CN108445123B - 曲咪新乳膏中有关物质的hplc检测方法 - Google Patents

曲咪新乳膏中有关物质的hplc检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学检测领域，具体涉及一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，包括（1）色谱条件与系统适用性试验（2）溶液制备（3）测定等步骤，本发明提供的一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，该方法操作简单，分离度较好，检出有关物质多，检测效率高，具有良好的专属性、精密度和准确度，与现有技术相比能够检出更多杂质，能更有效的对曲咪新乳膏中有关物质进行控制。

Description

曲咪新乳膏中有关物质的HPLC检测方法
技术领域
本发明属于化学检测领域，具体涉及一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法。
背景技术
曲咪新乳膏为皮肤外用复方制剂，具有很强的抗真菌作用，在临床上主要用于治疗皮肤湿疹、接触性皮炎、脂溢性皮炎、体癣、股癣以及手足癣等，曾用名有脚癣净霜剂、皮康霜。曲咪新乳膏为我国自主研发产品，属于非基本药物，最早由广东华润顺峰药业有限公司研发生产，1985年获得批文上市销售。由于其治疗效果显著，目前在临床上已被广泛使用。其主成分为：硝酸咪康唑、醋酸曲安奈德和硫酸新霉素。为了保证药品的安全使用通常需要对药品进行质量控制，而有关物质是绝大多数药物必须要检测的项目。曲咪新乳膏现行标准中仅国家药监局标准YBH20102006（上海新亚药业闵行有限公司）收录有关物质检查项，但该标准中对于曲咪新乳膏有关物质检查方法仅能检测出少部分杂质，而其他两个现行标准未收录有关物质检查项。而药物的有关物质检查是控制药物纯度，保证药物质量的一项重要指标。因此，寻求一种能够有效分离且尽可能多的检出曲咪新乳膏中有关物质，对于曲咪新乳膏中的进一步质量控制具有十分重要的意义。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的在于提供一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，该方法操作简单，分离度较好，检出有关物质多，检测效率高，专属性好。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件与系统适用性试验：
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18，5μm, 4.6×250mm，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05%（质量浓度）乙酸铵-甲醇（25：75）为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长为：230nm（硝酸咪康唑）、240nm（醋酸曲安奈德），进样量： 40μl；理论板数按硝酸咪康唑峰计算不低于3000，醋酸曲安奈德与硝酸咪康唑的分离度大于25，曲安奈德和醋酸曲安奈德的分离度大于15；
（2）溶液制备：
供试品溶液的制备：称取本品1g（相当于醋酸曲安奈德1mg），精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，置60℃水浴6分钟使基质分解，涡旋2分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀；冰浴2小时以上，取出，冷冻离心10分钟，迅速过滤，取续滤液作为供试品溶液；对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
（3）测定:
精密量取供试品溶液和对照溶液各40ul注入液相色谱仪，照上述的色谱条件测定，记录色谱图至硝酸咪康唑保留时间的2倍；8.5分钟之前的杂质峰，以醋酸曲安奈德峰计算杂质含量（240nm）；8.5分钟之后的杂质峰，以硝酸咪康唑峰计算杂质含量（230nm）。
以下为本发明曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法的方法学验证结果：
1、专属性试验
1.1醋酸曲安奈德破坏性试验：
取醋酸曲安奈德原料药进行破坏性试验，考察其降解情况。
（1）酸破坏：取原料10.21mg，置于50ml量瓶中，加流动相25ml溶解，加入1mol/L盐酸溶液3ml，常温放置1小时后用1mol/L NaOH溶液中和，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。取得到的溶液按照本发明方法检测，醋酸曲安奈德原料药酸破坏后样品和酸破坏空白HPLC图如图1所示。由结果可知，酸破坏条件下，杂质3含量显著增加，同时新增一个杂质17。
