CN108434404A - 一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，中药贴膏及其制备方法 - Google Patents

一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，中药贴膏及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，包括：白薇、苦参、当归、三棱、莪术、大黄、石见穿、僵蚕、蜂房、七叶一枝花。本发明还公开一种治疗癌痛、腹水的中药贴膏及其制备方法，所述中药贴膏含有甘油、NP‑700、PVP K‑90、EDTA‑2Na、中药浸膏、氮酮，质量比为11:5:0.7:0.1:8:0.9。本发明的中药组合物具有清热解毒、活血逐瘀、消肿止痛之功效，可用于治疗肺、肝、乳房、甲状腺等良性或恶性肿瘤及无名肿毒。采用肿瘤外治的贴敷疗法，将药物调和敷贴于患处发挥直接的抗肿瘤效果，并且有效地控制了恶性肿瘤的癌痛及其并发症如恶性胸腹水，明显改善了患者的症状，减轻了患者的痛苦。

Description

一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，中药贴膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，中药贴膏及其制备方法。
背景技术
肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，实体瘤为有形瘤，可通过临床检查如X线摄片、CT扫描、B超或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤；非实体瘤则为X线、CT扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤，如血液病中的白血病。实体肿瘤在西医认为是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的呈占位性块状突起新生物，也称赘生物。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将实体肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。实体肿瘤的中医病因主要分为内因和外因：外因包括六淫邪气、饮食不节、七情所伤等，内因有禀赋不足、正气虚弱、脏腑功能失调、阴阳气血失调等。内外病因的共同作用，致正气虚弱、脏腑失和、气滞血痕或兼寒湿凝滞，痰、湿、气、淤、毒等博结日久，积渐而成。后期亦可出现气血亏虚、津液枯稿、脏器衰竭等，造成患者生活质量的急剧下降，严重威胁全球人类的生命健康。
实体肿瘤目前西医的治疗方法主要有手术、免疫治疗、放疗(包括内分泌治疗)、化疗等，手术是癌症早期的首选方案，癌症中晚期则主要采用放疗、化疗。然而，手术治疗难以在大多数老年或体弱患者身上实施，即便手术顺利完成，还会伴有医源性损伤和恶劣的并发症。放疗对组织选择性差，患者用药顺应性差，传统的化疗药物往往伴随着诸多不利的副作用，比如对正常快速分裂的骨髓和消化道细胞造成明显的影响。此外，化疗的滥用导致肿瘤的耐药性正在以惊人的速度出现，因此人们把关注的目光投向中医药治疗。
中药外治肿瘤的应用来源由来已久，早在战国时期《五十二病方》就有中医外治方药，之后历朝历代都有发展，其机制就是吴师机的“外治之理即内治之理，所异者法耳”。肿瘤外治一样可以达到内治的效果，只是方法不同而已，故其应用范围比较广泛。中药外治法主要应用在以下方面：癌痛的治疗、增强免疫力、软坚散结、并发症的治疗。癌痛是肿瘤治疗的一个重要方面，据世界卫生组织统计每天至少有500万癌症患者在遭受着疼痛的折磨。中药外用对癌症有较好的止痛作用，效果持久而缓慢，不良反应小，成瘾性小。恶性胸腹水也是恶性肿瘤患者常见的并发症，而中药外治法在癌性腹水的治疗上起了积极作用。
中国专利2015100124795公开一种抗疼痛的中药组合；其配方包括马钱子，地龙，透骨草，僵蚕，汉防己，威灵仙，当归，生大黄，泽兰，乳香，没药，申姜，王不留行，细辛，刺五加皮，豨莶草，功劳叶，蜈蚣，丝瓜络，麻黄，土鳖虫，独活，生草乌，甘遂，五倍子，肉桂，防风，枳实，牛蒡子，血余。中国专利2005100944983公开一种速效经络镇痛膏，由以下重量配比的原料中药制成：蛇酶20～30，木瓜20～30，独活20～30，川芎20～30，防风20～30，僵蚕20～30，鹿角霜20～30，熟地20～30，桔梗20～30，半夏20～30，巴戟天20～30，苁蓉20～30，茯神20～30，小茴香20～30，延胡索20～30，当归20～30，黄芪20～30，黄芩20～30，山栀20～30，连翘20～30，白芍20～30，金银花20～30，大黄20～30，牛膝20～30，菖蒲20～25。