一个Ra2为NRn1-(CH2)1-NRn1Rn2。在另一个另外的实施例中，至少一个Ra2为NRn1-(CH2)2-NRn1Rn2。
(VIII13)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个任选地被一个或多个R11取代。
(VIII14)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在另外的实施例中，至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的包括一个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)。在另外的实施例中，至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
(VIII15)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的苯基。
(VIII16)在一个实施例中，R1被两个或更多个Ra2取代，一个Ra2为NR8C(O)R9，并且至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在另外的实施例中，至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。
(VIII17)在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为H。
(VIII18)在一个实施例中，至少一个Ra2为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R11取代，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(VIII1)-(VIII16)中的任一项中描述。
(VIII19)在一个实施例中，至少一个Ra2为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R11取代，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(VIII1)-(VIII16)中的任一项中描述。
(VIII20)在一个实施例中，至少一个Ra2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R11取代，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(VIII1)-(VIII16)中的任一项中描述。
(VIII21)在一个实施例中，至少一个Ra2为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R11取代，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(VIII1)-(VIII16)中任一项中描述。
(VIII22)在一个实施例中，至少一个Ra2为C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中所述环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(VIII1)-(VIII16)中的任一项中描述。
(VIII23)在一个实施例中，至少一个Ra2为C3-C8环烷基或包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个R11取代，其中所述环烷基和杂环基各自如本文所述，例如，在适用的情况下，在(VIII1)-(VIII16)中的任一项中描述。
(VIII24)在一个实施例中，至少一个Ra2为NH-C(O)-(C1-C4烷基)。在一个实施例中，至少一个Ra2为NH-C(O)-CH2CH3。
(VIII25)在一个实施例中，至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的O-杂环基。在一个实施例中，至少一个Ra2为
Figure BDA0002395885960000371
在一个实施例中，至少一个Ra2为
Figure BDA0002395885960000372
(VIII26)在一个实施例中，至少一个Ra2为任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基。
(IX1)在一个实施例中，至少一个Rb2为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个Rb2为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(IX2)在一个实施例中，至少一个Rb2为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Rb2为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
(IX3)在一个实施例中，至少一个Rb2为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个Rb2为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。
(IX4)在一个实施例中，至少一个Rb2为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Rb2为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
(IX5)在一个实施例中，至少一个Rb2为OH。
(IX6)在一个实施例中，至少一个Rb2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
(IX7)在一个实施例中，至少一个Rb2为NH2。在一个实施例中，至少一个Rb2为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(IX8)在一个实施例中，至少一个Rb2为包括一个4到6元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在一个实施例中，至少一个Rb2为氮杂环丁烷基。
(X1)在一个实施例中，至少一个R8为H。
(X2)在一个实施例中，至少一个R8为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XI)在一个实施例中，每个R9独立地为选自乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基和仲丁烯基的C2-C4烯基，其中每一个任选地被一个或多个R10取代。在另外的实施例中，至少一个R9为乙烯基或正丙烯基，其中每一个任选地被一个或多个R10取代。
(XII1)在一个实施例中，每个R10独立地为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自为H。
(XII2)在一个实施例中，每个R10独立地为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XIII1)在一个实施例中，至少一个R11为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个R1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。在另外的实施例中，至少一个R11为甲基。
(XIII2)在一个实施例中，至少一个R11为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个R11为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个R11为CH2F、CHF2或CF3。
(XIII3)在一个实施例中，至少一个R11为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个R11为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。在另外的实施例中，至少一个R11为甲氧基或乙氧基。
(XIII4)在一个实施例中，至少一个R11为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个R11为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个R11为OCH2F、OCHF2或OCF3。
(XIII5)在一个实施例中，至少一个R11为OH。
(XIII6)在一个实施例中，至少一个R11为卤素(例如，F、Cl、Br或I)或CN。在一个实施例中，至少一个R11为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另外的实施例中，至少一个R11为F或Cl。在另外的实施例中，至少一个R11为F。在一个实施例中，至少一个R11为CN。
(XIII7)在一个实施例中，至少一个R11为NH2。在一个实施例中，至少一个R11为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XIII8)在一个实施例中，至少一个R11为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。
(XIII9)在一个实施例中，至少一个R11为包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、卤素或C(O)-(C2-C4烯基)(例如，C(O)-CH＝CH2)取代。在一个实施例中，至少一个R11为包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)、卤素或C(O)-(C2-C4烯基)(例如，C(O)-CH＝CH2)取代。在一个实施例中，至少一个R11为包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，至少一个R11为包括一个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)，所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，至少一个R11为任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代的吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。在一个实施例中，至少一个R11为任选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或Br)取代的包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在一个实施例中，至少一个R11为任选地被一个或多个F取代的包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在一个实施例中，至少一个R11为任选地被一个或多个C(O)-(C2-C4烯基)(例如，C(O)-CH＝CH2)取代的包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。
(XIV1)在一个实施例中，R3为任选地被一个或多个R7取代的苯基或萘基。
(XIV2)在一个实施例中，R3为任选地被一个或多个R7取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基等)。在另外的实施例中，R3为任选地被一个或多个R7取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R3为吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基或吲哚啉基，其中每一个任选地被一个或多个R7取代。
(XV1)在一个实施例中，至少一个R7为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个R7为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。在另外的实施例中，至少一个R7为甲基。
(XV2)在一个实施例中，至少一个R7为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个R7为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
(XV3)在一个实施例中，至少一个R7为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个R7为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。
(XV4)在一个实施例中，至少一个R7为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个R7为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
(XV5)在一个实施例中，至少一个R7为OH。
(XV6)在一个实施例中，至少一个R7为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另外的实施例中，至少一个R7为F或Cl。在另外的实施例中，至少一个R7为F。
(XV7)在一个实施例中，至少一个R7为CN。
(XV8)在一个实施例中，至少一个R7为NH2。在一个实施例中，至少一个R7为NRn3Rn4，其中Rn3和Rn4各自独立地为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XVI1)在一个实施例中，R4为H。
(XVI2)在一个实施例中，R4为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XVII1)在一个实施例中，R5为H。
(XVII2)在一个实施例中，R5为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XVIII1)在一个实施例中，R6为H。
(XVIII2)在一个实施例中，R6为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。
(XIX1)在一个实施例中，W为NR8C(O)R9或C(O)R9。
(XIX2)在一个实施例中，W选自式(i-1)-(i-5)、(i-9)-(i-16)、(i-18)、(i-19)、(i-28)、(i-29)和(i-36)-(i-39)。
(XIX3)在一个实施例中，W选自式(i-1)、(i-3)、(i-9)、(i-13)、(i-14)、(i-16)、(i-18)、(i-19)、(i-29)和(i-36)-(i-39)。
(XIX4)在一个实施例中，W选自式(i-2)、(i-10)、(i-15)、(i-28)和(i-34)。
(XIX5)在一个实施例中，W选自式(i-4)、(i-5)和(i-10)。
(XIX6)在一个实施例中，W选自式(i-11)和(i-12)。
(XIX7)在一个实施例中，W选自式(i-6)-(i-8)、(i-17)、(i-20)-(i-27)、(i-30)-(i-35)、(i-40)和(i-41)。
(XIX8)在一个实施例中，W选自式(i-6)-(i-8)、(i-17)、(i-20)-(i-27)、(i-30)、(i-34)、(i-40)和(i-41)。
本文描述的R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、W和Q中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、W和Q的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
(1)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，R3如(XIV1)所定义。
(2)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，R3如(XIV2)所定义。
(3)在一个实施例中，R1和R2各自如(V1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，R3如(XIV1)所定义。
(4)在一个实施例中，R1和R2各自如(V1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，R3如(XIV2)所定义。
(5)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3和Q各自如(1)-(4)中任一项所定义(在适用的情况下)，R5如(XVII1)所定义。
(6)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3和Q各自如(1)-(4)中任一项所定义(在适用的情况下)，R5如(XVII2)所定义。
(7)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R5和Q各自如(1)-(6)中任一项所定义(在适用的情况下)，R6如(XVIII1)所定义。
(8)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R5和Q各自如(1)-(6)中任一项所定义(在适用的情况下)，R6如(XVIII2)所定义。
(9)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R5、R6和Q各自如(1)-(8)中任一项所定义(在适用的情况下)，R4如(XVI1)所定义。
(10)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R5、R6和Q各自如(1)-(8)中任一项所定义(在适用的情况下)，R4如(XVI2)所定义。
(11)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV16)所定义。
(12)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV17)所定义。
(13)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV18)所定义。
(14)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV19)所定义。
(15)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV20)所定义。
(16)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV21)所定义。
(17)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV22)所定义。
(18)在一个实施例中，R1、R2、R2'和Q各自如(I1)-(III4)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra1如(IV23)所定义。
(19)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V1)所定义。
(20)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V2)所定义。
(21)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V3)所定义。
(22)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V4)所定义。
(23)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V5)所定义。
(24)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V6)所定义。
(25)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V7)所定义。
(26)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1和Q各自如(I1)-(III4)和(11)-(18)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb1如(V8)所定义。
(27)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII17)所定义。
(28)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII18)所定义。
(29)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII19)所定义。
(30)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII20)所定义。
(31)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII21)所定义。
(32)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII22)所定义。
(33)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII23)所定义。
(34)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII24)所定义。
(35)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII25)所定义。
(36)在一个实施例中，R1和R2各自如(VI1)-(VII2)中任一项所定义(在适用的情况下)，Ra2如(VIII26)所定义。(37)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX1)所定义。
(38)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX2)所定义。
(39)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX3)所定义。
(40)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX4)所定义。
(41)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX5)所定义。
(42)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX6)所定义。
(43)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX7)所定义。
(44)在一个实施例中，R1、R2、和Ra2各自如(VI1)-(VII2)和(27)-(36)中任一项所定义(在适用的情况下)，Rb2如(IX8)所定义。
(45)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2和Q各自如(11)-(44)中任一项所定义(在适用的情况下)，R3如(XIV1)所定义。
(46)在一个实施例中，R1、R2、R2'、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2和Q各自如(11)-(44)中任一项所定义(在适用的情况下)，R3如(XIV2)所定义。
(47)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2和Q各自如(11)-(46)中任一项所定义(在适用的情况下)，R5如(XVII1)所定义。
(48)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2和Q各自如(11)-(46)中任一项所定义(在适用的情况下)，R5如(XVII2)所定义。
(49)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5和Q各自如(11)-(48)中任一项所定义(在适用的情况下)，R6如(XVIII1)所定义。
(50)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5和Q各自如(11)-(48)中任一项所定义(在适用的情况下)，R6如(XVIII2)所定义。
(51)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(11)-(50)中任一项所定义(在适用的情况下)，R4如(XVI1)所定义。
(52)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(11)-(50)中任一项所定义(在适用的情况下)，R4如(XVI2)所定义。
(53)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(452)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX1)所定义。
(54)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX2)所定义。
(55)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX3)所定义。
(56)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX4)所定义。
(57)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX5)所定义。
(58)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX6)所定义。
(59)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX7)所定义。
(60)在一个实施例中，R1、R2、R2'、R3、R4、Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、R5、R6和Q各自如(1)-(52)中任一项所定义(在适用的情况下)，W如(XIX8)所定义。
在一个实施例中，式I化合物具有式Ia、Ia1或Ia2：
Figure BDA0002395885960000491
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自如上文在式I'或式I中所定义；
X为N或CH；并且
p1为0、1、2或3。
(a1)在一个实施例中，X为N。
(a2)在一个实施例中，X为CH。
(a3)在一个实施例中，p1为0。
(a4)在一个实施例中，p1为1、2或3。
在一个实施例中，R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自可以选自如本文所述的取代基(例如，式I'或式I中的取代基)中的任一个。
本文描述的(例如，式I、Ia、Ia1和Ia2中的任一个中的)R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、p1和X中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的(例如，式I、Ia、Ia1和Ia2中的任一个中的)R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、p1和X的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
(a5)在一个实施例中，p1为0，并且X为N。
(a6)在一个实施例中，p1为0，并且X为CH。
(a7)在一些实施例中，p1为1、2或3，并且X为N。
(a8)在一个实施例中，p1为1、2或3，并且X为CH。
(a9)在一个实施例中，X和p1各自如(a1)-(a8)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的苯基。
(a10)在一个实施例中，X和p1各自如(a1)-(a8)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基。
(a11)在一个实施例中，p1为0；X为N；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基。
(a12)在一个实施例中，p1为0；X为CH；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基。
在一个实施例中，式I化合物具有式Ib或Ib1：
Figure BDA0002395885960000521
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R7、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4和Q各自如上文在式I'或式I中所定义；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；并且
p2为0、1、2或3。
在一个实施例中，当m和n各自为1，并且R3为取代的苯基时，则R1不是经过取代的苯基。
(b1)在一个实施例中，p2为0。
(b2)在一个实施例中，p2为1、2或3。
(b3)在一个实施例中，n为1或2。
(b4)在一个实施例中，n为1或2；并且m为0。
(b5)在一个实施例中，n为1或2；并且m为1。
(b6)在一个实施例中，n为1或2；并且m为2。
(b7)在一个实施例中，n为1或2；并且m为3。
(b8)在一个实施例中，n为1。
(b9)在一个实施例中，n为1；并且m为0。
(b10)在一个实施例中，n为1；并且m为1。
(b11)在一个实施例中，n为1；并且m为2。
(b12)在一个实施例中，n为1；并且m为3。
(b13)在一个实施例中，n为0；并且m为0。
(b14)在一个实施例中，n为0；并且m为1。
(b15)在一个实施例中，n为0；并且m为2。
(b16)在一个实施例中，n为0；并且m为3。
(b17)Q为(CH2)0。
(b18)Q为(CH2)1-3。
(b19)Q为(CH2)1。
在一个实施例中，R1、R3、R7、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自可以选自如本文所述的取代基(例如，式I'或式I中的取代基)中的任一个。
本文描述的(例如，式I、Ib和Ib1中的任一个中的)R1、R3、R7、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Q、p2、m和n中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的(例如，式I、Ib和Ib1中的任一个中的)R1、R3、R7、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Q、p2、m和n的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
