CN102641395A - 一种治疗便秘的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗便秘的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：白术：25-35份、黄芪：25-35份、当归：5-15份、肉苁蓉：25-35份、槟榔：5-15份。本发明药物对老年功能性便秘的临床疗效确切，且复发率及毒副现象少，有较强的实际应用价值。

Description

一种治疗便秘的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗便秘的药物组合物，属中药领域。

背景技术

便秘是由多种疾病的病理过程引起的一种复杂的症状。流行病学调查证实，便秘与性别、年龄、饮食、职业、遗传、文化程度、家庭收入、地理分布、居住区域，以及种族、性格等多种因素有关，流行病学调查说明便秘作为一个及其普通而又复杂的问题，在生活水平日渐提高的今天，已经成为影响人们身心健康的重要因素之一。

便秘的病因复杂，有7大类，100种之多，其治疗上也十分棘手，其中西医治疗多采用对症治疗，服用泻剂只能暂时缓解患者的症状，副作用较多，可能产生药物依赖；而手术治疗损伤较大，且容易复发。中医治疗便秘，是针对患者不同的病因和临床表现，分别采用不同的治疗方法，通过辨证施治，达到标本兼治的目的。陈镇等，“白术挥发油对小鼠胃肠功能的影响”，中国实验方剂学杂志2009年08期公开了采用白术挥发油观察其对小鼠胃肠功能影响，发现白术挥发油能够明显促进小鼠胃肠运动；龙全江等，“油当归炮制前后润肠通便作用研究”，甘肃中医学院学报，2006年01期公开了当归和油当归均显著改善模型鼠的排黑便时间、排便粒数以及小肠推进率；吴波等，“肉苁蓉和管花肉苁蓉通便与补肾壮阳药理作用的研究”，中医药学刊，2003年04期公开了肉苁蓉有一定的通便润燥和温补肾阳的作用；袁列江等，“槟榔提取物对小白鼠胃肠功能的影响实验”中国食品学报2009年04期公开了槟榔提取物可以显著改善小鼠的胃肠功能，促进小鼠胃肠蠕动功能。申请号为97106911.5，发明名称为一种用于治疗慢性便秘的肠通宁中药的发明专利申请公开了一种用于治疗慢性便秘的肠通宁中药，其配方如下：肉苁蓉40克、生白术40克、生地黄30克、槟榔20克、玄参30克、麦门冬20克、黄芪40克、当归30克、枳实15克、升麻15克、生大黄10克、桃仁10克、生甘草10克，该中药包含11味中药，比较复杂，需要寻找更为简单的中药配方。

老年功能性便秘，历代医家称其为“老人秘”、“后不利”、“大便难”等，以虚秘多见，主要是因为肠道传导功能失常，粪便在肠内停留过久、燥结所致，与脏腑经络、气血、津液、情志皆有密切关系，是人体气血阴阳失调在肠道的局部表现。该病的病位虽在大肠，与肾、脾、肺功能失调密切相关，便秘为病之标，肾、脾、肺功能失调为病之本。

老年功能性便秘有虚、实证之分。虚证主要是老年人由于体质因素即老年体衰或久病，气血不足，脏腑功能减退，肝肾亏损，肠液亏虚无以润肠，气虚无力推动排便等原因造成便秘，也可因老年体弱，肾阳虚衰或过用苦寒泻下药物，导致阳气不足，失于温煦，导致阴寒凝结引起本病；临床上主要是气血亏虚和阳虚阴寒两型。实证主要是由于患者本身素质较好，过食肥甘厚味、辛热燥火之品，助火热内生，火邪在内灼伤津液，耗伤真阴，津液亏耗，肠道失润，导致便秘；或因情志不舒、喜怒无常、悲伤忧思或脏腑不和引起体内气机运行失常，升降失调，导致大肠传导失职而引起便秘，在临床上主要是胃肠热结和气机郁滞。

现代医学认为，老年功能性便秘以结肠慢性传输型为主，其形成原因有很多，滥用泻药是一个不可忽视的原因，发病机制不完全清楚，有研究发现慢传输性便秘病人结肠集团运动减少，餐后集团运动亦显著减少，传输缓慢可发生在左半结肠、右半结肠，甚至全结肠，其中以全结肠、左半结肠较为多见，有时，慢传输性便秘病人肠道传输缓慢不仅局限于结肠，也可能是全胃肠运动功能的失调。

现有文献报道了关于治疗老年功能性便秘的中药，如，金峰等，“补中益气汤治疗老年功能性便秘116例”，陕西中医2009年第30卷第1期公开了一种治疗老年功能性便秘的药方，其基本方组成：灸黄芪、党参各20g，白术15g，当归10g，陈皮9g，灸甘草、升麻、柴胡各6g。