（2）碱破坏：取原料10.56mg、10.89mg，分别置于50ml量瓶中，分别加流动相25ml溶解，分别加入1mol/L NaOH溶液1ml、0.1mol/L NaOH溶液1ml，常温放置1小时后用1mol/L、0.1mol/L盐酸溶液中和，用流动相稀释至刻度，摇匀。取得到的溶液按照本发明方法检测，得出醋酸曲安奈德原料药碱破坏后样品和碱破坏空
白HPLC图如图2所示。由结果可知，在碱破坏条件下，杂质3含量显著增加，碱浓度越高，杂质3、杂质13含量增加越明显，同时新增杂质17、杂质19。
（3）氧化破坏：取原料10.15mg，置于50ml量瓶中，加流动相25ml溶解，加入30% H2O2溶液3ml，常温放置1小时后用流动相稀释至刻度，摇匀。取得到的溶液按照
本发明方法检测，得出醋酸曲安奈德原料药氧化破坏后样品和氧化破坏空白HPLC图如图3所示。由结果可知，在氧化破坏条件下，杂质3含量明显增加，无新增杂质。
（4）高温破坏：取原料10.18mg，置于50ml量瓶中，加流动相25ml溶解，置水浴
中加热2h，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀。取得到的溶液按照本发明方法检测，得出醋酸曲安奈德原料药高温破坏后样品HPLC图如图4所示。由结果可知，在热破坏条件下，杂质3含量稍有增加，无新增杂质。
（5）光照破坏：取原料适量，置4000lx强光下照射5天，取样品10.26mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。取得到的溶液按照本发明方法检测，得出醋酸曲安奈德原料药光照破坏后样品HPLC图如图5所示。由结果可知，在光照破坏条件下，杂质个数和含量无明显变化。
从试验结果来看，醋酸曲安奈德主峰与破坏试验产生的杂质峰分离良好，系统可行。醋酸曲安奈德原料药在酸水解、碱水解、氧化和高温等加速破坏条件下均不稳定，杂质3含量均有不同程度的增加，新增两个杂质，根据对照品定位推测杂质3为曲安奈德，曲安奈德定位图见图6。
1.2 硝酸咪康唑破坏性试验
取硝酸咪康唑原料药进行破坏性试验，考察其降解情况。
（1）酸破坏：取原料51.32mg，置于25ml量瓶中，加流动相15ml溶解，加入6mol/L盐酸溶液3ml，常温放置1小时后用6mol/L NaOH溶液中和，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。
（2）碱破坏：取原料54.89mg，置于25ml量瓶中，加流动相15ml溶解，加入2mol/LNaOH溶液3ml，常温放置1小时后用2mol/L 盐酸溶液中和，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。
（3）氧化破坏：取原料51.62mg，置于25ml量瓶中，加流动相15ml溶解，加入30%H2O2溶液3ml，常温放置1小时后用流动相稀释至刻度，摇匀。
（4）高温破坏：取原料51.69mg，置于25ml量瓶中，加流动相15ml溶解，置水浴中加热2h，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀。
（5）光照破坏：取原料适量，置4000lx强光下照射5天，取样品50.26mg，置于25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
取上述溶液按照本发明方法测试，原料药破坏后谱图如图7所示。从试验结果来看，硝酸咪康唑主峰与与杂质峰分离良好，系统可行。硝酸咪康唑原料药在酸水解、碱水解、氧化、高温和光照等加速破坏条件下均较稳定，杂质含量和杂质个数均未有增加。
2、辅料干扰试验
选取国药集团三益药业(芜湖)有限公司生产曲咪新乳膏所用的空白辅料配制相同浓度的辅料溶液，按配制供试液后有关物质方法测定即按本发明方法测定，结果如图8所示，可见辅料对制剂有关物质测定无干扰。
3、定量限及检测限
原料药的处理：取醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑原料适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中约含醋酸曲安奈德200μg、硝酸咪康唑2mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
取上述制得的1ml原料药自身对照溶液置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。按本发明方法进行测定，计算定量限及检测限，结果表明醋酸曲安奈德定量限为0.08%，检测限为0.02%，硝酸咪康唑定量限为0.06%，检测限为0.02%。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