(b20)在一个实施例中，p2如(b1)或(b2)中所定义，并且m和n各自如(b3)-(b16)中任一项中所定义(在适用的情况下)。
(b21)在一个实施例中，Q如(b17)中所定义，p2如(b1)或(b2)中所定义，并且m和n各自如(b3)-(b16)中任一项中所定义(在适用的情况下)。
(b22)在一个实施例中，Q如(b17)中所定义，p2如(b1)或(b2)中所定义，并且m和n各自如(b3)-(b12)中任一项中所定义(在适用的情况下)。
(b23)在一个实施例中，Q如(b18)中所定义，p2如(b1)或(b2)中所定义，并且m和n各自如(b3)-(b16)中任一项中所定义(在适用的情况下)。
(b24)在一个实施例中，Q如(b19)中所定义，p2如(b1)或(b2)中所定义，并且m和n各自如(b3)-(b16)中任一项中所定义(在适用的情况下)。
(b25)在一个实施例中，p2、m、n和Q各自如(b1)-(b24)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的苯基。
(b26)在一个实施例中，p2、m、n和Q各自如(b1)-(b24)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基。
在一个实施例中，式I化合物具有式Ic或Ic1：
Figure BDA0002395885960000541
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自如上文在式I'或式I中所定义；
m为0、1、2或3；并且
p2为0、1、2或3。
(c1)在一个实施例中，p2为0。
(c2)在一个实施例中，p2为1、2或3。
(c3)在一个实施例中，m为0。
(c4)在一个实施例中，m为1。
(c5)在一个实施例中，m为2。
(c6)在一个实施例中，m为3。
在一个实施例中，R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自可以选自如本文所述的取代基(例如，式I'或式I中的取代基)中的任一个。
本文描述的(例如，式I、Ic和Ic1中的任一个中的)R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、p2和m中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的(例如，式I、Ic和Ic1中的任一个中的)R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、p2和m的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
(c7)在一个实施例中，p2为0，并且m为0。
(c8)在一个实施例中，p2为0，并且m为1。
(c9)在一个实施例中，p2为0，并且m为2。
(c10)在一个实施例中，p2为0，并且m为3。
(c11)在一个实施例中，p2为1，并且m为0。
(c12)在一个实施例中，p2为1，并且m为1。
(c13)在一个实施例中，p2为1，并且m为2。
(c14)在一个实施例中，p2为1，并且m为3。
(c15)在一个实施例中，p2和m各自如(c1)-(c14)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的苯基。
(c16)在一个实施例中，p2和m各自如(c1)-(c14)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、噻嗪基、二噁英基、三嗪基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个5元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等)。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基或吡啶基。在另外的实施例中，R1为任选地被一个或多个Ra1取代的吡唑基。
在一个实施例中，式I化合物具有式Id、Id1、Id2或Id3：
Figure BDA0002395885960000561
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自如上文在式I'或式I中所定义；
X为N或CH；
Ra1'为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH或卤素；并且
p3为0、1、2或3。
(d1)在一个实施例中，X为N。
(d2)在一个实施例中，X为CH。
(d3)在一个实施例中，p3为0。
(d4)在一个实施例中，p3为1。
(d5)在一个实施例中，p3为2。
(d6)在一个实施例中，p3为3。
(d7)在一个实施例中，Ra1'为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，Ra1'为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。在另外的实施例中，Ra1'为甲基。
(d8)在一个实施例中，Ra1'为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，Ra1'为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，Ra1'为CH2F、CHF2或CF3。
(d9)在一个实施例中，Ra1'为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，Ra1'为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。在另外的实施例中，Ra1'为甲氧基或乙氧基。
(d10)在一个实施例中，Ra1'为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，Ra1'为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，Ra1'为OCH2F、OCHF2或OCF3。
(d11)在一个实施例中，Ra1'为OH。
(d12)在一个实施例中，Ra1'为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另外的实施例中，Ra1'为F或Cl。在另外的实施例中，Ra1'为F。
在一个实施例中，R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自可以选自如本文所述的取代基(例如，式I'或式I中的取代基)中的任一个。
本文描述的(例如，式I、Id、Id1、Id2和Id3中的任一个中的)R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Ra1'、X和p3中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的(例如，式I、Id、Id1、Id2和Id3中的任一个中的)R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Ra1'、X和p3的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
(d13)在一个实施例中，X为N，并且p3如(d4)-(d6)中任一项所定义。
(d14)在一个实施例中，X为CH，并且p3如(d4)-(d6)中任一项所定义。
(d15)在一个实施例中，X为N，并且p3如(d3)中任一项所定义。
(d16)在一个实施例中，X为CH，并且p3如(d3)中任一项所定义。
(d17)在一个实施例中，X、p3和Ra1'各自如(d1)-(d16)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R2为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和叔丁基的C1-C4烷基，其中每一个任选地被一个或多个Rb2取代。在另外的实施例中，R2为任选地被一个或多个Rb2取代的甲基。在另外的实施例中，R2为甲基。
(d18)在一个实施例中，X、p3和Ra1'各自如(d1)-(d16)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且R2为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基，其中每一个任选地被一个或多个Rb2取代。在另外的实施例中，R2为环丁基、环戊基或环己基，其中每一个任选地被一个或多个Rb2取代。
(d19)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2各自为H。在一个实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中每个Rn1独立地为H或C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，并且Rn2为C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在一个实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NH-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2各自独立地为C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
(d20)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2或NH-(CH2)1-4-NRn1Rn2，其中Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基等)，所述杂环基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基环(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)，所述杂环基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。在另外的实施例中，Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，所述吡咯烷基或哌啶基环任选地被一个或多个C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)取代。
(d21)在一个实施例中，在(d19)或(d20)中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在另外的实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)1-NRn1Rn2。在另一个另外的实施例中，至少一个Ra1为O-(CH2)2-NRn1Rn2。
(d22)在一个实施例中，在(d23)或(d24)中，至少一个Ra1为NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在另外的实施例中，至少一个Ra1为NRn1-(CH2)1-NRn1Rn2。在另一个另外的实施例中，至少一个Ra1为NRn1-(CH2)2-NRn1Rn2。
(d23)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的包括一个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、异噁二唑烷基、噻二唑烷基、异噻二唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、三嗪基等)。在另外的实施例中，至少一个Ra1为任选地被一个或多个R11取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
(d24)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4烷基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为甲基。
(d25)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-C4卤代烷基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为CH2F、CHF2或CF3。
(d26)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4烷氧基。在另外的实施例中，至少一个Ra1为甲氧基或乙氧基。
(d27)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为C1-C6直链或C3-C6支链卤代烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的C1-C4卤代烷氧基，其中每一个被一个或多个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。在另外的实施例中，至少一个Ra1为OCH2F、OCHF2或OCF3。
(d28)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为OH。
(d29)在一个实施例中，X、p3、Ra1'和R2各自如(d1)、(d2)、(d4)-(d14)、(d17)和(d18)中任一项所定义(在适用的情况下)，并且至少一个Ra1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在另外的实施例中，至少一个Ra1为F或Cl。在另外的实施例中，至少一个Ra1为F。
在一个实施例中，所述化合物具有式Ie1或Ie2：
Figure BDA0002395885960000621
或其药学上可接受的盐，其中R2和Ra1各自如上文在式I'或式I中所定义。
在一个实施例中，每个Ra1独立地为Ra1a或Ra1b，其中Ra1a为C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、C1-C6卤代烷基(例如，CHF2、CH2F或CF3)、C1-C6烷氧基(例如，OCH3)、C1-C6卤代烷氧基(例如，OCHF2、OCH2F或OCF3)或卤素(例如，F或Cl)；并且Ra1b为
Figure BDA0002395885960000622
Figure BDA0002395885960000631
在一个实施例中，一个Ra1为Ra1a，而另一个Ra1为Ra1b。
在一个实施例中，R2为Q-R2'，其中Q为(CH2)0-3，并且R2'为包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基被一个或多个Rb1取代。
在一个实施例中，R2为CH2-R2'，其中R2'为包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂环基被一个或多个Rb1取代。
在一个实施例中，R2为CH2-R2'，其中R2'为包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被一个或多个Rb1取代。
在一个实施例中，R2为
Figure BDA0002395885960000632
在一个实施例中，所述化合物具有式Ie3或Ie4：
Figure BDA0002395885960000633
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，Ra1a为甲基、乙基、CHF2、CH2F、CF3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、F或Cl；并且Ra1b为
Figure BDA0002395885960000641
Figure BDA0002395885960000642
在一个实施例中，R2为
Figure BDA0002395885960000643
本文描述的R2和Ra1中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的R2和Ra1的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
在一个实施例中，所述化合物具有式Xa、Xb、Xc、Xd和Xe中的任一个：
Figure BDA0002395885960000644
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为H、NH2或C1-C4烷基。在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为H。在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为NH2。在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为C1-C4烷基。在一个实施例中，R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为甲基。
在一个实施例中，R3为任选地被一个或多个R7取代的C6-C10芳基。在一个实施例中，R3为任选地被两个R7取代的C6-C10芳基。在一个实施例中，R3为任选地被两个卤素取代的C6-C10芳基。在一个实施例中，R3为任选地被两个F取代的C6-C10芳基。
在一个实施例中，R4为H。在一个实施例中，R4为C1-C4烷基。
在一个实施例中，R5为H。在一个实施例中，R5为C1-C4烷基。
在一个实施例中，R4和R5两者都为H。
在一个实施例中，R6为H。在一个实施例中，R6为C1-C4烷基。
在一个实施例中，至少一个R7为卤素。在一个实施例中，至少一个R7为F。
在一个实施例中，至少一个Ra2为C1-C6烷氧基。在一个实施例中，至少一个Ra2为甲氧基。
在一个实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在一个实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)2-NRn1Rn2。在一个实施例中，至少一个Ra2为O-(CH2)2-N(CH3)2。
在一个实施例中，至少一个Ra2为NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2。在一个实施例中，至少一个Ra2为NRn1-(CH2)2-NRn1Rn2。在一个实施例中，至少一个Ra2为N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2。
在一个实施例中，至少一个Ra2为
Figure BDA0002395885960000651
(i-1)。在一个实施例中，至少一个Ra2为
Figure BDA0002395885960000652
在一个实施例中，至少一个W为
Figure BDA0002395885960000661
(i-1)。
在一个实施例中，L3为-NRL3a-。在一个实施例中，RL3a为H。
在一个实施例中，RE1为H。在一个实施例中，RE2为H。在一个实施例中，RE3为H。在一个实施例中，RE1、RE2和RE3各自为H。
在一个实施例中，Y为O。
本文描述的(例如，式X、I、I'和Xa-Xe中的任一个中的)R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、W、L3、L4、RL3a、RL3b、RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、REE、Y、a和z中的任一个的取代基中的任一个可以与本文描述的(例如，式X、I、I'和Xa-Xe中的任一个中的)R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、W、L3、L4、RL3a、RL3b、RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、REE、Y、a和z的其余部分中的一个或多个的取代基中的任一个组合。
表1-6中列出了本申请的非限制性说明性化合物。
在一个实施例中，所述化合物选自表1-6中公开的化合物(例如，化合物编号1-144)。
在一个实施例中，所述化合物选自表1-5中公开的化合物(例如，化合物编号1-137)。
在一个实施例中，所述化合物选自表6中公开的化合物(例如，化合物编号138-144)。
表1
Figure BDA0002395885960000662
Figure BDA0002395885960000671
Figure BDA0002395885960000681
Figure BDA0002395885960000691
表2
Figure BDA0002395885960000701
Figure BDA0002395885960000711
Figure BDA0002395885960000721
表3
Figure BDA0002395885960000722
Figure BDA0002395885960000731
Figure BDA0002395885960000741
表4
Figure BDA0002395885960000742
Figure BDA0002395885960000751
Figure BDA0002395885960000761
Figure BDA0002395885960000771
Figure BDA0002395885960000781
Figure BDA0002395885960000791
Figure BDA0002395885960000801
Figure BDA0002395885960000811
Figure BDA0002395885960000821
Figure BDA0002395885960000831
Figure BDA0002395885960000841
表5
Figure BDA0002395885960000842
Figure BDA0002395885960000851
Figure BDA0002395885960000861
Figure BDA0002395885960000871
Figure BDA0002395885960000881
Figure BDA0002395885960000891
Figure BDA0002395885960000901
Figure BDA0002395885960000911
Figure BDA0002395885960000921
Figure BDA0002395885960000931
Figure BDA0002395885960000941
Figure BDA0002395885960000951
Figure BDA0002395885960000961
Figure BDA0002395885960000971
表6
Figure BDA0002395885960000972
Figure BDA0002395885960000981
Figure BDA0002395885960000991
本申请的化合物可以抑制ErbB受体酪氨酸激酶家族的一种或多种受体。例如，本申请的化合物可以抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4和/或其任何突变体。在一些实施例中，本申请的化合物抑制EGFR。在一些实施例中，本申请的化合物抑制突变体EGFR。在一些实施例中，本申请的化合物抑制HER2。在一些实施例中，本申请的化合物抑制突变体HER2。在一些实施例中，本申请的化合物抑制EGFR和HER2和/或其突变体。
本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体的活性。
在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一种或多种突变的EGFR的活性。在一些实施例中，突变体EGFR含有一种或多种本文所述的突变。在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一种或多种突变的EGFR的活性，但不影响野生型EGFR的活性。
在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出更大的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出高达1000倍的抑制作用。
在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出约2倍到约10倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出约10倍到约100倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出约100倍到约1000倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的EGFR展现出约1000倍到约10000倍的抑制作用。
在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一种或多种突变的HER2的活性。在一些实施例中，突变体HER2含有一种或多种本文所述的突变。在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一种或多种突变的HER2的活性，但不影响野生型HER2的活性。
在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出更大的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出高达1000倍的抑制作用。
在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出约2倍到约10倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出约10倍到约100倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出约100倍到约1000倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物对含有一种或多种如本文所述的突变的HER2展现出约1000倍到约10000倍的抑制作用。
在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2的活性。在一些实施例中，突变体EGFR或突变体HER2含有一种或多种本文所述的突变。在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如，抑制或降低)含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2的活性，但不影响野生型EGFR或野生型HER2的活性。
在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出更大的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出1000倍的抑制作用。
在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出约2倍到约10倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出约10倍到约100倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出约100倍到约1000倍的抑制作用。在一些实施例中，相对于野生型EGFR或野生型HER2，本申请的化合物对如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR和含有一种或多种突变的HER2展现出约1000倍到约10000倍的抑制作用。
相对于野生型EGFR或野生型HER2，含有一种或多种突变的EGFR和/或含有一种或多种突变(如本文所述的那些)的HER2的更有效的调节(例如，抑制)提供了一种用于治疗或预防疾病的新颖方法，所述疾病包含但不限于：癌症和转移、炎症、关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤相关病症、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、神经退行性病症、肝病、胃肠病症、病毒和细菌感染、中枢神经系统病症、阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病变。
在一些实施例中，通过IC50测量对EGFR或HER2或其突变体的活性的抑制。
在一些实施例中，通过EC50测量对EGFR或HER2或其突变体的活性的抑制。
在一些实施例中，相对于野生型EGFR，本申请的化合物是抗药性EGFR突变体的有效抑制剂。在一些实施例中，本申请的化合物比一种或多种已知的EGFR抑制剂更有效，所述一种或多种已知的EGFR抑制剂包含但不限于：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达考替尼、奥希替尼、来那替尼、卡奈替尼(canertinib)、沙普替尼(sapitinib)、木利替尼(mubritinib)、伊比尼替尼(irbinitinib)、WZ4002、CL-387,785、CP-724714、CUDC-101、AEE788、AC480和TAK-285。在一些实施例中，本申请的化合物比一种或多种已知的EGFR抑制剂的效力至少高约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，如通过IC50所测量的)，所述一种或多种已知的EGFR抑制剂包含但不限于厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达考替尼、奥希替尼、来那替尼、卡奈替尼、沙普替尼、木利替尼、伊比尼替尼、WZ4002、CL-387,785、CP-724714、CUDC-101、AEE788、AC480和TAK-285。
在一些实施例中，相对于野生型HER2，本申请的化合物是抗药性HER2突变体的有效抑制剂。在一些实施例中，本申请的化合物比一种或多种已知的HER2抑制剂更有效，所述一种或多种已知的HER2抑制剂包含但不限于：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达考替尼、奥希替尼、来那替尼、卡奈替尼、沙普替尼、木利替尼、伊比尼替尼、WZ4002、CL-387,785、CP-724714、CUDC-101、AEE788、AC480、TAK-285、波齐替尼(poziotinib)和吡咯替尼(pyrotinib)。在一些实施例中，本申请的化合物比一种或多种已知的HER2抑制剂的效力至少高约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，如通过IC50所测量的)，所述一种或多种已知的HER2抑制剂包含但不限于厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达考替尼、奥希替尼、来那替尼、卡奈替尼、沙普替尼、木利替尼、伊比尼替尼、WZ4002、CL-387,785、CP-724714、CUDC-101、AEE788、AC480、TAK-285、波齐替尼和吡咯替尼。