中国专利2014103020153公开一种治疗颈肩腰腿痛的外用中药擦敷组合剂，由雪上一枝蒿25-35份、三分三60-30份、续断25-35份、川芎30-60份、川乌30-60份、草乌30-60份、马钱子80-100份、丝瓜络30-60份、防风30-60份、川牛膝30-60份、羌活30-60份、儿茶8-10份、当归25-35份、川椒25-35份、秦艽45-55份、茄根45-55份、茯苓30-50份、黄芪45-55份、大黄30-50份、鸡血藤50-30份、红花60-90份、乌蛸蛇1条、全蝎35-45份、蜈蚣25-35条、元胡25-35份、细辛25-35份、鼠妇90-110份、樟脑6-10份、冰片25-35份、僵蚕45-55份、苍耳子70-90份、槐花25-35份、蛴螬45-55份、壁虎45-55份、轻粉6-10份、蝼蛄25-35份为原料制备。现有技术中，关于本发明治疗癌痛、腹水的中药组合物，中药贴膏及其制备方法，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗癌痛、腹水的中药组合物。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述的中药组合物在制备治疗癌性疼痛的药物中的应用。
本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗癌痛、腹水的中药贴膏。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，所述中药组合物由如下所述重量份的原料药制成：白薇180-195份、苦参180-195份、当归180-195份、三棱180-195份、莪术180-195份、大黄370-380份、石见穿555-570份、僵蚕(麸炒)85-100份、蜂房180-195份、七叶一枝花555-570份。
作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物由如下所述重量份的原料药制成：白薇185-190份、苦参185-190份、当归185-190份、三棱185-190份、莪术185-190份、大黄373-377份、石见穿560-565份、僵蚕(麸炒)90-95份、蜂房185-190份、七叶一枝花560-565份。
作为本发明的一个优选实施方案，所述中药组合物由如下所述重量份的原料药制成：白薇188份、苦参188份、当归188份、三棱188份、莪术188份、大黄376.0份、石见穿564份、僵蚕(麸炒)94份、蜂房188份、七叶一支花564份。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的中药组合物被进一步制成常规外用剂型。所述的常规外用剂型可以是软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、糊剂、涂膜剂、巴布剂、透皮贴剂、外用液体药剂、皮肤外用膜剂、外用气雾剂或外用酊剂。
方解：方中以石见穿与七叶一枝花为君药，清热解毒、止痛消肿；臣药大黄凉血解毒、逐瘀通经，辅以三棱、莪术破血行气、消积止痛，白薇、苦参清热燥湿利尿，当归活血补血，行以扶正补虚之效，佐以蜂房、僵蚕祛风止痛。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的中药组合物在制备治疗癌性疼痛的药物中的应用。
具体地，所述癌痛包括肺癌、胃癌、肠癌、肝癌或胰腺癌疼痛等。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种治疗癌痛、腹水的中药贴膏，所述中药贴膏含有甘油、NP-700、PVP K-90、EDTA-2Na、中药浸膏、氮酮，质量比为11:5:0.7:0.1:8:0.9，所述中药浸膏的制备方法如下：按照权利要求1-3配比取中药原料，粉碎成粗颗粒，混匀，加入10倍量60％乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，布氏过滤，回收乙醇至无醇味，并浓缩蒸干，得到中药浸膏。
作为本发明的一个优选实施方案，制备中药贴膏过程中还包括如下步骤：将NP700、PVPK-90加入甘油，再加入氮酮，搅拌均匀为A相；将中药浸膏溶于蒸馏水，加入EDTA-2Na，混匀为B相。将B相缓缓加入A相中，在常温下，边加边搅拌，搅拌均匀后，涂抹在无纺布上，盖上防粘层，阴干、切割、包装，即得。
本发明优点在于：
1、本发明的中药组合物具有清热解毒、活血逐瘀、消肿止痛之功效，可用于治疗肺、肝、乳房、甲状腺等良性或恶性肿瘤及无名肿毒。
2、中药组合物的组成及其之间的配比经过试验筛选，具有效果显著的优点。
3、本发明采用肿瘤外治的贴敷疗法，将药物调和敷贴于患处发挥直接的抗肿瘤效果，并且有效地控制了恶性肿瘤的癌痛及其并发症如恶性胸腹水，明显改善了患者的症状，减轻了患者的痛苦。
4、体表直接给药，可以通过局部皮肤或经络系统的吸收透入的药物，药力直达病所，止痛迅速有效。