本发明提供的一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，该方法操作简单，分离度较好，检出有关物质多，检测效率高，具有良好的专属性、精密度和准确度，与现有技术相比能够检出更多杂质，能更有效的对曲咪新乳膏中的有关物质进行控制。
附图说明
图1为醋酸曲安奈德原料药酸破坏后样品和酸破坏空白HPLC图；
图2为醋酸曲安奈德原料药碱破坏后样品和碱破坏空白HPLC图；
图3为醋酸曲安奈德原料药氧化破坏后样品和氧化破坏空白HPLC图；
图4为醋酸曲安奈德原料药高温破坏后样品HPLC图；
图5为醋酸曲安奈德原料药光照破坏后样品HPLC图；
图6为曲安奈德对照品HPLC定位图；
图7为硝酸咪康唑原料药加速破坏样品HPLC色谱图；
图8为曲咪新乳膏空白辅料HPLC色谱图；
图9为醋酸曲安奈德原料有关物质典型色谱图（240nm）；
图10为硝酸咪康唑原料有关物质典型色谱图（230nm）；
图11为醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑混合原料有关物质典型色谱图（240nm）；
图12为曲咪新乳膏样品中醋酸曲安奈德有关物质典型色谱图（240nm）；
图13曲咪新乳膏样品中硝酸咪康唑有关物质典型色谱图（230nm）；
图14为各企业曲咪新乳膏样品中醋酸曲安奈德的相关杂质情况比较图；
图15为各企业曲咪新乳膏样品中硝酸咪康唑相关杂质情况比较图。
具体实施方式
实施例1
一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件与系统适用性试验：
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18，5μm, 4.6×250mm，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05%乙酸铵-甲醇（25：75）为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长为：230nm（硝酸咪康唑）、240nm（醋酸曲安奈德），进样量： 40μl；理论板数按硝酸咪康唑峰计算不低于3000，醋酸曲安奈德与硝酸咪康唑的分离度大于25，曲安奈德和醋酸曲安奈德的分离度大于15；
（2）溶液制备：
供试品溶液的制备：称取曲咪新乳膏样品1g（相当于醋酸曲安奈德1mg），精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，置60℃水浴6分钟使基质分解，涡旋2分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀；冰浴2小时以上，取出，冷冻离心10分钟，迅速过滤，取续滤液作为供试品溶液；对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
（3）测定:
精密量取供试品溶液和对照溶液各40ul注入液相色谱仪，照上述的色谱条件测定，记录色谱图至硝酸咪康唑保留时间的2倍；8.5分钟之前的杂质峰，以醋酸曲安奈德峰计算杂质含量（240nm）；8.5分钟之后的杂质峰，以硝酸咪康唑峰计算杂质含量（230nm）。
实际应用效果：
1、采用本发明的曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法还能对醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑原料药进行有关物质的测定，而对醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑混合原料药进行测定，供试品溶液的制备方法为：取醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑原料适量，加流动相[0.05%乙酸铵-甲醇（25：75））]溶解并稀释成每1ml中约含醋酸曲安奈德200μg、硝酸咪康唑2mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取20μl供试品溶液和对照溶液，照本发明的曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法对原料药进行了检查，记录谱图至主峰保留时间的1.5倍。