在一些实施例中，相对于野生型EGFR和野生型HER2，本申请的化合物是抗药性EGFR突变体和抗药性HER2突变体的有效抑制剂。在一些实施例中，本申请的化合物比一种或多种已知的EGRF和/或HER2抑制剂更有效，所述一种或多种已知的HER2抑制剂包含但不限于：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达考替尼、奥希替尼、来那替尼、卡奈替尼、沙普替尼、木利替尼、伊比尼替尼、WZ4002、CL-387,785、CP-724714、CUDC-101、AEE788、AC480、TAK-285、波齐替尼和吡咯替尼。在一些实施例中，本申请的化合物比一种或多种已知的EGRF和/或HER2抑制剂的效力至少高约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，如通过IC50所测量的)，所述一种或多种已知的HER2抑制剂包含但不限于厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达考替尼、奥希替尼、来那替尼、卡奈替尼、沙普替尼、木利替尼、伊比尼替尼、WZ4002、CL-387,785、CP-724714、CUDC-101、AEE788、AC480、TAK-285、波齐替尼和吡咯替尼。
可以通过IC50值来确定化合物的效力。相对于具有较高IC50值的化合物，如在基本上相似的条件下确定的，具有较低IC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施例中，基本上相似的条件包括确定表达野生型EGFR、野生型HER2或其突变体(如本文所述的那些)或其任何片段的细胞中的EGFR依赖性或HER2依赖性磷酸化水平。
野生型EGFR与如本文所述的含有一种或多种突变的EGFR之间的选择性或野生型HER2与如本文所述的含有一种或多种突变的HER2之间的选择性可以使用细胞增殖测定来测量，其中细胞增殖依赖于激酶活性。例如，可以使用用野生型EGFR转染的Ba/F3细胞或用突变体EGFR转染的Ba/F3细胞。在一系列抑制剂浓度(10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)下进行增殖测定，并计算EC50。
用于测量对EGFR和/或HER2活性的影响的替代性方法是测定野生型EGFR、野生型HER2和/或其突变体(如本文所述的那些)的磷酸化。野生型EGFR、野生型HER2或其突变体(如本文所述的那些)可以转染到通常不表达内源性EGFR或HER2的细胞中。可以(使用上述浓度)测定抑制剂抑制磷酸化的能力。
本申请的另一方面是本文公开的化合物中的任一种化合物的同位素标记的化合物。这种化合物具有可能是或可能不是放射性的一个或多个同位素原子(例如，3H、2H、14C、13C、18F、35S、32P、125I和131I)，所述一个或多个同位素原子引入到所述化合物中。这些化合物可用于药物代谢研究和诊断以及治疗应用。
定义
以下列出了用于描述本申请的各种术语的定义。这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求所使用的术语，除非在具体例子中单独或作为更大组的一部分以其它方式进行限制。
如本文所使用的，术语“烷基”是指饱和、直链或支链烃基，在一些实施例中，所述烃基分别含有介于1与6个或1与8个之间的碳原子。C1-C6烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；C1-C8烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
如本文所使用的，术语“烯基”表示衍生自烃部分的单价基团，在一些实施例中，所述烃部分含有具有至少一个碳-碳双键的2到6个或2到8个碳原子。双键可以是或可以不是另一个基团的连接点。烯基包含但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所使用的，术语“炔基”表示衍生自烃部分的单价基团，在一些实施例中，所述烃部分含有具有至少一个碳-碳三键的2到6个或2到8个碳原子。三键可以是或可以不是另一个基团的连接点。炔基包含但不限于例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
如本文所使用的，“芳基”是指具有一个或多个稠合或非稠合芳香族环的单环或多环碳环体系，包含但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有至少一个芳香族环的单环或多环(例如，双环或三环或更多环)稠合或非稠合基团或环体系，所述芳香族环具有5到10个环原子，其中至少一个环原子选自S、O和N；0个、1个或2个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；并且剩余的环原子是碳。杂芳基包含但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
根据本申请，本文所描述的杂芳基和经过取代的杂芳基中的任一个可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是经过取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“环烷基”或“碳环基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团。C3-C8-环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；并且C3-C12-环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还考虑了通过除去单个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团。此类基团的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
如本文所使用的，术语“杂环基”是指非芳香族3元、4元、5元、6元或7元环或双环或三环基团稠合或非稠合体系，其中(i)每个环含有独立地选自氧、硫和氮的介于一个与三个之间的杂原子；(ii)每个5元环具有0到1个双键，并且每个6元环具有0到2个双键；(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化；并且(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化。代表性杂环基包含但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
术语“烷基氨基”是指具有结构NH(C1-C12烷基)的基团，例如，NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基是如先前所定义的。
术语“二烷基氨基”是指具有结构N(C1-C12烷基)2的基团，例如，N(C1-C6烷基)2，其中C1-C6烷基是如先前所定义的。
如本文所使用的，术语“卤”、“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所描述的，本申请的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，如以上一般说明的，或如本申请的特定类别、子类和种类所例示的。应当理解的是，短语“任选地被取代的”可与短语“经过取代的或未经取代的”互换使用。通常，术语“经过取代的”(无论前面是否有术语“任选地”)是指用指定取代基的自由基替代给定结构中的氢。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置处可以相同或不同。
应当理解的是，烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基等可以通过用取代基独立替代其上的一个、两个或三个或更多个氢原子来取代，所述取代基包含但不限于：
-F、-CI、-Br、-I、-OH、受保护羟基、-NO2、-CN、-NH2、受保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫代甲基。
在一些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团包含但不限于-OH、-OR、-N(R)2、-C(＝O)R、-C(＝O)N(R)2、-CO2R、-SO2R、-C(＝NR)R、-C(＝NR)OR、-C(＝NR)N(R)2、-SO2N(R)2、-SO2R、-SO2OR、-SOR、-C(＝S)N(R)2、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被独立地取代。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包含详细描述于《有机合成中的保护基团(ProtectingGroups in Organic Synthesis)》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),1999中的那些氮保护基团，所述参考文献通过引用并入本文中。
例如，如酰胺基等氮保护基团(例如，-C(＝O)R)包含但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺以及邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
如氨基甲酸酯基团等氮保护基团(例如，-C(＝O)OR)包含但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴代)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-吡啶基和4′吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯代-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸苯酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对′-甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯以及2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
如磺酰胺基等氮保护基(例如，S(＝O)2R)包含但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯甲酰磺酰胺。
其它氮保护基团包含但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉基-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯代-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶基甲基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫亚甲胺、N-苯亚甲胺、N-对甲氧基苯亚甲胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙二胺、N-对硝基苯亚甲胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯代-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-环亚己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺以及3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
如本文所使用的，“离去基团(LG)”是本领域理解的术语，是指当异裂键裂解时与一对电子脱离的一个分子碎片，其中所述分子碎片是阴离子或中性分子。如本文所使用的，离去基团可以是原子或能够被亲核体取代的基团。参见例如Smith、March的《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,第6版(501-502)。示例性离去基团包含但不限于卤基(例如，氯、溴、碘)和活化的被取代的羟基(例如，-OC(＝O)SR、-OC(＝O)R、-OCO2R、-OC(＝O)N(R)2、-OC(＝NR)R、-OC(＝NR)OR、-OC(＝NR)N(R)2、-OS(＝O)R、-OSO2R、-OP(R)2、-OP(R)3、-OP(＝O)2R、-OP(＝O)(R)2、-OP(＝O)(OR)2、-OP(＝O)2N(R)2以及-OP(＝O)(NR)2)。合适的离去基团的实例包含但不限于卤素(如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷烃磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、皮克斯基(pixyl)以及卤甲酸酯。在一些情况下，离去基团是磺酸酯，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸根，-OTs)、甲磺酸酯(甲磺酸根，-OMs)、对溴苯磺酰基(对溴苯磺酸根，-OBs)或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸根，-OTf)。在一些情况下，离去基团是对溴苯磺酸根，如对溴苯磺酰基。在一些情况下，离去基团是间硝基苯磺酸根，如2-硝基苯磺酰基。在一些实施例中，离去基团是含磺酸酯的基团。在一些实施例中，离去基团是甲苯磺酸根基团。离去基团还可以是膦氧化物(例如，在光延(Mitsunobu)反应期间形成)，或是如环氧化物或环状硫酸酯等内部离去基团。离去基团的其它非限制性实例是水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、锌卤化物、镁部分、重氮盐和铜部分。
术语“癌症”包含但不限于以下癌症：表皮样口腔类：口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏类：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部：支气管肺癌(鳞状细胞癌或表皮样、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠部：食管(鳞状细胞癌、咽喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(small bowel)或小肠(smallintestines)(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(large bowel)或大肠(large intestines)(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠直肠(colon-rectum)、结肠直肠(colorectal)、直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌、肾母细胞瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤(nephroblastoma))、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌性细胞、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科学的：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学的：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴病症；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌瘤、2B型多发性内分泌瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，如在本文中提供的，术语“癌细胞”包含受以上鉴定的病状中的任一种病状困扰的细胞。
WZ4002是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001141
AZD9291或奥斯替尼是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001151
CL-387,785是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001152
CP-724714是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001153
CUDC-101是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001154
AEE788是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001155
AC480是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001161
TAK-285是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002395885960001162
术语“EGFR”在本文指表皮生长因子受体激酶。
术语“HER2”、“Her2”、“ERBB2”或“Erbb2”在本文指人表皮生长因子受体2。HER2也被称为CD340或Neu。
如本文所使用的，术语“突变体EGFR”或“EGFR突变体”指具有一个或多个突变的EGFR。在一些实施例中，EGFR突变体具有外显子18、外显子19(例如，外显子19缺失或外显子19插入)、外显子20(例如，外显子20插入)和/或外显子21的一个或多个突变。
在一些实施例中，突变体EGFR含有选自以下的一个或多个突变：外显子19缺失(Del 19)、外显子20插入(Ins 20)、L718Q、G719S、G719C、G719A、D761Y、T790M、C797S、L844V、T854A、L858R、L861Q、I941R、V948R、D770delinsGY、D770_N771insSVD、V769_D770insASV、Y764_V765insHH、H773dupH、D770_N771insNPG、H773_V774insNPH、P772_H773insPNP、N771_P772insH、A775_G776insYVMA、A763_Y764insFQEA、V774_C775insHV、N771_P772insV、D770_N771insGL、N771delinsGY以及H773_V774insAH。在一些实施例中，突变体EGFR含有选自以下的一个或多个突变：D770delinsGY、D770_N771insSVD、V769_D770insASV、Y764_V765insHH、H773dupH、D770_N771insNPG、H773_V774insNPH、P772_H773insPNP以及N771_P772insH。
在一些实施例中，突变体EGFR含有两个或更多个突变(如本文所描述的突变)的组合。在一些实施例中，突变体EGFR含有选自以下的两个或更多个突变的组合：Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S以及L858R/T790M/I941R。
EGFR敏化突变包括但不限于G719S、G719C、G719A、L861Q、L858R、Del 19和/或Ins20。抗药性EGFR突变体可以具有但不限于包括以下的抗药性突变：L718Q、D761Y、T790M、T854A、D770delinsGY、D770_N771insSVD、V769_D770insASV、Y764_V765insHH、A775_G776insYVMA和/或H773dupH。
如本文所使用的，术语“突变体HER2”或“HER2突变体”是指具有一个或多个突变的HER2。在一些实施例中，HER2突变体具有外显子18、外显子19(例如，外显子19缺失或外显子19插入)、外显子20(例如，外显子20插入)和/或外显子21的一个或多个突变。
在一些实施例中，突变体HER2含有选自以下的一个或多个突变：外显子19缺失(Del 19)、外显子20插入(Ins 20)、T798M、T798I、L869R、A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsLC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV以及G778_S779insCPG。在一些实施例中，突变体EGFR含有两个或更多个突变(如本文所描述的突变)的组合。
如本文所使用的，术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者为人。当受试者为人时，受试者在本文中可以被称为患者。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或缓和疾病和/或其伴随症状的方法。
“预防(Prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”描述减少或消除疾病、病状或病症和/或其症状或并发症的发作。
术语“一种或多种疾病”、“一种或多种病症”和“一种或多种病状”可互换使用，除非上下文另有明确规定。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”或“有效量”的本申请的化合物或药物组合物意指足以减轻受试者的病症症状的量的化合物或药物组合物。如医学领域中充分理解的，治疗有效量的本申请的化合物或药物组合物将以合理的利益/风险比应用于任何医学治疗。然而，应理解的是，本申请的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。针对任何特定患者的特定抑制剂量将取决于多种因素，包含正在治疗的病症和病症严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指通过本申请的方法形成的在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本申请的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱或酸官能团与合适的酸或碱反应单独制备。
药学上可接受的盐的实例包含但不限于无毒的酸加成盐：与如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸形成的盐，或与如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的盐。其它药学上可接受的盐包含但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包含：在适当时，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1到6个碳原子的烷基、磺酸根以及芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指通过本申请的方法形成的化合物的酯，其在体内水解并且包含在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些酯。适合的酯基团包含例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，具体地链烷酸、链烯酸、环烷基酸以及链烷双酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包含但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的前药”是指通过本申请的方法形成的在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称并且在可能的情况下对于本申请的化合物的预期用途以及两性离子形式有效的那些前药。如本文所使用的，“前药”是指可通过代谢手段(例如，水解)在体内转化的化合物，以提供由本申请的式描绘的任何化合物。各种形式的前药是本领域已知的，例如如在Bundgaard,(编著),《前药设计(Design of Prodrugs)》,爱思唯尔出版公司(Elsevier),(1985)；Widder等人,(编著),《酶学方法(Methods in Enzymology)》,第4卷,学术出版社(Academic Press),(1985)；Krogsgaard-Larsen等人,(编著),“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)”,《药物设计和开发教科书(Textbook ofDrug Design and Development)》,第5章,113-191(1991)；Bundgaard等人,《药物递送评论杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)》,8:1-38(1992)；Bundgaard,《药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)》,77:285et seq.(1988)；Higuchi和Stella(编著)《作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)》,美国化学学会(American Chemical Society),(1975)；以及Bernard Testa和Joachim Mayer,《药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学(Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology)》,约翰威利父子公司,(2002)中讨论的。
本申请还涵盖含有本申请的化合物的药学上可接受的前药的药物组合物和通过施用本申请的化合物的药学上可接受的前药治疗病症的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本申请的化合物可以转化成前药。前药包含这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本申请的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包含但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸并且还包含4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvlin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还涵盖另一种类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包含但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基的基团进行衍生化，如在《先进前药递送评述(Advanced Drug Delivery Reviews)》1996,19,115中概述的。还包含羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也是如此。还涵盖将羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选地被包含但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基基团是如以上所描述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,1996,39,10。游离胺还可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以并入包含但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
本申请还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的本申请的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载剂。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括能够抑制至少一种选自本文所公开的一种或多种化合物的蛋白激酶的蛋白激酶活性的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述试剂盒任选地与第二种药剂和用于治疗癌症的说明书组合。在一个实施例中，试剂盒中的化合物抑制多于一种蛋白激酶。
另一方面，本申请提供了一种合成本文所公开的化合物的方法。本申请的化合物的合成可以在本文和以下实例中找到。其它实施例是一种使用本文所描绘的反应中的任一种反应或其组合来制备本文中式中的任一个式的化合物的方法。所述方法可以包含使用本文所描述的一种或多种中间体或化学试剂。
可以通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应来制备作为药学上可接受的酸加成盐的本申请的化合物。可替代地，本申请的化合物的药学上可接受的碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备。可替代地，本申请的化合物的盐形式可以使用起始材料或中间体的盐来制备。
本申请的化合物的游离酸形式或游离碱形式可以分别由对应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，本申请的呈酸加成盐形式的化合物可以通过用合适的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成对应的游离碱。本申请的呈碱加成盐形式的化合物可以通过用合适的酸(例如，盐酸等)处理而转化成对应的游离酸。
本申请的化合物的前药可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，更多细节参见Saulnier等人,(1994),《生物有机和药物化学快报(Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters)》,第4卷,第1985页)。例如，合适的前药可以通过使本申请的非衍生化合物与合适的氨基甲酰化药剂(例如，1,1-酰氧基烷基碳酰氯、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本申请的化合物的受保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。对适用于保护基团的产生和其去除的技术的详细描述可以在T.W.Greene,《有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)》,第3版,约翰威利父子公司,1999中找到。
本申请的化合物可以在本申请的过程期间作为溶剂(例如，水合物)方便地制备或形成。本申请的化合物的水合物可以通过使用如二噁英、四氢呋喃或甲醇等有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。