目前，还未见将白术、黄芪、当归、肉苁蓉和槟榔组合用于治疗便秘的报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗便秘的药物组合物。本发明的技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗便秘的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成：白术：25-35份、黄芪：25-35份、当归：5-15份、肉苁蓉：25-35份、槟榔：5-15份。

进一步优选地，所述原料药的重量配比为：白术：28-32份、黄芪：28-32份、当归：8-12份、肉苁蓉28-32份、槟榔：8-12份。

更进一步优选地，所述原料药的重量配比为：白术：30份、黄芪：30份、当归：10份、肉苁蓉：30份、槟榔：10份。

所述药物组合物是由所述白术、黄芪、当归、肉苁蓉和槟榔的原生药材，或者水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

所述的制剂是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

本发明还提供了制备前述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

（1）取原料药；

（2）将原料药打粉，或者用水或有机溶剂提取，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗便秘的药物中的用途。

所述的便秘为老年功能性便秘。

本发明药物原料组方中，黄芪味甘、微苦、微温，归心、肺、脾经，能补脾肺之气，为补气要药，主治劳倦内伤，气衰血虚之证。”《本草纲目》将黄芪推为上品，其味“甘，微温，无毒”，主治“痈疽久败疮，……补虚，……助气壮筋骨，长肉补血”。清代黄宫绣《本草求真》总结历代有关论述日：“黄芪味甘性温。质轻皮黄肉白”“色黄入脾，色白入肺。”“质轻达表，功专实卫。”“秉性纯阳，而阴气绝少。”“为补气诸药之最，是以有耆之称。”宋金时期张元素的《珍珠囊》为著名。该书言黄芪“甘温纯阳，其用有五：补诸虚不足，一也；益元气，二也；壮脾胃，三也；长肌肉，四也；排脓止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家圣药。五也。”本药物配方中黄芪补益脾胃，因脾为肺之母，肺与大肠相表里，大肠传导有赖于肺气的肃降，虚则补其母，脾气健运，则肺气得行，则宿便得降。

当归味甘、辛、温，归肝、心、脾经，补血活血，调经止痛，润肠通便。《千金翼方》“味甘辛，温，大温，无毒。主咳逆上气，温疟，寒热洗洗在皮肤中，妇人漏下绝子，诸恶疮疡，金疮，煮饮之。温中止痛，除客血内塞，中风，汗不出，湿痹，中恶，客气虚冷，补五脏，生肌肉。”《本草备要》“补血，润燥，滑肠。”本药物配方中当归取其能补五脏，补血，润燥，通便之效。

肉苁蓉味甘、咸、温，归肾、大肠经。补肾阳、益精血、润肠通便。《千金翼方》“酸咸，微温，无毒。主五劳七伤，补中，除茎中寒热痛，养五脏，强阴，益精气，多子。疗妇人症瘕，除膀胱邪气，腰痛，止痢。久服轻身。生河西山谷及代郡雁门，五月五日采，阴干。”《本草新编》“中之水火，余无他用。若多用之，能滑大肠。”本药物配方中取其温肾阳、益精血、润肠通便之功。

槟榔味苦、辛、温，归胃、大肠经，杀虫消积，降气，行水，截疟。《千金翼方》“味辛，温，无毒。主消谷，逐水，除痰癖，杀三虫伏尸，疗寸白。”《本草备要》“泻气，行水，破胀，攻坚。”《本草新编》“槟榔，味辛、苦，气温，降，阴中阳也，无毒。入脾、胃、大肠、肺四经。消水谷，除痰癖，止心痛，杀三虫，治后重如神，坠诸气极下，专破滞气下行”。本药物配方中取少量的槟榔意在消水谷，破滞气下行。

本药物配方以白术、黄芪为君药，共凑健运脾胃后天之本，使中焦得复，肺气宣发肃降得常；当归、肉苁蓉为臣药，温阳生精益血，使气能行血，血能载气，肠道津液濡润；少量槟榔为佐药、使药，助积滞得下。本发明药物配方不仅严格辩证施治，组方君臣佐使，配方精当，制备方法简单，使用方便，而且有充分的现代药理学证据，用于治疗便秘，尤其是老年功能性便秘，临床疗效确切，且复发率及毒副现象少，有较强的临床应用价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1 观察组与对照组性别比较图