5、本发明对中药提取工艺优化，筛选最佳工艺。最佳工艺为：溶剂选用60％的乙醇，溶剂量为药材量的10倍，浸泡0.5h，煎煮3次，每次煎煮时间为1小时，合并提取液，120目筛滤过，并浓缩蒸干得到干浸膏。浸膏中，1g石见穿饮片含迷迭香酸0.3236mg，1g七叶一枝花饮片含重楼皂苷Ⅱ56.1634mg，优化后的工艺干浸膏得率、迷迭香酸与重楼皂苷Ⅱ的含量均得到提高，表明优化工艺较为理想。
6、本发明对贴膏剂制备工艺优化。在预试验及单因素试验确定的基质种类及用量范围的基础上，运用主成分分析建立一种中药贴膏多指标的综合评价方法，以凝胶贴膏的外观性状、初黏力、持黏力、剥离强度为指标，采用均匀设计法对凝胶贴膏的基质组成进行筛选，确定最佳处方比例。最佳处方为甘油∶NP700∶PVP K-90∶EDTA-2Na∶浸膏∶氮酮∶水(11∶5∶0.7∶0.1∶8∶0.9∶20)。优选的凝胶贴膏易涂布、膏体均匀、黏性较好，工艺稳定可行。
附图说明
附图1为制备完成的凝胶贴膏。
附图2为裁剪后的凝胶贴膏。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
中药组合物：白薇188份、苦参188份、当归188份、三棱188份、莪术188份、大黄376.0份、石见穿564份、僵蚕(麸炒)94份、蜂房188份、七叶一枝花564份。
实施例2
中药组合物：白薇180份、苦参180份、当归180份、三棱180份、莪术180份、大黄380份、石见穿570份、僵蚕(麸炒)100份、蜂房195份、七叶一枝花570份。
实施例3
中药组合物：白薇195份、苦参195份、当归195份、三棱195份、莪术195份、大黄370份、石见穿555份、僵蚕(麸炒)85份、蜂房180份、七叶一枝花555份。
实施例4
中药组合物：白薇180份、苦参195份、当归180份、三棱195份、莪术180份、大黄380份、石见穿555份、僵蚕(麸炒)100份、蜂房180份、七叶一枝花570份。
实施例5
中药组合物：白薇195份、苦参180份、当归195份、三棱180份、莪术195份、大黄370份、石见穿570份、僵蚕(麸炒)85份、蜂房195份、七叶一枝花555份。
对比例1
中药组合物：白薇188份、苦参188份、当归188份、三棱188份、莪术188份、大黄376份、石见穿564份、僵蚕(麸炒)94份、蜂房188份。
对比例2
中药组合物：白薇188份、苦参188份、当归188份、三棱188份、莪术188份、大黄376份、僵蚕(麸炒)94份、蜂房188份、七叶一枝花564份。
对比例3
中药组合物：当归188份、三棱188份、莪术188份、大黄376份、石见穿564份、僵蚕(麸炒)94份、蜂房188份、七叶一支花564份。
实施例6
中药贴膏：按实施例1的比例取中药原料，粉碎成粗颗粒，混匀，加入10倍量60％乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，布氏过滤，回收乙醇至无醇味，并浓缩蒸干，得到中药干浸膏。取甘油、部分中和聚丙烯酸钠NP-700、聚维酮PVP K-90、乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na、中药浸膏、氮酮(质量比为11:5:0.7:0.1:8:0.9)，将NP700、PVP K-90加入甘油中，再加入氮酮，搅拌均匀为A相；将中药浸膏溶于蒸馏水(中药浸膏：蒸馏水＝6:20)，加入EDTA-2Na，混匀为B相。将B相缓缓加入A相中，在常温下，边加边搅拌，搅拌均匀后，涂抹在无纺布上，盖上防粘层，阴干、切割、包装，即得。
实施例7提取工艺筛选试验
采用醇提工艺，即加热回流。以乙醇浓度、溶剂量、提取时间及提取次数为因素，采用L9正交试验进行优化，以浸膏得率和迷迭香酸与重楼皂苷Ⅱ指标成分含量为指标进行综合考察和评分。
1.仪器和试药
1.1仪器
Agilent 1200series高效液相色谱仪(VWD检测器，四元恒流泵，在线脱气机，自动进样器)(美国安捷伦公司)；
万分之一电子分析天平(京制00000249号，北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
十万分之一电子分析天平(ES225SM-DR.SWISS MADE)；
电热恒温水浴锅(XMTF-6000，上海申生科技有限公司)；
超声波清洗仪(CQ-250-DST型，上海跃进医用光学器械)。
1.2试剂
迷迭香酸对照品(中国食品药品检定研究院，批号111871-201404，供含量测定)；
重楼皂苷Ⅱ对照品(上海同田生物技术股份有限公司，批号14121831，供含量测定)。
1.3饮片
本研究中所使用的饮片，根据《中国药典》(2015年版一部)规定进行基源鉴定、TLC鉴别鉴定为合格药材。
2.方法与结果
2.1提取液中浸膏得率的测定
取单次用药量的饮片(30g)所提取出的煎液，浓缩至50ml，置于灼烧至恒温的蒸发皿中，60℃减压干燥处理，冷却后称定重量，并计算提取物浸膏的得率。