可用于本文中的方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是本质上可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)任何酸性化学物质。酸可以催化量或化学计量的量来促进化学反应。碱是本质上可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)任何碱性化学物质。碱可以催化量或化学计量的量来促进化学反应。
本申请预期的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些组合。如本文所使用的，术语“稳定的”是指化合物具有足以允许制备的稳定性并且维持化合物的完整性持续足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，向受试者进行的治疗性施用或预防性施用)。
在任何变量(例如，R7)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在其它每次出现时的定义无关。因此，例如，如果基团示出为被一个或多个R7部分取代，则R7在每次出现时独立于R7的定义进行选择。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合在指定原子的正常化合价内产生稳定的化合物时才允许。
另外，本申请的化合物中的一些化合物具有一个或多个双键或一个或多个不对称中心。此类化合物可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、单个非对映异构体、非对映异构体混合物以及顺式或反式或E-或Z-双异构形式，以及根据绝对立体化学可以定义为用于氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的其它立体异构形式存在。当本文所描述的这些化合物含有烯烃双键或几何不对称的其它中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包含E几何异构体和Z几何异构体两者。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便而选择的，并且不旨在指定特定的构型，除非文中如此陈述；因此，本文中任意描绘为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或两者以任何比例的混合物。此类化合物的所有此类异构体形式明确地包含在本申请中。
光学异构体可以由其相应的光学活性前体通过本文所描述的步骤或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可以在拆分剂的存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某种组合来进行。关于拆分的另外细节可以在Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)》,(约翰威利父子公司》,1981中找到。
“同分异构现象”意指具有相同分子式但其原子键合顺序不同或其原子空间布置不同的化合物。原子空间布置不同的异构体被称为“立体异构体”。并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
键合到四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。在存在一个手性中心时，立体异构体可以通过所述手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间布置。所考虑的与手性中心连接的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的《顺序规则(Sequence Rule)》排序(Cahn等人,《应用化学国际版(Angew.Chem.Inter.)》,编辑.1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,《应用化学(Angew.Chem.)》,1966,78,413；Cahn和Ingold,《社会化学杂志(J.Chem.Soc.)》,1951(伦敦),612；Cahn等人,《实验(Experientia)》,1956,12,81；Cahn,《化学教育杂志(J.Chem.Educ.)》,1964,41,116)。
“几何异构体”意指其存在归因于围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E加以区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述前缀指示基团在分子中的双键的相同或相对侧上。
此外，本申请中讨论的结构和其它化合物包含其所有阻转异构体。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子空间布置不同的一类立体异构体。阻转异构体是因大基团围绕中心键的旋转受阻引起的旋转受限而存在。此类阻转异构体通常作为混合物存在，然而，由于最近在色谱技术方面的进展，已经可在所选情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构体形式转化成另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转化。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在固体形式下，通常以一种互变异构体为主。在可能发生互变异构的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象由于糖链分子中的醛基基团(-CHO)与同一分子中的一个羟基基团(-OH)反应而赋予其如葡萄糖所展现的环状(环形状)形式而发生。常见的互变异构对是：杂环中(例如，在核碱基中，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)的酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。本申请的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本申请明确包含本文所描述的化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可能导致多个位点处的烷基化，本发明明确包含所有这种反应产物)。
在本申请中，为了方便，所述化合物的结构式在某些情况下表示某种异构体，但本申请包含所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。在本说明书中，为了方便，所述化合物的结构式在某些情况下表示某种异构体，但本申请包含所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。
另外，本申请的化合物(例如，化合物的盐)能够以水合或非水合(无水的)形式存在或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包含一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包含乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于捕获固定摩尔比率的处于结晶固态的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过将一个或多个水分子与一个分子物质组合而形成，其中水将其分子状态保持为H2O。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过如柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法进一步纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文式的化合物的另外的方法对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。另外，不同合成步骤可以按替代性顺序或次序进行以给出期望的化合物。另外，本文所描绘的溶剂、温度、反应持续时间等仅仅是为了说明的目的，并且本领域普通技术人员将认识到反应条件的变化可以产生本申请所期望的桥连大环产物。可用于合成本文所描述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的并且包含例如在如R.Larock,《综合有机转化(ComprehensiveOrganic Transformations)》,VCH出版社(VCH Publishers)(1989)中所描述的那些方法；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》,第2版,约翰威利父子公司(1991)；L.Fieser和M.Fieser,《用于有机合成的费舍尔和费舍尔氏试剂(Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis)》,约翰威利父子公司,(1994)；以及L.Paquette编著,《用于有机合成的试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)》,约翰威利父子公司(1995)以及其后续版本中描述的那些。
本申请的化合物可以通过本文所描绘的任何合成方法添加各种功能来进行修饰，以增强选择性生物特性。此类修饰是本领域已知的，并且包含以下那些：增加生物渗透到给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变新陈代谢和改变排泄率。
本申请的化合物在本文中由其化学结构和/或化学名称定义。当化合物通过化学结构和化学名称两者进行指代，并且化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定了所述化合物的特性。
在本文中的变量的任何定义中，对化学基团的清单的详述包含作为任何单个基团或所列基团的组合的变量的定义。针对本文变量的实施例的详述包含作为任何单一实施例或与任何其它实施例或其部分的组合的实施例。
合成化合物的方法
本申请的化合物可以通过多种方法制备，包含标准化学方法。本申请的合成方法可以容许各种各样的官能团，因此可以使用各种被取代的起始材料。所述方法在整个过程结束时或接近结束时基本上提供所期望的最终化合物，但是在某些情况下可能需要进一步使所述化合物转化成其药学上可接受的盐、酯或其前药。合适的合成路径在以下方案中进行描述。
本申请的化合物可以使用商业上可获得的起始材料、文献中已知或来自容易制备的中间体的化合物、通过采用本领域技术人员已知的或鉴于在此的教导对熟练的技术人员将是显而易见的标准合成方法和步骤以各种方式来制备。用于有机分子制备以及官能团转化和操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书中获得。尽管不限于任何一个或若干个来源，但是通过引用并入本文中的经典文本如Smith,M.B.,March,J.,《玛奇高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》,第5版,约翰威利父子公司：纽约,2001；以及Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,《有机合成中的保护基团》,第3版,约翰威利父子公司：纽约,1999是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。合成方法的以下描述是为说明而设计的，而非限制用于制备本申请的化合物的通用程序。
本文所公开的化合物可以通过如部分地通过以下合成方案阐述的有机合成领域中已知的方法制备。在以下所描述的方案中，应该更好地理解的是，根据一般原理或化学，在必要的情况下，采用针对敏感基团或反应基团的保护基团。根据有机合成的标准方法对保护基团进行操纵(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》,第三版,约翰威利父子公司,纽约,1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法进行去除。选择过程以及反应条件和其执行顺序应与本文所公开的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到立体中心是否存在于本文所公开的化合物中。因此，本申请包含两种可能的立体异构体(除非在合成中指明),并且不仅包含外消旋化合物，而且还包含单独的对映异构体和/或非对映异构体。当期望将化合物作为单个对映体或非对映体时，可以通过立体定向合成或通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如《有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)》,E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander编写,(威利国际科学出版社(Wiley-lnterscience),1994)。
在本申请中使用的所有缩写见于约翰威利父子公司的《有机合成中的保护基团》或默克公司(MERCK&Co.,Inc.)的《默克索引(MERCK INDEX)》，或由化学品供应商如奥德里奇(Aldrich)或根据本领域中的使用技术提供的其它化学书或化学品目录中。
通过举例的方式，本申请的化合物可以使用以下所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如通过本领域技术人员所了解的其上的变型进行合成。优选的方法包含但不限于以下所描述的那些方法。
在一个实施例中，本申请的化合物可以通过遵循通用方案A中概述的步骤来合成。起始材料是可商购获得的，或通过报道的文献中的已知步骤制备或如所展示的。
通用方案A
Figure BDA0002395885960001291
在一个实施例中，本申请的化合物还可以根据通用方案B制备。起始材料可以是可商购获得的，或通过报道的文献中的已知步骤制备或如所展示的。
通用方案B
Figure BDA0002395885960001292
在一个实施例中，本申请的化合物还可以根据通用方案C制备。起始材料可以是可商购获得的，或通过报道的文献中的已知步骤制备或如所展示的。
通用方案C
Figure BDA0002395885960001301
在一个实施例中，本申请的化合物还可以根据通用方案D制备。起始材料可以是可商购获得的，或通过报道的文献中的已知步骤制备或如所展示的。
通用方案D
Figure BDA0002395885960001311
在一个实施例中，本申请的化合物还可以根据通用方案E制备。起始材料可以是可商购获得的，或通过报道的文献中的已知步骤制备或如所展示的。
通用方案E
Figure BDA0002395885960001312
根据分离性质，由以上所描述的方法得到的对映异构体、非对映异构体和/或顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术、使用正相的色谱法或反相或手性柱分离成其单独组分。
应当理解的是，在以上所示出的描述和式中，如R1-R6、m和n等各种基团是如本文所定义的，除非另有说明。此外，出于合成目的，方案中的化合物仅仅是具有选定取代基的代表，以说明本文所公开的化合物的通用合成方法。
除非另有说明，否则起始材料、试剂和溶剂均从商业供应商购买，并且无需进一步纯化即可使用。所有反应均使用Waters Acquity UPLC/MS系统(Waters PDA eλ检测器、QDa检测器、样品管理器-FL、二元溶剂管理器)、使用Acquity
Figure BDA0002395885960001321
BEH C18柱(2.1x 50mm，1.7μm粒径)：溶剂梯度＝0分钟时85％A、1.6分钟时1％A；溶剂A＝含0.1％甲酸的水；溶剂B＝含0.1％甲酸的乙腈；流速：0.6毫升/分钟进行监测。反应产物使用具有Teledyne Isco
Figure BDA0002395885960001322
Rf柱的
Figure BDA0002395885960001323
Rf(4g，12g，24g，40g，或80g)以及使用SunFireTM PrepC18柱的Waters HPLC系统(19x 100mm，5μm粒径)：溶剂梯度＝0分钟时80％A、25分钟时10％A；溶剂A＝含0.035％TFA的水；溶剂B＝含0.035％TFA的MeOH；流速：25毫升/分钟通过快速柱色谱纯化。1H NMR谱记录在500MHz Bruker Advance III光谱仪上。相对于甲醇(δ＝3.30)、氯仿(δ＝7.24)或二甲基亚砜(δ＝2.50)报道了1H NMR和13C NMR的化学位移。数据报告为(br＝宽峰，s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)。
生物测定
本申请的化合物可以用各种生物测定测试其活性。合适的测定包含但不限于蛋白质印迹测定、MTS测定和细胞滴度glo发光细胞活力测定。下面简要描述非限制性代表性测定。
增殖抑制测定
细胞生长抑制可以通过MTS测定或细胞滴度Glo发光细胞活力测定
Figure BDA0002395885960001332
来评估。将细胞接种并在培养板中生长，然后将其暴露于本申请的代表性化合物持续不同的持续时间。然后评估细胞的活力。将数据相对于未处理的细胞进行归一化，并使用GraphPad棱镜(GraphPad软件公司)以图形方式进行显示。生长曲线可以使用具有S型剂量应答的非线性回归模型拟合。
蛋白质印迹分析
将细胞接种并在培养板中生长，并且然后在第二天用本申请的代表性化合物进行处理持续不同的持续时间。用PBS洗涤并裂解细胞。裂解物通过SDS-PAGE凝胶分离，转移到硝酸纤维素膜上，并且用适当的抗体(如磷酸-EGFR(Tyr1068)(3777)、总EGFR(2232)、p-Akt(Ser473)(4060)、总Akt(9272)、p-ERK(Thr202/Tyr204)(4370)、总ERK(9102)和HSP90(SC-7947)探测。
另外，各种类型的细胞系可以用于测试本申请的化合物。下表7中列出了非限制性说明性细胞系。
表7
Figure BDA0002395885960001331
Figure BDA0002395885960001341
应用方法
本申请的另一方面涉及一种调节(例如，抑制或降低)EGFR和/或HER2和/或其突变体的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐或酯。
本申请的另一方面涉及一种治疗或预防疾病或病症(例如，癌症)的方法，EGFR和/或HER2和/或其突变体在所述疾病或病症中起作用，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物(例如，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施例中，所述疾病或病症对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性。在一些实施例中，EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法是使用EGFR、HER2和/或其突变体的抑制剂(如本文所述的抑制剂)进行的疗法。
在一些实施例中，所述疾病为癌症或增殖性疾病。
在一些实施例中，癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2。在一些实施例中，癌症是B细胞来源的癌症。在一些实施例中，癌症是谱系依赖性癌症。在一些实施例中，癌症是谱系依赖性癌症，其中EGFR和/或HER2和/或其突变体在癌症的发生和/或发展中起作用。
在一些实施例中，受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
在一些实施例中，本申请提供了一种治疗本文所述病症中的任一种的方法，其中受试者为人。在一些实施例中，本申请提供了一种预防本文所述病症中的任一种的方法，其中受试者为人。
本申请的另一方面涉及本申请的化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐或酯，其用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
本申请的另一方面涉及本申请的化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐或酯，其用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
本申请的另一方面涉及本申请的化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐或酯的用途，其用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
本申请的另一方面涉及本申请的化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐或酯，其用于制备药物，所述药物用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
本申请的另一方面涉及本申请的化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐或酯的用途，其用于制备药物，所述药物用于调节(例如，抑制或降低)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；用于治疗或预防疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症；用于治疗或预防对EGFR靶向疗法和/或HER2靶向疗法具有抗性的疾病或病症；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包括突变体EGFR和/或突变体HER2；或者用于治疗或预防受试者的疾病或病症，如激酶介导的疾病或病症，所述受试者被鉴定为需要调节(例如，抑制或减少)EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体以治疗或预防所述疾病或病症。
在一些实施例中，EGFR是野生型EFGR。在其它实施例中，EFGR具有一种或多种突变，如本文所述的那些。在一些实施例中，HER2是野生型HER2。在其它实施例中，HER2具有一种或多种突变，如本文所述的那些。
本申请的一方面提供了可用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、病症和病状的化合物。此类疾病包含但不限于增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包含但不限于癌症。术语“癌症”包含但不限于以下癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌、胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结肠直肠癌；腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；骨髓病症；淋巴病症、霍奇金氏病、毛细胞癌；口腔癌和咽(口腔)、唇、舌、口、咽癌；小肠癌；结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌；慢性髓细胞白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包含但不限于以下癌症：骨髓瘤、淋巴瘤或选自胃癌、肾癌或以下癌症的癌症：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
术语“癌症”意指由恶性赘生性细胞的增殖引起的任何癌症，如瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包含但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或肝细胞性肝癌。另外的实例包含骨髓增生异常综合症、如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤等儿童实体肿瘤、如头颈癌(例如，口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌)、泌尿生殖癌(例如，前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌)、肺癌(例如，小细胞癌和非小细胞癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其它皮肤癌等成人常见的实体瘤、胃癌、脑瘤、与戈林氏综合征(Gorlin's syndrome)(例如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤等)相关的肿瘤以及肝癌。可以通过主题化合物治疗的癌症的另外的示例性形式包含但不限于骨癌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌、甲状旁腺癌和脑垂体癌。
本文所述化合物可以用于预防、治疗和研究的另外的癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌或黑色素瘤。此外，癌症包含但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(甲状腺髓样癌和乳头状癌)、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤等脑瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在本申请的一方面，本申请提供了一种或多种本申请的化合物的用途，其用于制备用于治疗癌症的药物，所述癌症包含但不限于本文公开的各种类型的癌症。
本申请进一步包括治疗或预防如增生、发育不良和癌前病变等细胞增殖性病症。发育不良是病理学家可在活检中识别的最早形式的癌前病变。可以施用主题化合物以防止所述增生、发育不良或癌前病变继续扩增或变成癌性。癌前病变的实例可能在皮肤、食管组织、乳房和宫颈上皮内组织中发生。
药物组合物
另一方面，本申请提供了一种药物组合物，其包括本文公开的化合物或其药学上可接受的酯、盐或前药以及药学上可接受的载剂。
本申请的化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径施用，具体地肠内(例如，以片剂或胶囊的形式口服)、或肠胃外(例如，以可注射溶液或悬浮液的形式施用)、局部(例如，以洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂的形式施用或以鼻用或栓剂的形式施用)。药物组合物包括呈游离形式或呈与其相关的药学上可接受的盐形式的本申请的化合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包括活性成分连同a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可能含有其它有治疗价值的物质。用于透皮应用的合适的调配物包含有效量的本申请的化合物与载剂。载剂可以包含用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置呈绷带形式，所述绷带包括背衬构件、含有化合物与任选地载剂的储库、任选地用于在长时间内以受控和预定的速率将化合物递送到宿主皮肤的速率控制屏障以及用于将装置固定到皮肤的装置。也可以使用基质透皮调配物。用于局部应用(例如，局部应用于皮肤和眼睛)的合适调配物优选地为本领域公知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这种调配物可能含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本申请的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载剂一起调配的治疗有效量的本申请的化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的调配物助剂。本申请的药物组合物可以口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊或作为口腔或鼻腔喷雾剂施用于人和其它动物。
用于口服施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术、使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射剂。
为了延长药物的作用，通常希望的是减缓皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶型。可替代的是，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本申请的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可以在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此些剂型还可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
用于本申请的化合物的局部或透皮施用的剂型包含软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也被认为在本申请的范围内。
除本申请的活性化合物之外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本申请的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常规的推进剂，如氯氟烃。
透皮贴剂具有额外的优点，即提供化合物到身体的受控递送。此些剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据本申请的治疗方法，通过向受试者施用治疗有效量的本申请的化合物来治疗或预防如人或其它动物等受试者的病症，施用此类量和持续此类时间是达到所期望的结果所必需的。如本文所使用的，术语“治疗有效量”的本申请的化合物意指足以减轻受试者的病症症状的量的化合物。如医学领域中充分理解的是，治疗有效量的本申请的化合物将以合理的受益/风险比应用于任何医学治疗。
总体上，本申请的化合物将通过本领域已知的任何常用和可接受的方式以治疗有效量单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有很大的不同。治疗量或剂量也将根据施用途径以及与其它药剂一起使用的可能性而不同。
当受试者的病状改善时，如果需要，可以施用维持剂量的本申请的化合物、组合物或组合。随后，随着症状的变化，当症状已经减轻到期望水平时，施用的剂量或频率或两者可以减少到维持改善的病状的水平，治疗应该停止。然而，在疾病症状出现任何复发时，受试者可能需要长期的间歇性治疗。
然而，应理解的是，本申请的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。针对任何特定患者的特定抑制剂量将取决于多种因素，包含正在治疗的病症和病症严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