图2 Bristol大便性状分型法大便性状积分

图3 两组便秘评分量表积分在治疗前、治疗7天及治疗后比较统计图

图4 两组大便性状积分在治疗前、治疗7天及治疗后比较统计图

图5 两组中医症候积分在治疗前、治疗7天及治疗后比较统计图

具体实施方式

实验材料：白术、黄芪、当归、肉苁蓉、槟榔均购自四川省杏林大药房，由成都中医药大学药学院实验室检验合格。

实施例1 本发明药物组合物的制备

取白术30g、黄芪30g、当归10g、肉苁蓉30g槟榔10g，打粉，制成散剂，或者制备水或有机溶剂提取物，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成片剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

实施例2 本发明药物组合物的制备

取白术28g、黄芪28g、当归8g、肉苁蓉28g槟榔8g，打粉，制成散剂，或者制备水或有机溶剂提取物，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成片剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

实施例3 本发明药物组合物的制备

取白术32g、黄芪32g、当归12g、肉苁蓉32g槟榔12g，打粉，制成散剂，或者制备水或有机溶剂提取物，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成片剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

实施例4 本发明药物组合物的制备

取白术25g、黄芪25g、当归5g、肉苁蓉25g槟榔5g，打粉，制成散剂，或者制备水或有机溶剂提取物，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成片剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

实施例5 本发明药物组合物的制备

取白术35g、黄芪35g、当归15g、肉苁蓉35g槟榔15g，打粉，制成散剂，或者制备水或有机溶剂提取物，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成片剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

以下通过药效试验证明本发明的有益效果：

实验例1 临床实验

1病理分组一般资料

入选50例患者为2010年6月-2011年2月期间川北医学院附属医院肛肠科门诊患者。以SPSS11.5统计软件包生成随机数字表，按就诊顺序随机分成两个组。

观察组（本发明药物组合物组）：30例，男性12例，女性18例，年龄在60~75岁之间，平均年龄66.07±4.76岁，病程最长22年，最短1年，平均病程8.26年；

对照组（聚乙二醇4000散）：20例，男性7例，女性13例，年龄在60~75岁之间，平均年龄66.4±4.94岁，病程最长22年，最短1年，平均病程8.65年。

具体分布情况见表1、表2、表3和图1：

表1 观察组与对照组性别比较表

如表1和图1所示，两组间患者性别分布情况经spss11.5软件非参数检验，p=0.724＞0.05，没有显著差异，说明两组间患者性别分布情况具有可比性。

表2 观察组与治疗组年龄情况比较表

如表2所示，两组间患者年龄分布情况经非参数检验，p=0.974＞0.05，没有显著差异，说明两组间患者年龄分布情况具有可比性。

表3 两组患者病程（T）情况比较表

如表3所示，两组间患者病程分布情况经非参数检验，p=0.901＞0.05，没有显著差异，说明两组间患者病程分布情况具有可比性。

2病例入选标准

2.1西医诊断标准

（1）功能性便秘罗马Ⅲ诊断标准，必须包括下列2个或2个以上的症状：①至少有25%的排便感到费力；②至少25%的排便为块状便或硬便；③至少有25%的排便有排便不尽感；④至少25%的排便有肛门直肠的阻塞感；⑤至少有25%的排便需要人工方法辅助(如指抠,盆底支持)；⑥每周少于3次排便。

(2)如果不使用泻药，松散便很少见到。

(3)诊断IBS依据不充分。患者须在诊断前6个月出现症状,在最近的3个月满足诊断标准。

2.2中医虚秘诊断标准

（参照中华人民共和国卫生部颁布的中药新药临床研究指导原则）：①排便费力，艰涩难下，多日一便，便质不一定干结，②面色无华，③头晕和（或）心悸，④失眠和（或）健忘，⑤舌淡白或瘀暗，苔薄，⑥脉沉细或沉涩。符合①加②－⑥中的任一项即可。

2.3入选标准

①符合功能性便秘Rome Ⅲ诊断标准。

②符合中医气血亏虚便秘辨证标准。

③年龄在65岁－75岁。

④自愿进行临床观察，并能坚持完成疗程者。

⑤治疗期间同意不使用其他针对便秘的治疗者。

2.4病例排除标准

①不符合功能性便秘的RomeⅢ诊断断标准和（或）中医血虚便秘辨证标准者。

②经检查证实有直肠、结肠器质性病变（如肿瘤、克隆氏病、结肠息肉、肠结核等）所致肠道狭窄引起者。

③对本药过敏者。

④合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

⑤不同意参与本试验者。

⑥依从性差，不配合治疗，中途退出者。

2.5病例脱落标准

①治疗过程中受试者依从性差，不配合治疗而影响结果判断者。

②因为各种原因疗程未结束而退出治疗、失访或死亡病例。

注：所有剔除或脱落病例均应如实记录脱落原因。治疗过程中出现不良反应者，均应入不良反应统计。疗程超过一半以上者，应进行疗效判断并列入疗效统计。

3试验方法

3.1病人来源

均来自川北医学院附属医院肛肠科门诊患者，所有病例采用随机单盲分为治疗组、对照组。

3.2治疗方法

治疗组：30例，本发明药物组合物（按实施例1所述方法制备）：白术30g、黄芪30g、当归10g、肉苁蓉30g、槟榔10g组成，每日一剂，每剂药物水煎3次，共取药液300ml，分三次口服。