2.2提取工艺研究
2.2.1前期工作
方中大部分药材(七叶一枝花，石见穿，僵蚕，白薇等)主要含甾体苷类成分，少部分药材(三棱，莪术等)主要含挥发油，少部分药材(蜂房，苦参)主要含水溶性成分，综合考虑选用醇提加热回流提取法进行提取。预实验表明，醇提对迷迭香酸与重楼皂苷Ⅱ的含量的提取效果比水提明显。
2.2.2醇提工艺正交实验
影响醇提效果的因素主要有乙醇的浓度，溶剂量，提取时间，提取次数等。通过正交实验优选醇提的最佳工艺，正交实验设计表，见表1。
表1因素水平表
按处方比例称取药材30g，平行9份，每份按正交试验表安排实验，滤过，浓缩，置蒸发皿中100℃水浴蒸干，60℃减压干燥，测定浸膏重量，计算浸膏得率。按迷迭香酸与重楼皂苷Ⅱ的含量测定方法进行测定。根据各指标影响作用的大小，本实验依据其重要程度设置权重，迷迭香酸：重楼皂苷Ⅱ：浸膏得率＝0.4:0.4:0.2。实验结果如下：
表2正交实验结果
表3综合评分表
注：综合指标＝(重楼皂苷Ⅱ含量/重楼皂苷Ⅱ含量的最大值)×40％+(迷迭香酸含量/迷迭香酸含量的最大值)×40％+(浸膏得率/浸膏含量最大值)×20％。
表4直观分析表
表5方差分析表
直观分析结果显示，四因素的主次关系为D>C>A>B，最佳的工艺搭配为D3C2A1B3。综合评价方差分析结果表明，醇提的过程中，影响重楼皂苷Ⅱ与迷迭香酸提取效果的主要因素为提取次数(D)，其有显著性差异；提取时间(C)、溶剂量(B)与乙醇浓度(A)这三个因素对重楼皂苷Ⅱ与迷迭香酸提取效果无显著性差异。优选的提取工艺条件为提取3次，每次加热回流1h，溶剂选择60％乙醇，每次用量为药材的十倍量。
2.3醇提工艺条件验证
按照正交实验优选提取工艺进行醇提工艺验证，平行制备三批浸膏，测定浸膏中迷迭香酸和重楼皂苷Ⅱ的含量和浸膏得率，结果见表6。
表6工艺验证实验结果
结果表明，醇提优化工艺稳定可靠，干浸膏得率、迷迭香酸和重楼皂苷Ⅱ的含量均得到提高。
实施例8凝胶贴膏制备工艺筛选试验
以凝胶贴膏的剥离粘性、初粘性等指标，通过单因素考察了解影响凝胶贴膏交联和粘性的处方及工艺因素，再通过均匀设计、主成分分析优化凝胶贴膏的基质组成和配比。
1材料
1.1仪器
万分之一电子分析天平(京制00000249号，北京赛多利斯仪器系统有限公司)，超声波清洗仪(CQ-250-DST型，上海跃进医用光学器械)。
1.2试药
NP700(4120100688D美国亚什兰公司)、PVP K-90(033322240上海昌为医药辅料技术有限公司)、甘油(130826嘉里油脂化学工业有限公司)、氮酮(131101天门科捷制药有限公司)、EDTA-2Na(20140303国药集团化学试剂有限公司)。实施例6制备的中药贴膏。
2方法与结果
2.1中药干浸膏的制备
按处方比例称取各味药材，溶剂选用60％的乙醇，溶剂量为药材量的10倍，浸泡0.5h，煎煮3次，每次煎煮时间为1小时，合并提取液，布氏过滤并减压浓缩蒸干，得到干浸膏。
2.2凝胶贴膏的制备方法
将NP-700、PVPK90、氮酮、甘油加入烧杯中，充分搅拌，混合均匀为A相。将浸膏、EDTA-2Na加入盛有水的烧杯中超声溶解为B相。再将B相加入A相，边加边搅，搅拌均匀后，涂抹在无纺布上，贴上防粘层，自然干燥成型，即得。
2.3凝胶贴膏评价指标的建立
对凝胶贴膏的外观指标进行评分(包括均匀性、表面光泽、延展性、气泡情况、膜残留性、皮肤追随性、反复揭贴性7项)，客观量化指标评分(初黏力、持黏力、剥离强度)，以满分10分记录贴膏的各指标得分，通过主成分分析法提取10项指标的主要信息，统计计算得出综合指标的最终得分。
2.3.1外观评价方法
贴膏评价方法如下：①均匀性：膏体密实、均一，无团块，无颗粒析出为满分10分。②表面光洁：反复揭开防黏层，防粘层上无残留，膏体表面润滑，无坑凹为满分10分。③延展性：基质极易混合搅拌，涂布时铺展顺利，成型膏体均匀且不断条，为满分10分。④气泡情况：基质无气泡为满分10分。⑤残留性：取凝胶贴膏3片(3cm×5cm)，取其中一片，揭去防黏层后，另取同样大小的3cm×5cm新防黏层，精密称定质量(m1)后，盖于贴膏膏体上，将636g重物压于贴膏上，20min后，揭下防粘层，精密称定其质量(m2)；另取一片贴于皮肤上，3min后撕下，将残留在皮肤上的膏体全部收集并精密称定质量(m3)；再取一片进行持黏力测试实验，将残留在铁板上的膏体全部收集并精密称定质量(m4)，指定总残留量(m2-m1+m3+m4)的最小值为满分10分，其它总残留量的最终得分通过计算(最小值/测得值×10)求得。⑥皮肤追随：将凝胶贴膏完整服贴于受试者手腕背部，提起手后，用力下甩10次后，贴膏仍不脱落为满分10分。⑦反复揭贴性：把贴膏贴在皮肤上，抚平贴实，再揭下，如此反复10次，10次皮肤上均无残留为满分10分。
2.3.2初黏力评价方法