如本文所使用的，术语“药物组合物”意指由多于一种活性成分混合或组合而成的产物，并且包含活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分(例如，本申请的化合物和合剂)均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，本申请的化合物和合剂)均作为单独的实体在无具体时间限制的情况下同时、并发或连续地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
可以用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包含但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、如人血清白蛋白等血清蛋白、如磷酸盐等缓冲物质、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或如硫酸鱼精蛋白等电解质、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、如乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；如可可脂和栓剂蜡等赋形剂、如花生油、棉籽油等油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；乙二醇；如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容性润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂，根据调配师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可能存在于组合物中。蛋白激酶抑制剂或其药用盐可以调配成施用于动物或人类的药物组合物。这些包括一定量的对治疗或预防蛋白激酶介导的病状有效的蛋白抑制剂和药学上可接受的载剂的药物组合物是本申请的其它实施例。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒，其包括能够抑制选自本文公开的一种或多种化合物的激酶活性的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及用于治疗癌症的说明书。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒，其包括能够抑制选自本文公开的化合物的EGFR和/或HER2活性的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请通过以下实例和合成方案进一步说明，所述实例和合成方案不应被解释为将本申请限制于本文中描述的具体程序的范围或精神内。应当理解的是，提供这些实例来说明某些实施例，并且由此并不旨在限制本申请的范围。应进一步理解的是，在不脱离本申请的精神和/或随附的权利要求书的范围的情况下，可以诉诸所属领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改以及其等效方案。
实施例
实例1.化合物1的合成.
步骤1：合成4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002395885960001441
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(9.30g，40.0mmol)和(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，48.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(11.0g，80.0mmol)。在80℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却到室温，并向混合物中加入冷水。过滤沉淀物并通过吹入氮气进行干燥，以得到呈黄色固体状的4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15.4g，95％)。
步骤2：合成(3-((5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002395885960001451
在-78℃下，向4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7.0g，17.31mmol)于干燥THF(60mL)中的溶液中逐滴加入2M氢化铝锂的THF溶液(21.6mL，43.3mmol)。将反应混合物缓慢升温到-20℃并搅拌4小时。通过加入罗谢尔(Rochelle's)溶液淬灭反应混合物，并搅拌1小时。过滤白色沉淀物，并将滤液在减压下浓缩。将残余物重新溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷＝2:8到8:2)纯化残余物，以得到呈粘性油状的(3-((5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.10g，65％)。
步骤3：合成(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002395885960001452
向(3-((5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(980mg，2.70mmol)于干燥DCM(20mL)中的溶液中加入活化的MnO2(1.20g，13.5mmol)。在35℃下搅拌4小时后，通过硅藻土垫过滤悬浮液。将滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以得到呈黄色固体状的(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(820mg，84％)。
步骤4：合成(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002395885960001461
将(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.721mmol)、2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(214mg，1.08mmol)、K2CO3(300mg，2.16mmol)的混合物溶解在干燥的N-甲基-2吡咯烷酮(5mL)中。在120℃下搅拌6小时后，将反应混合物冷却到室温并倒入过量的水中。将所得沉淀物过滤，用水洗涤。通过吹入氮气干燥固体，以得到呈棕色固体状的(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(285mg，80％)。
步骤5：合成(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002395885960001462
在0℃下，向(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.404mmol)于干燥DCM(4mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(300mg，1.46mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并且然后在室温下搅拌1小时。然后，用DCM稀释反应混合物，并使用饱和硫代硫酸钠淬灭。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6：合成8-(3-氨基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001471
向(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯于2-丁醇(4mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(79.5mg，0.600mmol)和三氟乙酸(1.5mL)。将所得混合物在80℃下搅拌8小时，并且然后冷却到室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤7：合成N-(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代吡啶-[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002395885960001472
向8-(3-氨基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮于THF/饱和NaHCO3混合物(1:1，2mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酰氯(32.0μL，0.400mmol)。在搅拌30分钟后，将反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色固体状的N-(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)丙烯酰胺(化合物1；48.0mg，48％，三个步骤)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.97(s,1H),8.71(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.25-7.10(m,6H),6.79(s,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),3.52(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 498.50[M+H]+.
实例2.化合物2的合成.
Figure BDA0002395885960001481
根据实例1中描述的程序合成化合物2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.98(s,1H),8.71(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.47(ddd,J＝11.3,8.7,2.9,1H),7.36(td,J＝9.3,5.5,1H),7.17-7.06(m,3H),6.79(s,1H),6.44(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.77(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),3.52(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 516.52[M+H]+.
实例3.化合物3的合成.
Figure BDA0002395885960001482
根据实例1中描述的程序合成化合物3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.99(s,1H),8.72(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.35(td,J＝9.3,5.5,1H),7.19(s,1H),7.15-7.05(m,2H),6.90(s,1H),6.44(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.1,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),2.98-2.77(m,2H),2.26(br s,3H),2.17-1.99(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.68-1.55(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z599.65[M+H]+.
实例4.化合物4的合成.
Figure BDA0002395885960001491
根据实例1中描述的程序合成化合物4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.20(s,1H),8.70(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(br s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.36(td,J＝9.2,5.5Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),6.59(s,1H),6.44(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.80-5.75(m,1H),3.75(s,3H),3.36(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z546.53[M+H]+.
实例5.化合物5的合成.
Figure BDA0002395885960001492
根据实例1中描述的程序合成化合物5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),10.21(s,1H),8.78(s,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.19(s,1H),7.16-7.06(m,2H),6.43(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.23(br d,J＝16.8Hz,1H),5.75(br d,J＝10.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z 552.53[M+H]+.
实例6.化合物6的合成.
Figure BDA0002395885960001501
根据实例1中描述的程序合成化合物6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.71(s,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.55-7.43(m,2H),7.37(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.57-6.52(m,1H),6.44(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),6.04(br s,1H),5.77(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.10(br s,4H),2.68(br s,4H),2.41(br s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 640.71[M+H]+.
实例7.化合物7的合成.
Figure BDA0002395885960001502
根据实例1中描述的程序合成化合物7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.03-9.68(m,1H),8.73(s,1H),7.97(brs,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.36(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.28-7.14(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.59(br s,2H)6.47(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),6.04(br s,1H),5.77(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.55(br s,4H),3.13-2.88(m,4H),2.76(br s,3H),2.67-2.47(m,5H),1.82(br s,2H),1.51(br s,2H)；LC/MS(ESI)m/z 693.79[M+H]+.
实例8.化合物8的合成.
Figure BDA0002395885960001511
根据实例1中描述的程序合成化合物8。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(br s,1H),9.09(s,1H),8.71(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(br s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.47(ddd,J＝11.3,8.7,2.7Hz,1H),7.36(td,J＝9.2,5.5Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),6.58(s,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.35(s,3H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z 560.28[M+H]+.
实例9.化合物9的合成.
Figure BDA0002395885960001512
根据实例1中描述的程序合成化合物9。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.99(s,1H),8.72(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.26-7.11(m,6H),6.89(s,1H),6.44(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.26(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),5.80-5.73(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.00-2.86(m,2H),2.36(s,3H),2.29-2.10(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.74-1.60(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z 581.59[M+H]+.
实例10.化合物10的合成.
Figure BDA0002395885960001521
根据实例1中描述的程序合成化合物10。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.98(s,1H),8.71(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.47(ddd,J＝3.1,8.7,11.4Hz,1H),7.36(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),6.78(s,1H),6.73(dt,J＝5.9,15.4Hz,1H),6.30-6.26(m,1H),3.52(s,3H),3.06(d,J＝5.2Hz,2H),2.17(s,6H)；LC/MS(ESI)m/z 573.30[M+H]+.
实例11.化合物11的合成.
Figure BDA0002395885960001522
根据实例1中描述的程序合成化合物11。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.28(s,1H),8.83(s,1H),8.22(s,1H),7.91(br t,J＝4.0Hz,1H),7.84(br d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.64(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.12-7.09(m,1H),6.83(s,1H),6.53(dd,J＝5.4,10.2Hz,1H),6.44(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),6.26(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.78(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),3.54(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 499.40[M+H]+.
实例12.化合物12的合成.
Figure BDA0002395885960001531
根据实例1中描述的程序合成化合物12。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.35(s,1H),8.85(s,1H),8.22(s,1H),7.91(br t,J＝4.0Hz,1H),7.77(br d,J＝8.2Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(br s,1H),7.08-7.04(m,1H),6.53(dd,J＝5.5,10.1Hz,1H),6.43(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),5.77(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),5.56(br,1H),3.65(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 499.40[M+H]+.
实例13.化合物13的合成.
Figure BDA0002395885960001532
根据实例1中描述的程序合成化合物13。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.02(s,1H),8.73(s,1H),8.13-8.09(m,1H),7.87(br d,J＝8.2Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.81(s,1H),7.77(br s,1H),7.62(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝3.4,8.9Hz,1H),7.15(br d,J＝8.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.80(s,1H),6.44(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),6.26(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.77(dd,J＝1.8,10.1Hz,1H),3.52(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 499.44[M+H]+.
实例14.化合物14的合成.
Figure BDA0002395885960001533
根据实例1中描述的程序合成化合物。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),10.24(br s,1H),8.75(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.85-7.77(m,3H),7.70-7.67(m,1H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝3.4,8.9Hz,1H),7.16(br s,1H),7.09(br d,J＝7.9Hz,1H),6.44(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.25(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),5.76(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),5.58(br s,1H),3.64(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 499.44[M+H]+.
实例15.化合物15的合成.
步骤1：合成6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001541
向4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(782mg，4.63mmol)和2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(1.30g，6.01mmol)于干燥N-甲基-2吡咯烷酮(12mL)中的溶液中加入K2CO3(1.78g，12.9mmol)。在100℃下搅拌8小时后，将反应混合物冷却到室温并倒入过量的水中。将所得沉淀物过滤，用水洗涤。通过吹入氮气干燥固体，以得到呈棕色固体状的6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.07mg，72％)。
步骤2：(R)-3-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002395885960001542
在0℃下，向6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg，1.24mmol)、三苯基膦(650mg，2.48mmol)和(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(374mg，1.86mmol)的溶液加入DIAD(0.730mL，3.72mmol)。在搅拌12小时后，将混合物倒入0.5N HCl溶液中。过滤悬浮液并通过吹入氮气干燥固体，以得到呈黄色固体状的(R)-3-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(407mg，65％)。
步骤3：(R)-3-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002395885960001551
在0℃下，向(R)-3-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.595mmol)于干燥DCM(6mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(308mg，1.78mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并且然后在室温下搅拌1小时。然后，用DCM稀释反应混合物，并使用饱和硫代硫酸钠淬灭。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：(R)-6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-(哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001552
向(R)-3-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯于2-丁醇(3.5mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(191mg，1.43mmol)和三氟乙酸(1.5mL)。将所得混合物在80℃下搅拌8小时，并且然后冷却到室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：(R)-8-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001561
向(R)-6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-(哌啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮于THF/饱和NaHCO3混合物(1:1，4mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酰氯(78.0μL，0.952mmol)。在搅拌30分钟后，将反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色固体状的(R)-8-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物15；72.0mg，24％，三个步骤)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(br s,1H),8.65(s,1H),7.76(s,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.32(ddd,J＝11.2,8.6,3.1Hz,1H),7.21(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),6.74(dd,J＝16.2,10.7Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.63(d,J＝9.5Hz,1H),5.36(br s,1H),4.28(br s,2H),4.01(br s,1H),3.79(s,3H),2.88(br s,1H),2.76(qd,J＝12.6,4.1Hz,1H),1.92(d,J＝13.4Hz,1H),1.82(d,J＝13.1Hz,1H),1.61-1.48(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z 508.27[M+H]+.
实例16.化合物16的合成.
Figure BDA0002395885960001571
根据实例15中描述的程序合成化合物16。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.49(br s,1H),8.66(s,1H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),7.32(ddd,J＝11.4,8.6,2.9Hz,1H),7.21(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),6.82(br d,J＝14.0Hz,1H),6.68-6.57(m,1H),5.36(br s,1H),4.55-3.92(br m,4H),3.80(s,3H),3.65(br s,2H),2.84-2.70(m,1H),2.61(br s,6H),1.93(d,J＝13.4Hz,1H),1.82(d,J＝12.2Hz,1H),1.62-1.48(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z 565.33[M+H]+.