对照组：20例，聚乙二醇4000散（聚乙二醇4000散）10g bid

3.3疗程

两组患者均连续治疗1周为一个疗程，治疗2个疗程，统计有效

3.4观察指标

3.4.1临床观察指标

(1)便秘患者临床评分系统（Cleveland Constipation Score）[108],该系统包括排便频率，排便费力程度、排净程度、腹部疼痛程度、每次大便时间、排便时需要帮助的类型、每24小时不成功的次数、便秘病程8个方面（根据从轻到重的程度积分分为0~4分）。最低为0分，最高为30分，积分越高病情越严重。

(2)大便性状积分评价

大便性状积分采用Bristol大便性状分型法，如图2所示，1型为分离的硬团块状（1分），2型为团块状（2分），3型为干裂的香肠状（3分），4型为柔软的香肠状（4分），5型为软的团块状（5分），6型为糊状便（6分），7型为水样便（7分）。积分越高表示病情越轻。

(3)便秘患者中医症候积分评价

将各组便秘患者的中医症候进行治疗前后评分，并进行治疗前后比较评分。其主要症状包括：面色淡白无华、头晕眼花、心悸、失眠、健忘、舌淡白苔薄、脉沉细。分值按照有、无分别记2分、0分。积分越高，表示虚证越重，反之表示虚证越轻。详见下面中医症状积分表：

中医症状积分

3.4.2安全性观察

所有病例均于治疗前后检测血常规、尿常规、大便常规，肝、肾功能。作为安全评价依据。

(1)不良事件

指临床受试者或病人在接受某一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

(2)药品不良反应：是指在按规定剂量正常使用药品的过程中产生的有害而非所期望的、但又与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的，与药品使用有因果关系的反应，均应视为药品不良反应。

(3)不良反应分度：

①轻度不良反应：受试者可以忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。

②中度不良反应：受试者难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对受试者康复有直接影响。

③重度不良反应：危及受试者生命，致死或致残，需要立即撤药或做紧急处理。

3.4.3不良事件因果关系判断依据和标准

(1)判断依据

A不良反应出现的时间与用药时间吻合

B不良反应与该药的已知不良反应有关

C不良反应不能用其他原因解释

D不良反应在停药后消失

E再次给药时不良反应再次出现

(2)判断标准

①肯定有关：同时符合上述A、B、C、D、E标准者

②很可能有关：同时符合上述A、B、C、D标准者

③可能有关：同时符合上述A、B标准者

④可能无关：符合上述A标准者

⑤肯定无关：所出现的症状可以用其他原因解释，且不符合上述E标准者

药物不良反应主要有：肯定有关、很可能有关和可能有关。需要计算不良反应发生率

3.4.4不良反应事件的随访

如果在临床试验过程中有不良反应者出现，需要随访2次，至不良反应消失为止，并记录随访时间及反应情况。

3.5疗效判断标准

（参照2005年中华医学会外科分会肛肠外科学组的《便秘症状及临床疗效评估》标准）

①临床痊愈：症状消失，大便正常，积分为零。

②显效：便秘症状明显改善，积分较治疗前降低≥2/3。

③有效：症状好转，积分降低≥1/2。

④无效：症状无改善，积分无降低。

3.6病例脱落

所有符合纳入标准进入试验的患者，均可以随时退出临床试验，无论何时何种原因退出，只要没有完成临床试验观察，均为脱落病例。

3.6.1病例脱落原因

①不良事件

②违背试验方案（包括依从性差）

③缺乏疗效

④被研究者中止

⑤其它原因

3.6.2脱落病例处理

当患者脱落后，尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写治疗未随访记录表，尽可能记录最后一次用药时间。对因不良事件发生的脱落，应该及时记录不良事件发生的具体情况，同时随访检查并给予适当的治疗。