参考《中国药典》2015年版(四部)黏附力测定法(通则0952第一法)，取面积为3cm×5cm的凝胶贴膏，将揭下防黏层的凝胶贴膏膏面向上，水平置于斜面滚球装置的底部，斜面长30cm，与水平面成30°夹角。将9号球从倾斜版顶部固定位置零初速度下滑，以9号球最后在膏面上的位置到斜面下边的最短距离为满分10分，其它值的最后得分通过计算求得(最小值/测得值×10)。
2.3.3持黏力评价方法
取面积为3cm×6cm的凝胶贴膏，揭下防黏层，将上端3cm×5cm膏体(实验区域)黏贴于表面光滑无刮痕的不锈钢板上，下端3cm×1cm处为不含膏体的部分，用作自由端来悬挂重物。将供试品的测试膏面贴于钢板上，用636g重的金属棒来回滚压3次，钢板竖直放置。20min后，将下端加上带有125g砝码的轻质小夹，同时开始计时。测定凝胶贴膏从钢板上脱落所需时间。以3次测得平均时间的最大值为10分，其它值的最后得分通过计算求得(测得值/最大值×10)。
2.3.4剥离强度指标
取面积为3cm×6cm的凝胶贴膏，揭下防黏层，将下端3cm×5cm膏体(实验区域)黏贴于表面光滑无刮痕的不锈钢板上，上端3cm×1cm处为不含膏体的部分，用作自由端来悬挂重物。用636g重的金属棒在贴于钢板上的供试品上来回滚压3次，将钢板竖直放置。20min后，将上端加上带有20g砝码的轻质小夹，同时开始计时。测定凝胶贴膏基质从钢板上脱落所需时间。以3次测得平均时间的最小值为10分，其它值的最后得分通过计算求得(最小值/测得值×10)。
平行制备并裁剪3份凝胶贴膏供试品，分别对以上各项依次进行评价，求其平均值为最终结果。
2.3.5评分细则
评分标准详细见表7。
表7评分标准
2.4均匀设计的因素水平及试验设计
通过查阅相关文献，结合实验室的过往经验与现有情况，制定出最后选择的辅料有：NP-700、PVP k-90、EDTA-2Na、甘油、氮酮制备凝胶贴膏，对最后的成品贴膏进行外观方面7个指标、客观量化方面3个指标计算得分，通过主成分分析法提取10项指标的主要信息，统计计算得出综合指标的最终得分，优选出最后的凝胶贴膏处方。根据辅料的个数，选用6因素设计表，根据最优的均匀度选择，水平数为6，采用U12(1210)均匀设计表，以期得到凝胶贴膏的优化处方，各因素水平分布及评分结果见表8。
表8均匀设计因素水平表
注：表中各成分重量的单位均为g。
2.5.1主成分分析
2.5.1.1主成分提取
按照表9中的数据安排实验，利用SPSS 17.0软件，输入各供试品各评分项的最终得分，进行提取主成分再确定总因子的计算公式，统计得出总方差见表10，成分系数矩阵见表11。初始特征值大于1的成分对于总方差的解释比重较大，初始特征值大于1的为前四个成分，特征值分别为4.552、2.529、1.514、1.395。表10中显示，前四个成分对总方差的累积占比达到83.252％，能够反应这些自变量携带的大部分信息，所以选定前四个成分作为本实验中的主成分，代表原来的10个指标评价各平行试验的凝胶贴膏的综合情况。表9均匀设计试验方案及结果
表10解释的总方差
表11成分矩阵
2.5.1.2总因子得分的计算
以每个主成分的贡献率作为权数(c＝方差/原始指标个数)，得出各组贴膏成品的综合评价函数F，其值作为每个独立实验各自的最后综合得分[11][12]。综合评价函数的计算公式如下(f代表主成分)：
F＝0.3794f1+0.2108f2+0.1261f3+0.1163f4。
其中主成分关于评分项的方程表达式由表11中的成分矩阵可以推出，将表11中系数分别除以所在主成分的初始特征值的平方根，即可得到此评分项在此主成分中的系数。前4个主成分的表达式如下(f代表主成分，z代表评价指标)：
f1＝0.1285Z1+0.0571Z2+0.0152Z3-0.1076Z4-0.1021Z5+0.0892Z6+0.2114Z7+0.0878Z8-0.0715Z9-0.3720Z10-1.2079
f2＝0.0556Z1+0.0099Z2+0.0910Z3+0.0892Z4+0.0344Z5-0.0666Z6+0.1380Z7+0.1646Z8-0.0374Z9+0.2357Z10-5.7257
f3＝-0.3328Z1+0.0924Z2-0.1437Z3-0.0973Z4-0.0517Z5+0.0726Z6+0.0668Z7-0.0177Z8+0.0611Z9+0.0491Z10-1.9707
f4＝0.2546Z1+0.1690Z2-0.0991Z3+0.1202Z4+0.0279Z5+0.0181Z6-0.0596Z7+0.0110Z8+0.0098Z9+0.4418Z10-3.9549
按照以上公式计算或操作软件求得均匀设计各组的总评价得分F，结果填入表9中的F一列。
2.5.2最优处方的计算
2.5.2.1多元回归模型的建立
各组成成分的用量与最终评分之间的关系，可采用统计建模来表示。利用SPSS17.0统计软件对试验结果与各个因素的用量进行分析，Shapiro-Wilk中p值为0.534>0.05，数据来源于正态分布，考虑用多元回归方法建立模型，其方差分析评价见表12。其概率值p<0.001可知，软件拟合的多元回归方程具统计学意义。