实例17.化合物17的合成.
Figure BDA0002395885960001572
根据实例15中描述的程序合成化合物17。
LC/MS(ESI)m/z 591.36[M+H]+.
实例18.化合物18的合成.
Figure BDA0002395885960001573
根据实例15中描述的程序合成化合物18。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(br s,1H),8.65(s,1H),7.76(s,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.32(ddd,J＝11.4,8.7,3.1Hz,1H),7.21(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),6.74(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.63(d,J＝9.5Hz,1H),5.37(br s,1H),4.29(br s,2H),4.02(br s,1H),3.79(s,3H),2.88(br s,1H),2.76(qd,J＝12.4,4.0Hz,1H),1.92(d,J＝13.4Hz,1H),1.82(d,J＝11.9Hz,1H),1.61-1.48(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z 508.31[M+H]+.
实例19.化合物19的合成.
Figure BDA0002395885960001581
根据实例15中描述的程序合成化合物19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(br s,1H),8.62(s,1H),7.72(s,1H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.28(ddd,J＝11.2,8.6,3.1Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.01-6.95(m,1H),6.68-6.52(m,2H),5.33(br s,1H),4.42-3.91(br m,4H),3.75(s,3H),3.23(br s,2H),2.78-2.67(m,1H),2.29(br s,6H),1.88(d,J＝12.5Hz,1H),1.78(d,J＝11.3Hz,1H),1.58-1.44(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z 565.38[M+H]+.
实例20.化合物20的合成.
Figure BDA0002395885960001582
根据实例15中描述的程序合成化合物20。
LC/MS(ESI)m/z 591.40[M+H]+.
实例21.化合物21的合成.
Figure BDA0002395885960001591
根据实例15中描述的程序合成化合物21。
LC/MS(ESI)m/z 508.31[M+H]+.
实例22.化合物22的合成.
Figure BDA0002395885960001592
根据实例15中描述的程序合成化合物22。
LC/MS(ESI)m/z 494.23[M+H]+.
实例23.化合物23的合成.
Figure BDA0002395885960001593
根据实例15中描述的程序合成化合物23。
LC/MS(ESI)m/z 522.27[M+H]+.
实例24.化合物24的合成.
Figure BDA0002395885960001594
根据实例15中描述的程序合成化合物24。
LC/MS(ESI)m/z 522.27[M+H]+.
实例25.化合物25的合成.
Figure BDA0002395885960001601
根据实例15中描述的程序合成化合物25。
LC/MS(ESI)m/z 522.31[M+H]+.
实例26.化合物26的合成.
Figure BDA0002395885960001602
根据实例15中描述的程序合成化合物26。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(br s,1H),8.69(br s,1H),7.87(br s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.54-6.37(m,1H),6.13-6.04(m,1H),5.66-5.58(m,1H),4.49-4.35(m,2H),3.84(s,3H),3.71-3.40(m,3H),3.36-3.24(m,1H),2.92-2.76(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.81-1.68(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z508.27[M+H]+.
实例27.化合物27的合成.
Figure BDA0002395885960001603
根据实例15中描述的程序合成化合物27。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94-9.66(m,1H),8.67(br s,1H),8.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.96-7.82(m,1H),7.65-7.40(m,3H),7.27-7.20(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.25(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),6.08(dd,J＝2.1,17.1Hz,1H),5.58(dd,J＝2.0,10.2Hz,1H),5.51-5.36(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.84(br s,3H),2.99-2.90(m,2H),2.76-2.65(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z 494.19[M+H]+.
实例28.化合物28的合成.
Figure BDA0002395885960001611
根据实例15中描述的程序合成化合物28。
1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00-9.71(m,1H),8.68(br s,1H),7.93-7.78(m,1H),7.55(br s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.88(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.13(dd,J＝2.4,16.5Hz,1H),5.71-5.68(m,1H),5.68-5.57(m,1H),4.71-4.62(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.82(br s,3H),3.12(t,J＝13.0Hz,1H),2.75-2.56(m,3H),1.80-1.68(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z 508.27[M+H]+.
实例29.化合物29的合成.
步骤1：合成6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001612
向6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g，3.11mmol)和碳酸钾(860mg，6.22mmol)于干燥N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中的溶液中加入碘甲烷(291μL，4.67mmol)。将所得混合物搅拌2小时，并倒入冰冷的0.5N HCl溶液中。将沉淀物过滤并通过吹入氮气干燥，以得到呈浅黄色固体状的6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(879mg，84％)。
步骤2：合成6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001621
使用用于合成(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的相同方法来制备6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。通过快速柱色谱法净化粗产物(EtOAc:DCM＝0:100到100:0)，从而产生呈浅黄色固体的标题化合物(878mg，91％)。
步骤3：合成6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001622
向6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(878mg，2.39mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.34g，7.17mmol)于干燥2-丁醇(8.4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4.8mL)。将所得混合物在80℃下搅拌24小时。然后，将反应混合物冷却到室温，并加入过量的二乙醚。将所得沉淀物过滤，重新溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3反复洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到呈浅黄色固体的6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(574mg，51％)。
步骤4：合成6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001631
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(189mg，0.40mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(104μL，0.80mmol)溶解在干燥的二噁烷(4mL)中。将所得混合物在80℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残余物重新溶解在EtOAc中，并且用饱和NaHCO3反复洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：合成2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001632
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(222mg，0.40mmol)和氯化锡(II)二水合物(903mg，4.0mmol)悬浮于EtOAc(9mL)中。随后，加入催化量的浓缩HCl(37％)。将所得透明溶液在45℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，并用过量的EtOAc稀释。通过逐滴加入NH4OH溶液将pH调节到pH5-6，之后通过加入过量的无水Na2CO3将混合物进一步中和至pH 7。将所得白色沉淀物通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，并将残余物重新溶解在CHCl3/iPrOH(4:1)的混合物中，并用饱和NaHCO3反复洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤6：合成N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002395885960001641
通过遵循N-(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)丙烯酰胺的类似程序来合成N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。(化合物29；32mg，14％，三个步骤，淡黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(br s,1H),8.90(br s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.25(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),7.01(s,1H),6.50(br s,1H),6.25(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.77-5.73(m,1H),3.85(s,3H),3.64(s,3H),3.06-2.91(m,2H),2.68(s,3H),2.49-2.05(br m,8H)；LC/MS(ESI)m/z 580.69[M+H]+.
实例30.化合物30的合成.
步骤1：合成6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001651
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(101mg，0.21mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇(63μL，0.63mmol)溶解在THF/10N NaOH(3:1，4mL)的混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残余物重新溶解在DCM中，并且用水反复洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：合成2-((5-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002395885960001652
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(90mg，0.17mmol)、铁粉(47mg，0.85mmol)和氯化铵(91mg，1.70mmol)悬浮在THF/MeOH/H2O(5:2:1，2mL)的混合物中。将所得混合物在80℃下剧烈搅拌30分钟。然后，将反应混合物冷却到室温，并通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，并且通过快速柱色谱法纯化残余物(DCM:含1.75N NH3的MeOH＝100:0到80:20)，以得到呈浅黄色固体状的2-((5-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(55mg，52％，两个步骤)。
步骤3：合成N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002395885960001661
通过遵循N-(3-(6-(4-氟苯氧基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)苯基)丙烯酰胺的类似程序来合成N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物30；11mg，17％，淡黄色固体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.66(s,1H),8.63(br s,1H),8.60(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.23(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.05(tdd,J＝1.7,3.0,8.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.47(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),6.22(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.74-5.71(m,1H),4.20(t,J＝5.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.60(s,3H),2.71-2.60(m,2H),2.31(br s,6H)；LC/MS(ESI)m/z 567.30[M+H]+.
实例31.化合物31的合成.
Figure BDA0002395885960001671
根据实例29和实例30中描述的程序合成化合物31。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.65(br s,1H),8.55(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.24(td,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.87(s,1H),6.60(dd,J＝10.2,17.2Hz,1H),6.21(dd,J＝1.7,16.9Hz,1H),5.73(d,J＝11.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.61(s,3H),2.86(t,J＝4.7Hz,4H),2.58-2.51(m,4H),2.25(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z578.27[M+H]+.
实例32.化合物32的合成.
Figure BDA0002395885960001672
根据实例29和实例30中描述的程序合成化合物32。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.67(br s,2H),8.54(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.24(td,J＝5.6,9.4Hz,1H),7.06(tdd,J＝1.7,3.1,8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.66(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.22(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),5.72(d,J＝11.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H),3.03(d,J＝11.0Hz,2H),2.70-2.64(m,2H),2.59-2.50(m,4H),2.41-2.21(m,5H),2.15(s,3H),1.84(d,J＝10.1Hz,2H),1.75-1.66(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z 661.36[M+H]+.
实例33.化合物33的合成.
Figure BDA0002395885960001681
根据实例29和实例30中描述的程序合成化合物33。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.66(s,1H),8.62(s,1H),8.56(br s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.23(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.91(s,1H),6.56-6.49(m,1H),6.21(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),5.75-5.70(m,1H),4.24(br s,2H),3.84(s,3H),3.58(s,3H),2.98-2.79(m,2H),2.75-2.54(m,4H),1.76(br s,4H)；LC/MS(ESI)m/z 593.58[M+H]+.
实例34.化合物34的合成.
Figure BDA0002395885960001682
根据实例29和实例30中描述的程序合成化合物34。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.63(s,1H),8.54(s,1H),7.86(br s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.22(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.53-6.47(m,2H),6.19(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),5.70-5.67(m,1H),3.83(s,3H),3.55(s,3H),3.39-3.34(m,1H),3.24-3.17(m,3H),2.76(br s,1H),2.21(br s,6H),2.12-2.06(m,1H),1.79-1.71(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z 592.59[M+H]+.
实例35.化合物35的合成.
Figure BDA0002395885960001691
根据实例29和实例30中描述的程序合成化合物35。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(br s,1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.47(br s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.23(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.05(tdd,J＝1.7,3.0,8.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.60(dd,J＝10.2,16.6Hz,1H),6.21(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.72-5.70(m,1H),4.23-4.19(m,2H),3.84(s,3H),3.57(s,3H),2.89-2.53(m,10H),2.35(br s,3H)；LC/MS(ESI)m/z 622.64[M+H]+.
实例36.化合物80的合成.
Figure BDA0002395885960001692
根据本文描述的程序合成化合物80。
LC-MS m/z:(pos)517.27([M+H]+)
实例37.化合物81的合成.
Figure BDA0002395885960001701
根据本文描述的程序合成化合物81。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.02(s,1H),8.71(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(br s,1H),7.66-7.57(m,3H),7.32(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.22(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.78(s,1H),6.44(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.51(s,3H).
实例38.化合物82的合成.
Figure BDA0002395885960001702
根据本文描述的程序合成化合物82。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.96(s,1H),8.67(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.77(s,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.52(s,3H).
实例39.化合物83的合成.
Figure BDA0002395885960001711
根据本文描述的程序合成化合物83。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.72(s,1H),8.56-8.54(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.07(tdd,J＝1.5,3.0,8.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(dt,J＝5.9,15.4Hz,1H),6.27(d,J＝15.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.64(s,3H),3.10(d,J＝5.8Hz,2H),2.21(s,6H).
实例40.化合物84的合成.
Figure BDA0002395885960001712
根据本文描述的程序合成化合物84。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.72(s,1H),8.58-8.55(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.10-7.03(m,2H),6.44(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),6.24(dd,J＝2.1,17.1Hz,1H),5.74-5.70(m,1H),3.84(s,3H),3.64(s,3H).
实例41.化合物85的合成.
Figure BDA0002395885960001721
根据本文描述的程序合成化合物85。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(br s,1H),8.92(br s,1H),8.74(s,1H),8.69(brs,1H),7.55(s,1H),7.49(ddd,J＝2.9,8.7,11.3Hz,1H),7.29(td,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.09(tdd,J＝1.5,3.0,8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.39(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),6.28-6.23(m,1H),5.76-5.72(m,1H),5.24(q,J＝9.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.91-2.85(m,2H),2.71(s,3H),2.33-2.27(m,2H),2.21(br s,6H).
实例42.化合物86的合成.
Figure BDA0002395885960001722
根据本文描述的程序合成化合物86。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.27(s,1H),8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.51(ddd,J＝9.1,6.8,2.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.51-6.38(m,2H),6.33-6.21(m,2H),5.80-5.75(m,1H),3.54(s,3H).
实例43.化合物87的合成.
Figure BDA0002395885960001731
根据本文描述的程序合成化合物87。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.04(s,1H),8.73(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.72(m,3H),7.68-7.57(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.79(s,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.79-5.75(m,1H),3.52(s,3H).
实例44.化合物88的合成.
Figure BDA0002395885960001732
根据本文描述的程序合成化合物88。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.02(s,1H),8.73(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(br s,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(dt,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.20-7.10(m,3H),6.79(s,1H),6.44(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),3.52(s,3H).
实例45.化合物89的合成.
Figure BDA0002395885960001741
根据本文描述的程序合成化合物89。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.03(s,1H),8.73(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(br s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.33(t,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.79(s,1H),6.48-6.40(m,1H),6.29-6.22(m,1H),5.80-5.75(m,1H),3.52(s,3H).
实例46.化合物90的合成.
Figure BDA0002395885960001742
根据本文描述的程序合成化合物90。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.04(s,1H),8.74(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.84(s,1H),7.76(br s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.79(s,1H),6.44(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝17.2,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.52(s,3H).
实例47.化合物91的合成.
Figure BDA0002395885960001751
根据本文描述的程序合成化合物91。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.30(s,1H),8.82(s,1H),8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.82(s,1H),6.45(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),6.29-6.21(m,1H),6.20(d,J＝7.5Hz,2H),5.80-5.74(m,1H),3.53(s,3H).
实例48.化合物92的合成.
Figure BDA0002395885960001752
根据本文描述的程序合成化合物92。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.71(s,1H),8.67(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.46(s,1H),7.35(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.24(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.08(tdd,J＝1.7,3.0,8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.24(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.75-5.72(m,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.07-2.98(m,4H),2.62-2.54(m,2H),1.88-1.82(m,2H).
实例49.化合物93的合成.
Figure BDA0002395885960001761
根据本文描述的程序合成化合物XX。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.55(br s,1H),7.52(s,1H),7.48(ddd,J＝3.1,8.7,11.4Hz,1H),7.27(td,J＝5.5,9.2Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),6.47(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),6.27(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.77-5.74(m,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.91-3.78(m,7H),3.07-2.99(m,2H),2.30-2.19(m,2H),1.86-1.79(m,2H).
实例50.化合物94的合成.
Figure BDA0002395885960001762
根据本文描述的程序合成化合物94。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.38(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.24(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.07(tdd,J＝1.5,3.1,8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.41(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.23(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.74-5.71(m,1H),4.38(t,J＝6.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.47-2.42(m,2H),2.07(s,6H).
实例51.化合物95的合成.
Figure BDA0002395885960001771
根据本文描述的程序合成化合物95。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.75(s,1H),8.61(s,1H),8.51(br s,1H),7.51(s,1H),7.48(ddd,J＝3.1,8.7,11.4Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.46(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.25(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.76-5.73(m,1H),4.38(t,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.78-2.67(m,2H),2.43(br s,6H),1.94-1.87(m,2H).
实例52.化合物96的合成.