3.7质量控制

严格按照制定的临床试验方案进行临床研究：如实、认真、详细记录所需要观察的各项内容，保证病例报告内容真实和完整性，同时做好患者思想工作，提高患者依从性。

4统计方法

5结果

5.1治疗组与对照组总体疗效评价

结果如表4所示：

表4 治疗组与对照组总体疗效比较

由表4可知，经过检验，两组间总体疗效比较p=0.5＞0.05，没有显著差异，说明本发明药物组合物治疗老年性便秘与聚乙二醇4000散有相同的效果。

5.2 便秘评分量表积分比较

结果如表5和图3所示：

表10 治疗组和对照组便秘评分量表积分比较

由表5和图3可知，经过检验，两组便秘评分量表积分比较治疗前、治疗7天及治疗后均p＞0.05，没有显著差异，说明本发明药物组合物治疗老年性便秘与聚乙二醇4000散在改善便秘评分量表积分方面有相同效果。

5.3 大便性状积分比较

结果如表6和图4所示：

表6 治疗组和对照组大便性状积分比较

注：*表示与对照组相比较，P＜0.05

由表6和图4可知，经过检验，两组大便性状积分治疗前比较p＞0.05，没有显著差异，说明治疗前两组具有可比性，而在治疗后7天和治疗后大便性状积分比较均P＜0.05，说明本发明药物组合物治疗老年性便秘能够更好的改善大便性状，促进大便排出。

5.4 中医症候积分比较

结果如表7和图5所示：

表7 治疗组和对照组中医症候积分比较

注：*表示与对照组相比较，P＜0.05

如表7和图5所示，经过检验，两组中医症候积分治疗前比较p＞0.05，没有显著差异，说明治疗前两组具有可比性，而在治疗后7天和治疗后中医症候积分比较均P＜0.05，说明本发明药物组合物治疗老年性便秘能够更好的改善老年人中医症候，从整体角度调节人体功能，以促进排便。

5.5 不良反应评价

治疗组30例患者中没有发现任何不良反应，说明本发明药物组合物是安全的。对照组中20例中有1例服药后有腹痛，2例有轻微腹泻。

经统计学分析，两组药物在治疗后比较总体疗效和便秘评分上没有统计学差异，说明本发明药物组合物与聚乙二醇4000散在临床治疗老年性便秘疗效上功效相当。而两组药物在大便性状积分和中医症状积分改善方面有统计学差异，说明本发明药物组合物在大便性状和中医症状改善方面明显优于聚乙二醇4000散。同时本发明药物组合物治疗组中没有出现腹痛、腹泻的不良反应，而对照组个别病人有这种不良反应。说明本发明药物组合物治疗老年性便秘安全、有效。

实验例2 动物实验

1 实验材料

1.1实验动物

SD成年大鼠60只，雌雄各半，体重在180～220g之间，由成都中医药大学动物房提供。50只用于造模，10只空白大鼠用于判断造模是否成功。

1.2 实验药物

造模药物：大黄免煎剂 四川新绿色药业科技发展股份有限公司 批号：0908064生大黄饮片购自四川省杏林大药房，由成都中医药大学药学院实验室检验合格，再自制成浸膏，1g浸膏相当于原生药10g。

实验用药：本发明药物（实施例1制备的药物组合物）。福松（聚乙二醇4000散）：博福-益普生工业公司批号：国药准字H20050809

1.3 主要设备与试剂

Rat Motilin(MTL)ELISA Kit CUSABIO Biotech CO,LTD生产批号：513032661 购于成都溶海生物技术有限公司

Rat Gastrin ELISA Kit CUSABIO Biotech CO,LTD生产批号J13072648购于成都溶海生物技术有限公司

标准规格酶标仪        产品型号：WD-2102A型

高速离心机 eppendorf 5804

电热恒温培养箱 Thermo

2 研究方法

2.1造模方法：

SD大鼠雌雄分笼饲养，其中60只大鼠用于造模，10只大鼠用于空白对照，判断造模是否成功。保持室温18～27℃，相对湿度40%～70%，清洁、安静，通风良好。对照组用普通干饲料喂养，同时每天以蒸馏水10ml/kg灌胃一次，大黄组普通饲料，同时每天以大黄水溶液（10ml/kg）灌胃1次，首次给药剂量为200mg.kg-1.d-1，再按每日200mg.kg-1.d-1递增，至半数以上动物出现腹泻，维持此剂量，至半数以上动物稀便消失，再按200mg.kg-1.d-1递增，如此循环并维持大多数动物有腹泻症状，造模灌胃3个月。大黄最终计量为3000mg.kg-1.d-1，停药一周后，评价模型成功标志：大鼠外观毛发耸立、精神萎靡，便颗粒细小、成串珠状及球状，数量明显小于空白组，质量明显轻于空白组，体重减轻，小便发黄。