表12回归模型方差分析
2.5.2.2回归模型的分析
方程中的各项自变量以及常数项对回归模型的占比与统计学意义见表13。由表13中数据，回归方程为(X1至X6依次是甘油、NP700、PVP K-90、EDTA-2Na、浸膏、氮酮)：
Y＝-0.2192+0.6509*(X2-3.5)+0.7395*(X6-1.4)-0.0951*(X1-16)+0.4702*(X3-1.95)*(X4-1.35)-0.1024*(X4-1.35)+0.047*(X5-3.5)2-0.0398*(X5-3.5)*(X6-1.4)+0.0291*(X2-3.5)*(X3-1.95)+0.0119*(X2-3.5)*(X6-1.4)。
以综合评价函数F为最终评分时，各自变量均选入回归模型，且包括常数项在内的各项的p值均小于0.05，说明X1、X2、X3、X4、X5、X6(即甘油、NP700、PVP K-90、EDTA-2Na、浸膏、氮酮)均为成型工艺有显著性影响。共线性分析中，容忍度除一项为0.0954以外其余均大于0.1，且膨胀因子只有一项略大于10，因此可以认为方程中的多重共线性的情况对结果的影响可忽略。由方程中的非常数项可知，各要素间的交互作用对于最后的综合评分存在影响，其中NP700、氮酮和EDTA-2Na与K-90的交互项的回归系数较大，对模型的影响最大，从而对凝胶贴膏的成型工艺影响最大。
表13各变量的统计检验
2.5.2.3成型工艺的优选
利用统计处理得到的多元回归方程，用WPS office 2016进行规划求解，计算机通过大量计算，在相应条件下求得最优解，求出综合评分F值最高时，各个因素的取值：X1＝11，X2＝5，X3＝0.7，X4＝0.1，X5＝6，X6＝0.4。为使凝胶贴膏的载药量符合制剂要求，在确保添加的浸膏不对凝胶贴的成型等产生明显影响的前提下，浸膏量应尽可能符合临床用药量。在提取工艺中，得出最后的浸膏得率为20％，处方单次饮片用量为30g，折算成浸膏粉即为6g。可能由于本方中含有动物药和含色素的大黄，浸膏中的氮酮的量会影响膏体残留和是否浸黄，分别考察了加入0.1g、0.5g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、2.4g的氮酮对成型的影响，发现当氮酮的加入量为0.9时，膏体几乎无残留，也没有明显的浸黄，更不会出现失粘的现象。
通过膏体厚度的外观考察，发现涂布膏厚为2mm时，膏体不至于太薄，载药量不够，也不至于太厚，舒适度和反复揭贴性欠佳。按膏厚2mm涂布出的膏体面积较大，而上市的中药贴膏的大小以8×12cm2居多，因此设想每8×12cm2需含浸膏粉6g，结合实验室实际，确定浸膏的加入量为8g。
凝胶贴膏的成型性好坏可以通过主客观双重指标得以评价，贴膏的外观性状指标，贴于皮肤上的主观感受和是否残留等，另外通过其他的客观量化指标来平衡主观评价可能造成的偏倚。利用多个指标可以更加全面反映凝胶贴膏品质的好坏，多个评价指标又无法建立最后的数据模型，因而需要综合各项因素，避免权重评分的信息面和准确性不足，本实验以主成分分析求得最终的综合评分F，结合实验结果与实际情况，最终确定凝胶贴膏的最优处方配比为甘油∶NP700∶PVPK-90∶EDTA-2Na∶浸膏∶氮酮∶水(11∶5∶0.7∶0.1∶8∶0.9∶20)。
2.5.2.4验证试验
通过实验优化凝胶贴膏的基质组成种类和配比，将实验结果与实际情况结合，确定凝胶贴膏的较优处方为：NP7005g、PVPK-900.7g、EDTA-2Na 0.1g、甘油11g、浸膏8g、氮酮0.9g、水20g。依照凝胶贴膏处方和“2.2”项下制备方法，制备3批贴膏样品。再次进行“2.3.2”项下的各项评分，按回归方程求出综合得分F值为7.50121，RSD为1.2％。最终结果显示3批验证试验的总评分接近多元回归方程规划求解中的最优值，表明了优选出的凝胶贴膏制备工艺较稳定可行，贴膏样品实物图如图1、图2所示。
3结论
本发明建立贴膏的评价指标，并运用均匀设计试验结合指标综合分析的主成分分析，得到各试验贴膏的最后得分和相应的多元回归模型，由此对凝胶贴膏的制备处方进行优化，结果显示建立的凝胶贴膏制备工艺方法可行，且涂布不断条、膏体色泽均匀、细腻柔软。本发明将均匀设计结合主成分分析方法，综合各指标结果进行分析，结果显示基于主成分分析法评价凝胶贴膏的方法是可行，并且通过均匀设计优化和最优解联系实验室实际确定出的凝胶贴膏的制备工艺更加符合临床用药的需求，为后续相关临床应用做了前期基础性研究。
实施例9
一、急性毒性试验(小鼠)
取体重18～22g昆明种正常小白鼠，雌雄各半，试验前一天，小鼠腹部皮肤剔毛干净，完全暴露皮肤，第二天用实施例6制备的中药浸膏溶液(水溶液，浸膏：水＝6:20)涂满整个腹部区域，每次5.0g干浸膏/kg体重，3小时一次，连续涂覆4次，末次涂覆1h后擦净，观察小鼠活动情况，有无皮肤充血、水肿、渗出或皮疹。同法连续观察7天。
二、急性毒性试验(大鼠)