Figure BDA0002395885960001772
根据本文描述的程序合成化合物96。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.74(s,2H),8.67(s,1H),7.54–7.40(m,2H),7.26(td,J＝9.3,5.5,1H),7.22(dd,1H),7.11–7.05(m,1H),6.99(d,J＝8.8,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.1,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0,1H),5.72(dd,J＝10.1,2.0,1H),4.87(ddt,J＝7.6,5.1,2.4,1H),3.67(s,3H),2.79–2.73(m,1H),2.68(dd,J＝10.4,2.0,1H),2.62(dd,J＝10.5,5.3,1H),2.36–2.21(m,5H),1.89–1.81(m,1H).LC-MS m/z:(pos)548.87([M+H]+)
实例53.化合物97的合成.
Figure BDA0002395885960001781
根据本文描述的程序合成化合物97。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.49(s,1H),8.74(s,1H),8.56(s,1H),
7.55-7.39(m,2H),7.26(m,J＝14.8,8.9,3.7,2H),7.08(m,J＝9.3,3.1,1.6,2H),6.43(dd,J＝16.9,10.2,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.8,1H),5.73(dd,J＝10.1,1.9,1H),4.70-4.45(m,1H),3.64(s,3H),3.54-3.45(m,1H),3.14-2.97(m,1H),2.78(s,3H),2.34-2.17(m,1H),2.21-1.86(m,3H),1.87-1.67(m,1H).LC-MS m/z:(pos)562.79([M+H]+)
实例54.化合物98的合成.
Figure BDA0002395885960001782
根据本文描述的程序合成化合物98。
LC-MS m/z:(pos)592.87([M+H]+)
实例55.化合物99的合成.
Figure BDA0002395885960001783
根据本文描述的程序合成化合物99。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.01(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),7.45(ddd,J＝11.5,8.9,3.0,1H),7.40(s,1H),7.24(td,J＝9.3,5.5,1H),7.06(tdd,J＝9.7,2.9,1.6,1H),6.98(s,1H),6.48-6.36(m,1H),6.22(dd,J＝16.9,1.7,1H),5.74(dd,J＝10.2,1.8,1H),3.79(s,3H),2.90(s,2H),2.69(s,3H),2.48-2.05(m,8H).LC-MS m/z:(pos)565.92([M+H]+)
实例56.化合物100的合成.
Figure BDA0002395885960001791
根据本文描述的程序合成化合物100。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.98(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.24(td,J＝9.3,5.6,1H),7.06(tdd,J＝9.8,3.0,1.6,1H),6.96(s,1H),6.58(dd,J＝16.9,10.2,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.9,1H),3.84(s,3H),3.64(s,3H),2.91-2.85(m,2H),2.74-2.63(m,5H),2.37(s,3H).LC-MS m/z:(pos)565.86([M+H]+)
实例57.化合物101的合成.
Figure BDA0002395885960001792
根据本文描述的程序合成化合物101。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.00(s,1H),8.72(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.36(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.09(t,J＝8.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.43(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.29-6.21(m,1H),5.79-5.75(m,1H),3.88-3.76(m,1H),2.46(br s,2H),2.12(s,6H).
实例58.化合物102的合成.
Figure BDA0002395885960001801
根据本文描述的程序合成化合物102。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(br s,1H),8.70(br s,1H),7.87(br s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.23(td,J＝5.8,9.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.55-6.38(m,1H),6.14-6.04(m,1H),5.63(dd,J＝10.2,17.2Hz,1H),4.43-4.34(m,2H),3.83(s,3H),3.82-3.78(m,1H),3.69-3.52(m,2H),3.52-3.37(m,2H),3.11(d,J＝8.2Hz,3H),2.95-2.82(m,1H).
实例59.化合物103的合成.
Figure BDA0002395885960001802
根据本文描述的程序合成化合物103。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(br s,1H),9.97(br s,1H),8.42(br s,1H),8.08(br s,1H),7.18(dd,J＝3.1,9.5Hz,1H),7.08(s,1H),7.03-6.94(m,3H),6.54-6.38(m,1H),6.21(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),5.75-5.72(m,1H),3.71(s,3H),3.51(s,2H),3.33(s,3H),3.00-2.86(m,2H),2.71(s,3H),2.36(br s,6H),2.20(s,3H).
实例60.化合物104的合成.
Figure BDA0002395885960001811
根据本文描述的程序合成化合物104。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,1H),8.84(br s,1H),8.74(s,1H),8.69(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.49(ddd,J＝3.4,8.1,9.3Hz,1H),7.17(dd,J＝4.3,9.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.68-6.50(m,1H),6.25(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.77-5.73(m,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),3.32(s,3H),3.24-2.90(m,4H),2.67(s,6H).
实例61.化合物105的合成.
Figure BDA0002395885960001812
根据本文描述的程序合成化合物105。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.35(br s,1H),10.08(s,1H),9.31(s,1H),8.78(s,1H),8.26(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.28(td,J＝5.5,9.3Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.59-6.40(m,1H),6.37-6.32(m,1H),5.89-5.86(m,1H),3.77(s,3H),3.02-2.88(m,2H),2.74(s,3H),2.45-2.14(m,8H).
实例62.化合物106的合成.
Figure BDA0002395885960001821
根据本文描述的程序合成化合物106。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.59(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(t,J＝1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.36(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.09-6.98(m,4H),6.44(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.77(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H).
实例63.化合物107的合成.
Figure BDA0002395885960001822
根据本文描述的程序合成化合物107。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.70-8.55(m,1H),7.68(br s,1H),7.60(br s,1H),7.56(br s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.31(td,J＝9.2,5.5Hz,1H),7.09-6.98(m,2H),6.43(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.76(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),2.69(br s,1.5H),2.39(br s,1.5H).
实例64.化合物108的合成.
Figure BDA0002395885960001831
根据本文描述的程序合成化合物108。
LC-MS m/z:(pos)565.22([M+H]+).
实例65.化合物109的合成.
Figure BDA0002395885960001832
根据本文描述的程序合成化合物109。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.93(s,1H),8.74(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.25(dt,J＝9.3,4.7,1H),7.08(tt,J＝8.7,2.2,1H),6.73(s,1H),6.45(dd,J＝17.0,10.2,1H),6.23(dd,J＝17.1,1.8,1H),5.70(dd,J＝10.2,1.8,1H),3.63(s,3H),3.59(s,3H).LC-MS m/z:(pos)453.91([M+H]+).
实例66.化合物110的合成.
Figure BDA0002395885960001833
根据本文描述的程序合成化合物110。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.21-7.16(m,3H),7.05-7.00(m,1H),6.65-6.46(m,1H),6.13(ddd,J＝2.4,11.3,16.8Hz,1H),5.69-5.62(m,1H),4.31(ddd,J＝3.8,9.0,12.8Hz,1H),4.15(dd,J＝6.3,13.0Hz,1H),3.98(dd,J＝4.9,11.6Hz,1H),3.75-3.61(m,2H),3.57-3.44(m,2H),3.11(d,J＝10.4Hz,3H),2.89-2.75(m,1H).
实例67.化合物111的合成.
Figure BDA0002395885960001841
根据本文描述的程序合成化合物111。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),9.29(s,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),7.50-7.42(m,2H),7.25(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),6.96(s,1H),3.87(s,3H),3.62(s,3H),3.35-3.13(m,4H),2.77(br s,6H),2.61(s,3H),2.42(q,J＝7.3Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
实例68.化合物112的合成.
Figure BDA0002395885960001842
根据本文描述的程序合成化合物112。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(d,J＝2.7Hz,1H),8.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.60-6.45(m,1H),6.11(ddd,J＝2.3,7.5,16.8Hz,1H),5.68-5.60(m,1H),4.41(dd,J＝8.5,13.1Hz,1H),4.28(td,J＝7.0,13.6Hz,1H),4.03(dd,J＝5.2,11.3Hz,1H),3.77-3.60(m,2H),3.57-3.44(m,2H),3.10(d,J＝3.7Hz,3H),2.96-2.84(m,1H),2.23(d,J＝6.7Hz,3H).
实例69.化合物113的合成.
Figure BDA0002395885960001851
根据本文描述的程序合成化合物113。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.06(s,1H),8.74(s,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.52-6.43(m,1H),6.33-6.25(m,1H),5.84-5.79(m,1H),3.76(s,3H),2.98-2.94(m,2H),2.74(s,3H),2.50-2.43(m,2H),2.24(s,6H).
实例70.化合物114的合成.
Figure BDA0002395885960001852
根据本文描述的程序合成化合物114。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.52(s,1H),8.99(br s,1H),8.31-8.23(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.24(td,J＝9.3,5.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,1H),6.72(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.77(dd,J＝8.7Hz,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,1H),3.64(s,3H),2.70(t,J＝6.1Hz,1H),2.24(s,6H).
实例71.化合物115的合成.
Figure BDA0002395885960001861
根据本文描述的程序合成化合物115。
LC-MS m/z:(pos)578.26([M+H]+).
实例72.化合物116的合成.
Figure BDA0002395885960001862
根据本文描述的程序合成化合物116。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.00(s,1H),8.87(br s,1H),8.72(s,1H),7.50(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.10-7.30(m,1H),6.40(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.27(dd,J＝17.1,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.66(s,3H),2.27(t,J＝5.4Hz,2H),2.19(s,6H).
实例73.化合物117的合成.
Figure BDA0002395885960001863
根据本文描述的程序合成化合物117。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),10.01(s,1H),8.83(s,1H),8.18(brs,1H),7.58-7.41(m,3H),7.29-7.21(m,2H),7.11-7.02(m,1H),6.41(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80-5.73(m,1H),3.65(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,6H),2.12(t,J＝6.7Hz,2H),1.69(t,,J＝6.7Hz,2H).
实例74.化合物118的合成.
Figure BDA0002395885960001871
根据本文描述的程序合成化合物118。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.20(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),7.59-7.36(m,3H),7.26(td,J＝9.3,5.5,1H),7.12-7.03(m,1H),6.45-6.22(m,2H),5.82(dd,1H),3.70(s,3H),3.01(s,2H),2.75(s,3H),2.45-1.95(m,8H).LC-MS m/z:(pos)567.86([M+H]+).
实例75.化合物119的合成.
Figure BDA0002395885960001872
根据本文描述的程序合成化合物119。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.17(s,1H),8.75(s,1H),8.57(s,1H),7.66-7.43(m,3H),7.26(td,J＝9.2,5.4,1H),7.08(ddt,J＝10.8,8.7,2.0,1H),6.43-6.26(m,2H),5.84(dd,1H),4.25-4.06(m,2H),3.69(s,3H),2.76-2.53(m,2H),2.45-2.08(m,6H).LC-MS m/z:(pos)554.83([M+H]+).
实例76.化合物120的合成.
Figure BDA0002395885960001881
根据本文描述的程序合成化合物120。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.67(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.54-7.40(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.06(t,J＝9.0,1H),6.60(dd,J＝16.7,10.3,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.4,1H),5.72(dd,J＝10.2,2.4,1H),4.31(s,2H),4.24-4.12(m,1H),3.64(s,3H),3.48-3.38(m,2H),1.88-1.61(m,4H).LC-MS m/z:(pos)507.88([M+H]+).
实例77.化合物121的合成.
Figure BDA0002395885960001882
根据本文描述的程序合成化合物121。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.63(s,1H),7.82(d,1H),7.45(m,J＝14.2,7.3,3.0,2H),7.21(td,J＝9.3,5.4,1H),7.09-7.01(m,1H),6.60(dd,J＝16.7,10.3,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4,1H),5.70(dd,J＝10.3,2.4,1H),4.31(s,1H),4.24-4.01(m,2H),3.82(d,3H),3.55(s,3H),3.52-3.44(m,2H),1.97-1.71(m,4H).LC-MS m/z:(pos)537.78([M+H]+).
实例78.化合物122的合成.
Figure BDA0002395885960001891
根据本文描述的程序合成化合物122。
LC-MS m/z:(pos)537.84([M+H]+).
实例79.化合物123的合成.
Figure BDA0002395885960001892
根据本文描述的程序合成化合物123。
LC-MS m/z:(pos)551.82([M+H]+).
实例80.化合物124的合成.
Figure BDA0002395885960001893
根据本文描述的程序合成化合物124。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.92(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.10(d,J＝2.1,1H),7.52-7.46(m,2H),7.27(td,J＝9.4,5.6,1H),7.08(tdd,J＝8.6,3.0,1.6,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.2,1H),6.27(dd,J＝16.9,2.0,1H),5.77(dd,J＝10.1,2.0,1H),3.93(s,3H),3.65(s,3H).LC-MS m/z:(pos)480.92([M+H]+).
实例81.化合物125的合成.
Figure BDA0002395885960001901
根据本文描述的程序合成化合物125。
LC-MS m/z:(pos)591.87([M+H]+)
实例82.化合物126的合成.
Figure BDA0002395885960001902
根据本文描述的程序合成化合物126。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(br s,1H),8.58(s,1H),7.55(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.06-6.97(m,5H),6.82(dd,J＝16.5,10.1Hz,1H),6.17(d,J＝16.5Hz,1H),6.06(d,J＝10.1Hz,1H).
实例83.化合物127的合成.
Figure BDA0002395885960001903
根据本文描述的程序合成化合物127。
LC-MS m/z:(pos)563.22([M+H]+)，保留时间＝0.83
实例84.化合物128的合成.
Figure BDA0002395885960001911
根据本文描述的程序合成化合物128。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.69(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.24(td,J＝9.3,5.4Hz,1H),7.06(t,J＝8.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.21(dd,J＝17.1,2.0Hz,1H),5.75-5.68(m,1H),3.88(s,3H),3.58 9s,3H),2.87(d,J＝11.0Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),2.19(s,3H),1.92(t,J＝10.3Hz,1H),1.78-1.59(m,4H).
实例85.化合物129的合成.
Figure BDA0002395885960001912
根据本文描述的程序合成化合物129。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.54(s,1H),9.38(s,1H),8.72(d,J＝15.4,2H),7.58-7.49(m,2H),7.30(d,J＝8.7,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(dd,J＝9.1,4.3,2H),6.74(dd,J＝16.9,10.2,1H),6.31(dd,J＝16.9,1.9,1H),5.79(dd,J＝10.2,2.0,1H),3.67(s,3H),3.28-3.24(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.80(d,J＝4.4,6H),2.55(s,3H).LC-MS m/z:(pos)532.31([M+H]+).
实例86.化合物130的合成.
Figure BDA0002395885960001921
根据本文描述的程序合成化合物130。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),7.51(s,1H),7.19(t,J＝8.8,2H),7.09(dd,J＝9.1,4.3,2H),7.02(s,1H),6.54-6.43(m,1H),6.25(dd,J＝16.9,2.0,1H),5.75(dd,J＝9.9,2.0,1H),3.86(s,3H),3.64(s,3H),3.00(s,2H),2.75-2.55(m,5H),2.39(s,6H).LC-MS m/z:(pos)562.33([M+H]+).
实例87.化合物131的合成.
Figure BDA0002395885960001922
根据本文描述的程序合成化合物131。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),7.41(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.46-6.38(m,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.91(s,2H),2.70(s,3H),2.42-2.19(m,11H).LC-MS m/z:(pos)558.32([M+H]+).
实例88.化合物132的合成.
Figure BDA0002395885960001931
根据本文描述的程序合成化合物132。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.54(s,1H),7.54(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(s,1H),6.25(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.72(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.63(s,3H),3.21(s,3H),2.96-2.51(m,10H).LC-MS m/z:(pos)544.34([M+H]+).
实例89.化合物133的合成.
Figure BDA0002395885960001932
根据本文描述的程序合成化合物133。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.36(d,J＝19.1Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.24(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),7.06(ddd,J＝10.9,6.6,2.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.40(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(s,3H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.17-2.13(m,8H),1.76-1.70(m,2H).
实例90.化合物134的合成.
Figure BDA0002395885960001941
根据本文描述的程序合成化合物134。
LC-MS m/z:(pos)596.24([M+H]+)，保留时间＝0.94
实例91.化合物135的合成.