根据老年功能性便秘的临床特点，先用限水3天的方法复制大鼠便秘模型，再反复使用泻剂，使大鼠即可对药物产生依赖又可导致虚，在给药期间采用连续给药6天停药1天的方法，一方面符合药物依赖性便秘临床间歇而反复用药的特点，另一方面又可避免大鼠水、电解质紊乱而死亡。通过对大鼠大便数量、重量、颜色、形态以及小肠活性碳混悬液在肠道内推进实验，显示大鼠长期应用泻剂后，肠道传输功能明显减弱，即造模成功。

2.2 给药方法：

（1）分组：

60只大鼠，50只造模，10只空白对照。其中有43只大鼠造模成功（7只因灌胃不当，而至肺出血死亡），造模成功大鼠43只随机分成五组，其中福松组8只，模型空白组9只，高剂量组8只，中剂量组9只，低剂量组9只，空白组10只。

（2）治疗方法：

实验组药物分为高、中、低剂量药物灌胃4ml，2周为1疗程。

阳性对照组用福松适量水溶液灌胃4ml，2周为1疗程。

模型对照组用生理盐水灌胃4ml，2周为1疗程。

空白对照组用生理盐水灌胃4ml，2周为1疗程。

2.3 标本采集与处理

①动物抽血做胃动素、胃泌素检测。（Rat Motilin ELISA Ki、Rat GastrinELISA Kit）

（1）标本的采集及保存：

a、血清：全血标本与室温放置4℃过夜后于1000g离心20分钟，取上清即可立即检测。

b、血浆：可用肝素作为抗凝剂，标本采集后30分钟内于2-8℃1000g离心15分钟，取上清即可立即检测。

c、细胞培养物上清：1000g离心20分钟，取上清即可立即检测。

（2）操作步骤:

a、加样：分别设空白孔、标准孔、待测样品孔。空白孔加样品稀释液100ul,余孔分别加标准品或待测样品100ul，注意不要有气泡，加样将样品加于酶标板孔底部，尽力不触及孔壁，轻轻晃动混匀，酶标板加上盖或覆膜，37℃反应120分钟。

b、弃去液体，甩干，不用洗涤。每孔加生物素标记抗体工作液100ul(取1ul生物素标记抗体加入99ul生物素标记抗体稀释液的比例配制，轻轻混匀，在使用前1小时内配制)，37℃,60分钟。

c、温育60分钟后，弃去孔内液体，甩干，洗板3次，每次浸泡1-2分钟，200ul/孔，甩干。

d、每孔加辣根过氧化物酶标记亲和素工作液（同生物素标记抗体工作液）100ul，37℃,60分钟。

e、温育60分钟后，弃去孔内液体，甩干，洗板3次，每次浸泡1-2分钟，200ul/孔，甩干。

f、依序每孔加底物溶液90ul，37℃避光显色（30分钟内，此时肉眼可见标准品的前3-4孔又明显的梯度蓝色，后3-4孔显色不明显，即可终止）。

g、依序每孔加终止溶液50ul，终止反应（此时蓝色立转黄色）。终止液的加入顺序应尽量与底物液的加入顺序相同。为了保证实验结果的准确性，底物反应时间到后应尽快加入终止液。

h、用酶联仪在450nm波长依序测量各孔的光密度值（OD值）。在加终止液后15分钟以内进行检测。

i、计算从网站上下载专业软件“Curve Exert1.3”,并根据提示制作标准曲线。以标准物的浓度为横坐标（对数坐标），OD值为纵坐标（普通坐标），在半对数坐标纸上绘出标准曲线，根据样品的OD值由标准曲线查出相应的浓度，再乘以稀释倍数；或用标准物得浓度与OD值计算出标准曲线的直线回归方程式，将样品的OD值代入方程式，计算出样品的浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度。

②肠道传输功能测定：

停药一周后大鼠禁食24小时，用5%的活性碳混悬液1～2ml灌胃，灌胃后30分钟用颈椎脱臼法处死，立即剖腹，取幽门到直肠末段的全部肠道，在松弛状态下测量肠道的全长及活性碳混悬液在肠道内推进的长度，并计算活性碳混悬液在肠道内推进的长度与肠道的全长的百分比。

3 结果

3.1 各组粪便的形态和颜色

结果见表8

表8：各组大鼠粪便的形态

由表8可知：

实验前，各实验组大鼠大便色黑、质硬、形态小，空白组正常；

实验第1天，福松组大便为褐色、质软（少量溏泄）、形态大，本发明药物各组大便为色黑、质较硬、形态小，模型组大便色黑、质硬、形态小圆，有串珠现象，空白组正常；

实验第3天，福松组大便为浅褐色、质软、形态大，本发明药物各组大便为色黑、质较硬、形态小（出现正常大便，但量少），模型组大便色黑、质硬、形态小，空白组正常；

实验第7天，福松组大便为浅褐色、质软、形态大，本发明药物各组大便为色黑、质较硬、形态小（出现正常大便，量逐渐增多），模型组大便色黑、质软硬不一、形态小，空白组正常；