取Wistar大鼠，雌雄各半，将鼠尾的3/4浸入实施例6的中药浸膏溶液(水溶液，浸膏：水＝6:20)内，持续浸泡3小时，取出后观察大鼠活动情况，有无皮肤充血、水肿、渗出或皮疹。同法连续观察7天。
三、急性疼痛试验
1.小鼠醋酸扭体法所致疼痛模型(用0.6％醋酸按0.1ml/10g腹腔内注射致痛造模)，随机分为5组，每组各13只。用中药浸膏溶液(水溶液，浸膏：水＝6:20)涂满整个腹部区域，每次5.0g干浸膏/kg体重，每30分钟一次，连续6次，最后一次涂药30分钟后，每鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，计时器计时，注射致痛剂5分钟后，开始计算扭体次数(扭体动作为：后肢伸展，身体扭曲，拉长，腹肌内凹，间歇性收缩等疼痛指标)，观察20分钟内小鼠扭体反应次数及各组扭体小鼠数量，计算扭体抑制率。止痛率＝(空白对照组扭体次数-给药组扭体次数)/空白对照组扭体数
2.小鼠热板法所致疼痛模型：在室温16-20摄氏度，湿度75％恒温水浴55±0.5摄氏度条件下，对昆明种小鼠进行初筛，测定给药前各小鼠的痛阈值。标记后随机分组，各组腹部和脚板上涂抹中药浸膏溶液(水溶液，浸膏：水＝6:20)，10分钟一次，连续3次，最后一次给药15分钟后开始测定痛阈值，之后每隔30分钟测定一次，共测6次。计算痛阈提高百分率。痛阈提高率＝(用药后平均痛阈值-用药前平均痛阈值)/用药前平均痛阈值。
四、结果
1.急性毒性实验(小鼠)
昆明种小白鼠在涂抹过程中及末次涂抹后的1小时、12小时、24小时、48小时、72小时至第7天，小鼠行为正常，未出现死亡、精神不佳、松毛、厌食等情况。涂药皮肤均无红斑或水肿出现，皮肤在用药前后保持光洁，无干燥或起皱的症状，与对照组无明显差异。结果显示本发明的中药组合物体外涂覆给药，对小鼠无毒、无刺激反应、给药安全。
2.急性毒性实验(大鼠)
大鼠在浸泡过程中无异常反应，浸泡后1小时、12小时、24小时、48小时、72小时至第7天，大鼠行为正常，未出现死亡、精神不佳、松毛、厌食等情况。鼠尾浸泡部位无红斑或水肿出现，皮肤在浸泡前后保持光洁，无干燥或起皱的症状，与对照组无明显差异。结果显示本发明的中药组合物体外浸泡给药，对大鼠无毒、无刺激反应、给药安全。
3.急性疼痛实验(小鼠醋酸扭体法)
小鼠在连续涂药后，实施例6的止痛率为60.87％，对比例1的止痛率为42.14％，对比例2的止痛率为42.74％，对比例3的止痛率为43.76％。本发明的中药组合物对醋酸刺激的疼痛有明显的抑制作用，且止痛效果优于其它中药组。
表14不同给药组对小鼠醋酸扭体的影响
组别 扭体次数 止痛率
对照组 21.62±9.15 -
实施例6 8.46±6.72 60.87％
对比例1 12.51±7.51 42.14％
对比例2 12.38±6.48 42.74％
对比例3 12.16±7.75 43.76％
4.急性疼痛实验(小鼠热板所致疼痛)
实施例6组在连续给药3次后，第15分钟、45分钟，痛阈值无明显变化，在第75分钟开始显著增加，且随着时间的推移，痛阈值持续增加，在第165分钟达到最高，痛阈值提高65.8％，与给药前比较差异有统计学意义(P<0.05)。对照组在测量时间内痛阈值无明显变化，与给药前差异无统计学意义(P>0.05)。实施例6与对比例1-3比较，实施例6组起效时间更短，镇痛效果更好。
表15不同给药组给药前后小鼠痛阈值变化
实施例10
一、临床研究
1.临床资料
1.1一般资料收集住院患者，男56例，女49例；年龄42-85岁，平均64.8岁；其中肺癌32例，肝癌26例，大肠癌16例，胃癌19例，乳腺癌12例。按WHO疼痛疗效标准综合NRS评分方法疼痛分级：I级48例，II级33例，III级18例，IV级6例。
1.2纳入标准所有入选患者经病理学或细胞学确诊的中晚期恶性肿瘤患者，并伴有中、重度疼痛，需药物治疗者；排除其他非癌性疼痛因素；语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力，且能合作评价疼痛及生活质量内容；入组前12h内未用过镇痛药或镇静剂，心、肝、肾功能无严重障碍，无药物滥用史。
1.3排除标准不符合纳入标准者；伴有呼吸抑制、呼吸道阻塞、缺氧、高热者；有明显的心、脑、肝、肾功能障者，或有出血及明显出血倾向者；对药物过敏者；妊娠、哺乳期妇女；有药物滥用史者；伴有精神、意识障碍，不能合作评价者。
2.治疗方法
用实施例6制备的中药浸膏30g涂覆于疼痛部位，涂覆范围比疼痛区域大2-3cm，每1～2日涂覆1次，连续使用2周，同时根据癌痛患者原发疾病采用肿瘤外科常规抗癌治疗。
3.观察指标观察治疗前后疼痛情况、生活质量及不良反应，安全性观察等。
4.疗效标准