Figure BDA0002395885960001942
根据本文描述的程序合成化合物135。
LC-MS m/z:(pos)598.25([M+H]+)，保留时间＝0.92
实例92.化合物136的合成.
Figure BDA0002395885960001943
根据本文描述的程序合成化合物136。
LC-MS m/z:(pos)598.25([M+H]+)，保留时间＝0.89
实例93.化合物137的合成.
Figure BDA0002395885960001944
根据本文描述的程序合成化合物137。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.00(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),7.67(s,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),7.34(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.09(dt,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.39(dd,J＝16.7,9.9Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.77-5.72(m,1H),3.85(s,3H),3.63(s,3H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(s,3H),2.30(t,J＝5.5Hz,2H),2.20(s,6H).LC-MS m/z:(pos)596.25([M+H]+)，保留时间＝0.97
实例94.化合物138的合成.
Figure BDA0002395885960001951
根据本文描述的程序合成化合物138。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.89(br s,1H),8.42(br s,1H),8.00(brs,1H),7.62(td,J＝6.4,8.5Hz,1H),7.48(td,J＝2.7,9.3Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),6.98(s,1H),6.76-6.55(m,1H),6.22(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.75-5.71(m,1H),3.71(s,3H),3.51(s,3H),3.34(s,3H),3.23-2.84(m,4H),2.65(s,6H).
实例95.化合物139的合成.
Figure BDA0002395885960001961
根据与本文描述的程序类似的程序合成化合物139。
LC-MS m/z:(pos)563.91
实例96.化合物140的合成.
Figure BDA0002395885960001962
根据与本文描述的程序类似的程序合成化合物140。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.91(s,1H),7.55(ddd,J＝11.5,8.9,3.0,1H),7.43(td,J＝9.2,5.6,1H),7.19(tdd,J＝9.2,3.1,1.6,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),6.48-6.38(m,1H),6.24(d,J＝16.8,1H),5.77(d,J＝11.1,1H),3.85(s,3H),2.93(s,2H),2.68(s,3H),2.28(s,8H).
实例97.化合物141的合成.
Figure BDA0002395885960001963
根据本文描述的程序合成化合物141。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(br s,1H),9.08(br s,1H),8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.61(s,1H),7.48(td,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.01(s,1H),6.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.49-6.35(m,1H),6.29-6.25(m,1H),5.75-5.72(m,1H),3.86(s,3H),3.76(s,3H),2.91(br s,2H),2.69(s,3H),2.46-2.08(m,8H).
实例98.化合物142的合成.
Figure BDA0002395885960001971
根据本文描述的程序合成化合物142。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(br s,1H),8.79(br s,1H),8.60(s,1H),8.20(s,1H),7.58(s,1H),7.48(td,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.92(s,1H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.28-6.18(m,1H),5.78-5.69(m,1H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),2.63(s,2H),2.31(m,6H).
实例99.化合物143的合成.
Figure BDA0002395885960001972
根据与本文描述的程序类似的程序合成化合物143。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.22(m,3H),7.17-7.08(m,1H),6.56(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.40(d,J＝17.1Hz,1H),6.01(d,J＝10.3Hz,1H),4.28(br s,2H),4.07(s,3H),3.47(s,3H),3.44(s,3H),3.42-3.34(m,2H),2.94(m,6H).
实例100.化合物144的合成.
Figure BDA0002395885960001981
根据与本文描述的程序类似的程序合成化合物144。
LC-MS m/z:(pos)579.26([M+H]+)，保留时间＝0.79
实例101.生物测定
增殖抑制测定：
通过针对Ba/F3、DFCI58-229和DFCI127c细胞的MTS测定或通过针对DFCI362JC细胞的细胞滴度Glo发光细胞活力测定
Figure BDA0002395885960001984
来评估细胞生长抑制。将3000个Ba/F3细胞接种在96孔板的每个孔中，并暴露于本申请的代表性化合物(3.3nM到10μM)中持续72小时。对于DFCI58-229、DFCI127c和DFCI362JC细胞，每孔接种5000个细胞。所有实验点包含6到12个孔。将数据相对于未处理的细胞进行归一化，并使用GraphPad棱镜(GraphPad软件公司)以图形方式显示。使用具有S形剂量应答的非线性回归模型拟合生长曲线。
蛋白质印迹分析：
将细胞以每孔5x 105个细胞平板接种于6孔板中，并在第二天用本申请的代表性化合物处理。处理6小时后，用PBS洗涤细胞，并用补充有CompleteTM迷你蛋白酶抑制剂和PhosSTOPTM磷酸酶抑制剂
Figure BDA0002395885960001982
的NP40缓冲液
Figure BDA0002395885960001983
裂解细胞。通过SDS-PAGE凝胶分离裂解物，将其转移到硝酸纤维素膜上，并且用以下抗体探测：磷酸-EGFR(Tyr1068)(3777)、总EGFR(2232)、p-Akt(Ser473)(4060)、总Akt(9272)、p-ERK(Thr202/Tyr204)(4370)、总ERK(9102)(细胞信号传导)以及HSP90(SC-7947)(Santa Cruz
Figure BDA0002395885960001991
)。
实例102.评估本申请的代表性化合物在抑制EFGR和HER2方面的活性.
通过MTS测定(针对Ba/F3细胞、DFCI58-229细胞和DFCI127c细胞)或通过CellTiter-
Figure BDA0002395885960001992
发光细胞活力测定(针对DFCI362JC细胞)来测试本申请的代表性化合物在抑制EGFR和HER2方面的活性。对于用Ba/F3细胞进行的测定，将3000个细胞接种在96孔板的每个孔中，并暴露于浓度为3.3到10μM的指定化合物持续72小时。对于用DFCI58-229细胞、DFCI127c细胞或DFCI362JC细胞进行的测定，将5000个细胞接种在96孔板中的每个孔中，并暴露于浓度为3.3到10μM的指定化合物中持续72小时。
然后对细胞进行蛋白质印迹分析。将所述细胞以每孔5x 105个细胞平板接种于6孔板中，并用指定浓度的化合物处理。处理6小时后，用PBS洗涤细胞，并用补充有Complete迷你蛋白酶抑制剂和PhosSTOP磷酸酶抑制剂(罗氏公司(Roche))的NP40缓冲液(卡比化学(Calbiochem))裂解细胞。然后，通过SDS-PAGE凝胶分离裂解物，将其转移到硝酸纤维素膜上，并且用以下抗体探测：磷酸-EGFR(Tyr1068)(3777)、总EGFR(2232)、p-Akt(Ser473)(4060)、总Akt(9272)、p-ERK(Thr202/Tyr204)(4370)、总ERK(9102)(细胞信号传导)以及HSP90(SC-7947)(圣克鲁斯生物技术公司(Santa Cruz Biotechnology))。
图1、图2A-C和图3以及下表8-11中示出了本申请的代表性化合物的活性。
表8针对野生型或插入突变体EGFR转化的Ba/F3细胞的增殖抑制测定中的EC50值(A＝大于1000nM；B＝600到1000nM；c＝200到600nM；D＝小于200nM)。
Figure BDA0002395885960001993
Figure BDA0002395885960002001
Figure BDA0002395885960002011
表9针对野生型或插入突变体HER2转化的Ba/F3细胞的增殖抑制测定中的EC50值(A＝大于500nM；B＝250到500nM；c＝100到250nM；D＝小于100nM)。
Figure BDA0002395885960002012
Figure BDA0002395885960002021
表10针对野生型或插入突变体HER2转化的Ba/F3细胞的增殖抑制测定中的EC50值(A＝大于1000nM；B＝600到1000nM；c＝200到600nM；D＝小于200nM)。
Figure BDA0002395885960002022
Figure BDA0002395885960002031
表11针对突变体EGFR转化的Ba/F3细胞的增殖抑制测定中的EC50值(A＝小于或等于100nM；B＝大于100nM)。
Figure BDA0002395885960002032
Figure BDA0002395885960002033
Figure BDA0002395885960002041
等效物
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文具体描述的具体实施例的许多等效物。这些等效物旨在包含在以下权利要求的范围内。

Claims (31)

1.一种式X化合物：
Figure FDA0003627132790000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为CH或N；
X2为CR6或N；
X3为-NR2-C(O)-或-N＝CR2-；
X4为NH、O或S；
R1为C3-C8环烷基、包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个Ra1取代；并且R2为Q-R2'，其中Q为(CH2)0-3，并且R2'为C3-C8环烷基、包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基被一个或多个Rb1取代，条件是当Q为(CH2)0、R2'为吡咯烷基并且R3为苯基或被卤素取代的苯基时，则R1不是经过取代的苯基；或者
R1为苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一个或多个Ra2取代；并且R2为H、NH2、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代；
R3为C6-C10芳基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R4、R5和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN或NRn3Rn4；
每个Ra1独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH-C(O)-(C2-C4烯基)、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
每个Rb1独立地为W、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4，其中至少一个Rb1为W，或者当所述至少一个Rb1键合到包括至少一个氮原子的杂环基环中的氮原子时，Rb1为C(O)R9；
每个Ra2独立地为W、NH-C(O)-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)0-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中至少一个Ra2为W；
每个Rb2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4或包括一个4到6元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基；
每个R8独立地为H或C1-C4烷基；
每个R9独立地为任选地被一个或多个R10取代的C2-C4烯基；
每个R10独立地为NRn3Rn4；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN、NRn3Rn4、C3-C8环烷基或包括一个或两个4或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤素或C(O)-(C2-C4烯基)取代；
每个Rn1和每个Rn2独立地为H或C1-C4烷基，或者Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Rn3和每个Rn4独立地为H或C1-C4烷基；
W为NR8C(O)R9、C(O)R9或具有下式：
Figure FDA0003627132790000031
Figure FDA0003627132790000041
L3为键或任选地被取代的C1-C4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式-CRL3b＝CRL3b-、顺式-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-；
RL3a为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个RL3b独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个RL3b基团连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
L4为键或任选地被取代的C1-C6烃链；
RE1、RE2和RE3中的每一个独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，CN、CH2OREE、CH2N(REE)2、CH2SREE、OREE、N(REE)2、Si(REE)3或SREE，或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
每个REE独立地为H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个REE基团连接以形成任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
RE5为卤素；
RE6为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个Y独立地为O、S或NRE7；
RE7为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
a为1或2；并且
每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I'：
Figure FDA0003627132790000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-C8环烷基、包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个Ra1取代；并且R2为Q-R2'，其中Q为(CH2)0-3，并且R2'为C3-C8环烷基、包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基被一个或多个Rb1取代，条件是当Q为(CH2)0、R2'为吡咯烷基并且R3为苯基或被卤素取代的苯基时，则R1不是经过取代的苯基；或者
R1为苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一个或多个Ra2取代；并且R2为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代；
R3为C6-C10芳基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R4、R5和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN或NRn3Rn4；
每个Ra1独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH-C(O)-(C2-C4烯基)、NRn3Rn4、O-(CH2)1-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
每个Rb1独立地为W、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素或NRn3Rn4，其中至少一个Rb1为W，或者当所述至少一个Rb1键合到包括至少一个氮原子的杂环基环中的氮原子时，Rb1为C(O)R9；
每个Ra2独立地为W、NH-C(O)-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4、O-(CH2)0-4-NRn1Rn2、NRn1-(CH2)1-4-NRn1Rn2、C3-C8环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R11取代，其中至少一个Ra2为W；
每个Rb2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、NRn3Rn4或包括一个4到6元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基；
每个R8独立地为H或C1-C4烷基；
每个R9独立地为任选地被一个或多个R10取代的C2-C4烯基；
每个R10独立地为NRn3Rn4；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、卤素、CN、NRn3Rn4、C3-C8环烷基或包括一个或两个4或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤素或C(O)-(C2-C4烯基)取代；
每个Rn1和每个Rn2独立地为H或C1-C4烷基，或者Rn1和Rn2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Rn3和每个Rn4独立地为H或C1-C4烷基；
W为NR8C(O)R9、C(O)R9或具有下式：
Figure FDA0003627132790000071
Figure FDA0003627132790000081
Figure FDA0003627132790000091
L3为键或任选地被取代的C1-C4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反式-CRL3b＝CRL3b-、顺式-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-；
RL3a为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个RL3b独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个RL3b基团连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
L4为键或任选地被取代的C1-C6烃链；
RE1、RE2和RE3中的每一个独立地为H、卤素、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，CN、CH2OREE、CH2N(REE)2、CH2SREE、OREE、N(REE)2、Si(REE)3或SREE，或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接以形成任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
每个REE独立地为H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C3-C8环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个REE基团连接以形成任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；
RE5为卤素；
RE6为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
每个Y独立地为O、S或NRE7；
RE7为H、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基团；
a为1或2；并且
每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的C3-C8环烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的苯基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为Q-R2'；并且R1为任选地被一个或多个Ra1取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中Q为(CH2)0。
8.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中Q为(CH2)1。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中R2'被一个Rb1取代，并且所述一个Rb1为NR8C(O)R9。
10.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中R2'被两个或更多个Rb1取代，并且一个Rb1为NR8C(O)R9。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为被一个或多个Ra2取代的苯基；并且R2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为被一个或多个Ra2取代的包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；并且R2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个Rb2取代。
13.根据权利要求1到2、9和10中任一项所述的化合物，其中R1被一个Ra2取代，并且所述一个Ra2为NR8C(O)R9。
14.根据权利要求1到2、9和10中任一项所述的化合物，其中R1被两个或更多个Ra2取代，并且一个Ra2为NR8C(O)R9。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia、Ia1或Ia2：
Figure FDA0003627132790000111
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或CH；并且
p1为0、1、2或3。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib或Ib1：
Figure FDA0003627132790000121
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；并且
p2为0、1、2或3。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic或Ic1：
Figure FDA0003627132790000122
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0、1、2或3；并且
p2为0、1、2或3。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式Id、Id1、Id2或Id3：
Figure FDA0003627132790000123
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或CH；
Ra1'为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH或卤素；并且
p3为0、1、2或3。
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有式Ie1或Ie2：
Figure FDA0003627132790000131
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Ra1独立地为Ra1a或Ra1b，其中Ra1a为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或卤素；并且Ra1b为
Figure FDA0003627132790000132
Figure FDA0003627132790000133
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有式Ie3或Ie4：
Figure FDA0003627132790000141
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的化合物，其中Ra1a为甲基、乙基、CHF2、CH2F、CF3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、F或Cl；并且Ra1b为
Figure FDA0003627132790000142
Figure FDA0003627132790000143
23.根据权利要求1到2、7到8和19到22中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003627132790000144
24.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自
Figure FDA0003627132790000151
Figure FDA0003627132790000161
Figure FDA0003627132790000171
Figure FDA0003627132790000181
Figure FDA0003627132790000191
Figure FDA0003627132790000201
Figure FDA0003627132790000211
Figure FDA0003627132790000221
Figure FDA0003627132790000231
Figure FDA0003627132790000241
Figure FDA0003627132790000251
Figure FDA0003627132790000261
Figure FDA0003627132790000271
Figure FDA0003627132790000281
Figure FDA0003627132790000291
Figure FDA0003627132790000301
25.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Xa、Xb、Xc、Xd和Xe中的任一个：
Figure FDA0003627132790000302
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1或权利要求25所述的化合物，其选自表6。
27.一种药物组合物，其包括根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
28.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症。
29.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27所述的药物组合物，其用于调节EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；或者用于治疗或预防疾病或病症。
30.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27所述的药物组合物，其用于制备药物，所述药物用于调节EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；或者用于治疗或预防疾病或病症。
31.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27所述的药物组合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于调节EGFR或其突变体和/或HER2或其突变体；或者用于治疗或预防疾病或病症。
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