实验第14天，福松组大便为浅褐色、质软、形态大，本发明药物各组大部分为正常大便，模型组大便色黑、质硬、形态小，空白组正常。

由前述可知，本发明药物与福松都能够改善大鼠便秘情况，但是福松化学成分为大分子聚乙二醇（4000）是线性长链聚合物，通过氢键固定水分子，使水分保留在结肠内，增加粪便含水量并软化粪便，恢复粪便体积和重量至正常，促进排便的最终完成，从而改善便秘症状，观察所得大鼠大便形态、颜色与正常大便有明显差别，若停药后，则无法将水分保留在肠道内，而再次出现便秘；而本发明药物则克服了此弊端，本发明药物组大鼠大便颜色、质地和形态与正常大便均无明显差别，本发明药物优于福松。

3.2 各组大鼠粪便数量分析

结果见表9：

表9：治疗后各组大鼠粪便的数量（粒，M±SD）

组别	动物数量（只）	用药前数量	7天数量	14天数量
					福松组	8	24.51±2.22*	38.52±3.71#	28.57±2.39#
模型空白组	9	24.67±1.83*	24.33±2.72	25.88±2.74
					本发明药物高剂量组	8	20.67±2.16*	29.07±1.62#	28.66±2.56#
本发明药物中剂量组	9	19.22±1.79*	31.89±2.03#	29.33±2.67#
					本发明药物低剂量组	9	23.22±1.03*	26.56±1.26	29.22±2.43#
空白组	10	30.22±1.90	32.33±1.02#	29.33±1.89#

*表示与空白组比较：p<0.05；#表示与模型空白组比较p<0.05。

由表9可知：

用药前，大鼠粪便数量最多是空白组30.22±1.90粒，最少是本发明药物中剂量组19.22±1.79粒，前五组之间的差异无统计学意义，说明分组为随机分组，基线可比，前五组与空白组有明显差异，且差别有统计学意义，说明已经模拟功能性便秘成功；

用药7天后，福松组与本发明药物高、中剂量组与空白组无显著性差异，而与模型空白组有显著性差异；

用药14天后，福松组与本发明药物高、中、低剂量组与空白组无显著性差异，而与模型空白组有显著性差异。

试验结果说明本发明药物能有效提高便秘大鼠的排便数量。

3.3 各组胃动素含量分析

结果见表10：

表10：各组大鼠血清胃动素的含量（pg/mL，M±SD）

组别	动物数量n	剂量（g/kg）	胃动素含量
				福松组	8	1.65	633.44±33.77
模型空白组	9	-	614.12±34.72
				本发明药物高剂量组	8	33.4	657.07±88.62
本发明药物中剂量组	9	16.7	668.89±64.03
				本发明药物低剂量组	9	8.35	616.71±48.26
空白组	10	-	667.16±128.02

由表10可知，按照实验设计灌胃2周之后，抽取大鼠血清做胃动素含量监测，各组的样本胃动素的浓度均值从614.12pg/mL到668.89pg/mL含量最高为中剂量组，含量最低为模型组，各组之间差别没有统计学意义，福松组、模型组、空白组及本发明药物各剂量组大鼠血清胃动素的含量均没有显著差别，但是本发明药物组的胃动素含量高于模型组和福松组，与空白组接近。

胃动素作为一种调节肽在人体有着广泛的分布，对胃肠生理功能有着重要的调节作用已有研究表明，胃肠道功能紊乱的发生与胃动素关系密切。胃动素的分泌不足导致胃肠平滑肌松弛、胃张力及蠕动减弱、胃排空时间延长、胃液潴留增加、胃饥饿是收缩消失，大鼠腹泻严重时，其含量增加，腹泻症状消失时，其含量下降。本发明药物可以提高胃动素含量，且优于福松。

3.4 各组胃泌素含量分析

结果见表11：

表11 各组大鼠血清胃泌素的含量（pg/mL，M±SD）

组别	动物数量n	剂量（g/kg）	胃泌素含量
				福松组	8	1.65	3427.66±422.23
模型组	9	-	2872.65±434.68*
				本发明药物高剂量组	8	33.4	2852.44±521.07*
本发明药物中剂量组	9	16.7	3027.32±465.46
				本发明药物低剂量组	9	8.35	3092.43±646.68
空白组	10	-	2801.97±481.94*