采用本发明方法对10批原料药和27批样品进行了测定，其中原料共检出11个杂质，样品检出12个杂质，拟合杂质谱见图9-图13，其中图9为醋酸曲安奈德原料有关物质典型色谱图（240nm）；图10为硝酸咪康唑原料有关物质典型色谱图（230nm）；图11为醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑混合原料有关物质典型色谱图（240nm）；图12为曲咪新乳膏样品中醋酸曲安奈德有关物质典型色谱图（240nm）；图13曲咪新乳膏样品中硝酸咪康唑有关物质典型色谱图（230nm）。由图9-图13可知，醋酸曲安奈德原料杂质主要集中在8.5分钟前，杂质1～7为其特征杂质，硝酸咪康唑原料杂质主要集中在8.5分钟后，杂质8～11为其特征杂质，两种原料混合后，未发现产生新杂质；计算杂质含量时按保留时间进行归属，分别计算。
选择4家醋酸曲安奈德原料生产企业的10批样品进行有关物质检测，醋酸曲安奈德原料药有关物质测定统计表见表1，结果表明，醋酸曲安奈德原料中最大单杂为杂质1、3、4、7号，含量均未超过0.6%；杂质总量在0.62～1.86%之间。选择3家硝酸咪康唑原料生产企业的10批样品进行有关物质检测，硝酸咪康唑原料药有关物质测定统计表见表2，结果表明，硝酸咪康唑原料中最大单杂为杂质8、11号，含量均未超过0.15%；杂质总量在0.12～0.28%之间。
Figure 550273DEST_PATH_IMAGE001
Figure 952435DEST_PATH_IMAGE002
2、曲咪新乳膏的有关物质检验结果
采用本发明方法测定19家生产厂家的27批曲咪新乳膏样品，不同企业曲咪新乳膏样品检出醋酸曲安奈德的相关杂质情况见表3，各企业最大单杂和总杂情况如图14所示。除江西德成制药有限公司外，其他生产厂家的最大单杂含量均未超过2.0%，总杂含量均未超过3.0%。杂质3（即曲安奈德）为大部分生产厂家的最大单个杂质。江西德成的9批样品最大单个杂质均超过2.0%，最高达4.06%；杂质总量均超过3.5%，最高达7.53%。
不同企业曲咪新乳膏样品检出硝酸咪康唑的杂质情况见表4，各企业最大单杂和总杂情况如图15所示。曲咪新乳膏样品中硝酸咪康唑的相关杂质中，最大单杂均未超过0.5%，总杂含量均未超过1.0%，大部分生产厂家的最大单个杂质为杂质11。与醋酸曲安奈德的相关杂质情况相比，硝酸咪康唑的相关杂质相对偏少。
Figure 545615DEST_PATH_IMAGE003
Figure 742241DEST_PATH_IMAGE004
上述可见，曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑的杂质主要来源于原料，部分样品中有增加新的降解杂质。因醋酸曲安奈德的稳定性相对较差，因此原料和制剂中均以醋酸曲安奈德的杂质数量和含量较高。采用本发明的曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，检测效率高，具有良好的专属性、精密度和准确度，检出有关物质多，能够检出更多杂质，能更有效的对曲咪新乳膏中的有关物质进行控制，本发明的方法具有很好的实际应用效果。

Claims (1)

1.一种曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德和硝酸咪康唑有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）色谱条件与系统适用性试验：
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18，5μm, 4.6×250mm，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05%乙酸铵-甲醇为流动相；流速：1.0ml/min；进样量： 40μl；醋酸曲安奈德与硝酸咪康唑的分离度大于25，曲安奈德和醋酸曲安奈德的分离度大于15；
（2）溶液制备：
供试品溶液的制备：称取本品1g，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，置60℃水浴6分钟使基质分解，涡旋2分钟，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀；冰浴2小时以上，取出，冷冻离心10分钟，迅速过滤，取续滤液作为供试品溶液；
对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
（3）测定:
精密量取供试品溶液和对照溶液各40ul注入液相色谱仪，照上述的色谱条件测定，记录色谱图至硝酸咪康唑保留时间的2倍；8.5分钟之前的杂质峰，以醋酸曲安奈德峰计算杂质含量；8.5分钟之后的杂质峰，以硝酸咪康唑峰计算杂质含量；
所述的流动相中0.05%乙酸铵和甲醇的体积比为25:75；
所述步骤（1）色谱条件与系统适用性试验中，检测波长为：醋酸曲安奈德240nm和硝酸咪康唑230nm。
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