4.1疼痛疗效评价按照WHO的4级分类标准结合NRS评分法。从0到10共11个数字，表示从无痛到最剧烈疼痛，由患者自己圈出1个数字，表明其疼痛强度。其中0级表示无痛；1-3轻度疼痛，疼痛轻微、能正常生活、不影响睡眠；4-6中度疼痛，表现为持续剧痛、睡眠受干扰、需用镇痛剂；7-9重度疼痛，强烈持续性剧痛，可伴有强迫体位及自主神经功能紊乱、睡眠严重受干扰。疼痛缓解百分数＝(治疗前疼痛强度-治疗后疼痛强度)/治疗前疼痛强度。完全缓解：治疗后疼痛减少91％-100％；部分缓解：治疗后疼痛减少61％-90.9％；轻度缓解：治疗后疼痛减少21.0％-60.9％；无效：治疗后疼痛减少小于20.9％。
4.2生活质量评价参照Kamofsky评分
改善：治疗后较治疗前增加≥10分；
下降：治疗后较治疗前减少≥10分；
稳定：治疗前后变化＜10分。
4.3安全性观察治疗前及治疗后检查：(1)一般体格检查；(2)血、尿、粪便常规化验；(3)心、肝、肾功能检查。
5.统计学分析采用t检验及X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
6.结果
6.1疼痛疗效治疗前疼痛强度为(7.48±0.66)，治疗后为(2.62±0.58)，差异显著(P<0.05)。Ⅰ级48例完全缓解，有效率100％。Ⅱ级33例完全缓解11例，部分缓解9例，轻度缓解10例，无效3例，总有效率90.9％。Ⅲ级18例完全缓解4例，部分缓解7例，轻度缓解5例，无效2例，总有效率88.9％，Ⅳ级6例完全缓解0例，部分缓解2例，轻度缓解3例，无效1例，总有效率83.3％。
6.2Kamofsky评分比较治疗前为(62.84±8.62分)，治疗后为(79.47±9.23)，差异显著(P<0.01)。
6.3安全性评价通过对血、尿、粪便常规及心、肝、肾功能的检查比较，未发现任何毒副作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗癌痛、腹水的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下所述重量份的原料药制成：白薇180-195份、苦参180-195份、当归180-195份、三棱180-195份、莪术180-195份、大黄370-380份、石见穿555-570份、僵蚕(麸炒)85-100份、蜂房180-195份、七叶一枝花555-570份。
2.根据权利要求1所述治疗癌痛、腹水的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下所述重量份的原料药制成：白薇185-190份、苦参185-190份、当归185-190份、三棱185-190份、莪术185-190份、大黄373-377份、石见穿560-565份、僵蚕(麸炒)90-95份、蜂房185-190份、七叶一枝花560-565份。
3.根据权利要求1所述治疗癌痛、腹水的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下所述重量份的原料药制成：白薇188份、苦参188份、当归188份、三棱188份、莪术188份、大黄376.0份、石见穿564份、僵蚕(麸炒)94份、蜂房188份、七叶一枝花564份。
4.根据权利要求1-3任一所述治疗癌痛、腹水的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物被进一步制成常规外用剂型。
5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述的常规外用剂型是软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、糊剂、涂膜剂、巴布剂、透皮贴剂、外用液体药剂、皮肤外用膜剂、外用气雾剂或外用酊剂。
6.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗癌性疼痛的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌痛包括肺癌、胃癌、肠癌、肝癌或胰腺癌疼痛。
8.一种治疗癌痛、腹水的中药贴膏，其特征在于，所述中药贴膏含有甘油、NP-700、PVPK-90、EDTA-2Na、中药浸膏、氮酮，质量比为11:5:0.7:0.1:8:0.9，所述中药浸膏的制备方法如下：按照权利要求1-3配比取中药原料，粉碎成粗颗粒，混匀，加入10倍量60％乙醇提取3次，每次1h，合并提取液，布氏过滤，回收乙醇至无醇味，并浓缩蒸干，得到中药浸膏。
9.根据权利要求8所述治疗癌痛、腹水的中药贴膏，其特征在于，还包括如下步骤：将NP700、PVP K-90加入甘油，再加入氮酮，搅拌均匀为A相；将中药浸膏溶于蒸馏水，加入EDTA-2Na，混匀为B相；将B相缓缓加入A相中，在常温下，边加边搅拌，搅拌均匀后，涂抹在无纺布上，盖上防粘层，阴干、切割、包装，即得。
10.根据权利要求8所述治疗癌痛、腹水的中药贴膏，其特征在于，所述癌痛包括肺癌、胃癌、肠癌、肝癌或胰腺癌疼痛。
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