*表示与福松组比较P<0.05

由表11可知，按照实验设计灌胃2周之后，抽取大鼠血清做胃泌素含量监测，各组样本胃泌素的浓度均值从3427.66pg/mL到2801.97pg/mL，含量最高为福松组，含量最低为空白组。本发明药物各剂量组与空白组、模型组的差别没有统计学意义；高剂量组、空白组及模型空白组与福松组胃泌素含量差别有统计学意义，中剂量组、低剂量组的含量与福松组的差别无统计学意义；本发明药物和福松都升高胃泌素含量，但是福松升高血清中胃泌素的含量更明显。

胃泌素是重要的生物活性肽系统，最初发现时被命名为胃肠激素，它们广泛存在于体内许多部位，是细胞间传递信息的信息肽。运动迟缓型便秘患者肌间神经丛中的神经元变性、减少，少数部位神经细胞甚至消失，胃泌素阳性神经细胞数明显降低，提示这可能与运动迟缓型便秘的发病有一定关联。胃泌素可增强结肠平滑肌的收缩，促进结肠运动，并可能是进食影响结肠运动的重要因素，胃泌素能神经细胞减少，必然导致结肠功能障碍，导致发生运动迟缓型便秘。

本发明药物各剂量组与空白组、模型组的差别没有统计学意义；高剂量组、空白组及模型空白组与福松组胃泌素含量差别有统计学意义，中剂量组、低剂量组的含量与福松组的差别无统计学意义；本发明药物和福松都升高胃泌素含量，但是福松升高血清中胃泌素的含量更明显，这可能是福松改善便秘的原因之一。

3.5 各组小肠炭末推进率分析

实验结果见表12：

表12 各组大鼠小肠炭末推进率（%，M±SD）

*表示与空白组比较：p<0.05;#表示与模型空白组比较p<0.05；

表示与福松组比较P<0.05

由表12可知，按照实验设计灌胃2周之后，通过小肠活性碳混悬液在肠道内推进实验，小肠炭末推进率从0.73到0.86，含量最高为低剂量组，含量最低为模型组。

本发明药物各剂量组与福松组、模型组、空白组的差别均有统计学意义；福松与空白组比较，差别无统计学意义。实验说明本发明药物可明显提高小肠推进率。

部分结肠慢运输型便秘病人合并有小肠运输迟缓。本实验结果显示本发明药物高、中、低剂量组与福松组、模型组、空白组的差别均有统计学意义；福松与模型组、空白组比较，差别无统计学意义。说明本发明药物可明显提高小肠推进率，增加小肠蠕动次数而减短食物残渣在肠道内的停留时间，从而降低便秘的发生。

3.6 Meta分析结果

分析结果表明：本发明药物相对于中药攻下法、中药润下法以及西药酚酞片的优势比OR分别为7.03（3.83-12.91）、9.44（4.55-19.55）、5.00（2.53-9.87），从实验的角度充分论证了补法对于治疗老年功能性便秘相对于后三种方法的优势。另外通过复发率meta分析OR=0.04（0.02-0.08），论证了补法治疗老年功能性相对后三种方法还有不易复发的优势。

本发明药物可显著改善大鼠粪便的形态及数量，可提高胃动素和胃泌素的含量，能有效提高小肠推进率，增加小肠蠕动次数，可用于治疗老年功能性便秘，且相对于泻下法及西药，疗效更优，复发率更低。

综上，本实验以白术、黄芪为君药，有补益脾肺气之功，可通利大便，肉苁蓉温肾阳润肠，当归养血，加槟榔入大肠经而降气，全方补气健脾温肾，行气润肠通便，标本兼治，因此临床收到满意疗效。本发明药物组合物补阳补气治疗功能性便秘，以达气行便自通之效，从整体上调节人体功能，达到“阴平阳秘，精神乃治”目的。本发明药物用于治疗便秘，尤其针对治疗老年功能性便秘，临床疗效确切，且复发率及毒副现象少，且药物组方简单，便于使用。

Claims (8)

1.一种治疗便秘的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：白术：25-35份、黄芪：25-35份、当归：5-15份、肉苁蓉：25-35份、槟榔：5-15份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述原料药的重量配比为：白术：28-32份、黄芪：28-32份、当归：8-12份、肉苁蓉28-32份、槟榔：8-12份。

3.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述原料药的重量配比为：白术：30份、黄芪：30份、当归：10份、肉苁蓉：30份、槟榔：10份。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是以所述白术、黄芪、当归、肉苁蓉和槟榔的原生药材，或者水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂或者口服液。

6.一种制备权利要求1-5任意一项所述的药物组合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

（1）取原料药；

（2）将原料药打粉，或者用水或有机溶剂提取，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗便秘的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的便秘为老年功能性便秘。

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