CN108430470A - 通过颅神经的耳麻醉治疗疾病的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗各种疾病的方法，所述方法包括对各种颅神经进行耳麻醉。将药物组合物施用于需要这种治疗的受试者的耳道，所述组合物包含止痛剂和/或至少一种麻醉剂。还提供了在所教导的方法中有用的组合物。

Description

通过颅神经的耳麻醉治疗疾病的方法

本申请要求Thomas M.Crews于2015年11月3日提交的美国专利申请No.14/931,581的权益和优先权。美国专利申请No.14/931,581是2014年5月5日提交的国际申请No.PCT/US2014/036855的部分继续申请，其要求于2013年5月3日提交的美国临时申请No.61/819,023的优先权，其各自的内容通过引用整体并入本文。为了所有目的，美国临时申请No.61/819,023、PCT/US2014/036855和美国专利申请No.14/931,581的说明书、附图和完整公开内容通过特定引用并入本文。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以更完整地描述本领域技术人员已知的截至本文所述和要求保护的本发明的日期的现有技术。

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发明领域

本公开涉及通过对第五颅神经(三叉神经)、第七颅神经(面神经)、第九颅神经(舌咽神经)和第十颅神经(迷走神经)进行耳麻醉来治疗各种疾病的方法。

发明背景

交感神经突触前神经细胞体位于脊髓节段T1-L2的外侧角。交感神经突触后细胞体位于神经节，即交感神经链神经节或椎前神经节。交感神经突触前纤维通过白色交通支进入交感神经链，并在进入、上升或下降到突触的水平形成突触，或离开交感神经干而不会作为内脏神经形成突触去到椎前神经节。交感神经突触后纤维可能通过灰色交通支进入脊髓神经，与背侧和腹侧初级支一起分布；可能形成血管周丛，与血管一起分布；或可能直接行进到目标器官。交感神经系统基本上为身体的每个部位提供交感神经支配。

副交感神经突触前细胞体位于脊髓节段S2、S3和S4的脑干和外侧角中，并将CNS留在颅神经III、VII、IX和X以及由脊神经S2、S3和S4的腹侧初级支产生的骨盆内脏神经中。副交感神经突触后细胞体位于头部四对神经节(与颅神经III、VII和IX相关)中，否则位于目标器官壁上或目标器官壁中的显微神经节中。副交感神经系统的分布比交感神经系统更为有限，其中颅神经III、VII和IX提供平滑肌和头部腺体，迷走神经提供内脏器官直至左侧结肠弯曲，并且骨盆内脏提供下行和乙状结肠、直肠和骨盆脏器。除了外生殖器外，副交感神经系统不会到达体壁。

自主神经系统可以让脊椎动物物种在日常生活中不必考虑其器官的机制。心脏跳动、肠道消化、血管改变直径以及脊椎动物适应任何情况，所有这些都无需我们去思考。

发明内容

本发明提供了治疗多种疾病的方法，包括对外耳道进行局部耳麻醉，以麻醉颅神经5、7、9、10、11和12以及副交感神经系统、交感神经系统。在一个实施方案中，本发明提供自主神经系统的耳麻醉。在一个实施方案中，在三叉神经、面神经、舌咽神经、迷走神经、副神经、舌下神经或其组合上执行耳麻醉。本发明还通过施用包含一种或多种麻醉剂(例如利多卡因和/或丁卡因)的耳用药物组合物来调节一般躯体神经系统和一般内脏神经系统，所述麻醉剂在具有药物载体(例如赋形剂)甘油和具有或不具有肾上腺素的溶液中。在一些实施方案中，耳用药物组合物还包含止痛剂，例如吡唑啉酮衍生物。在一些实施方案中，吡唑啉酮衍生物是安替比林。本发明提供了治疗多种疾病的方法，包括通过迷走神经至交感神经丛对交感神经系统进行耳麻醉。本发明还提供了通过直接对迷走神经并且间接对交感神经进行耳麻醉从而阻断一般躯体传入信号和一般内脏传入信号来治疗本文公开的各种疾病引起的疼痛的方法。本发明还提供了阻断多种疾病引起的疼痛的方法，包括对迷走神经进行耳麻醉，并由此对丘脑核进行麻醉，从而调节一般内脏传入疼痛和一般躯体传入疼痛。在各种实施方案中，该疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛。

在各种实施方案中，本发明提供了一种安全且非侵入性的过程，通过该过程来治疗与第五颅神经(三叉神经)、第七颅神经(面神经)、第九颅神经(舌咽神经)和第十颅神经(迷走神经)相关联的许多人类疾病及其症状。本公开提供了一种破坏神经正常生理功能的方法，该方法不依赖于侵入性和昂贵的手术过程。所公开的方法能够“阻断”通过三叉神经、面神经、舌咽神经或迷走神经传输的传入和传出信号的转导。这种信号在神经上转导的阻断是通过局部耳麻醉过程实现的，由此向受试者的耳道施用药物组合物。正是那些神经的皮肤耳麻醉以及它们与各自神经节的特别紧密的接近和关系，使得它们的功能得以调节。正是功能调节导致特定疾病过程表达的调节。

在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗疾病症状的方法，其包括向受试者的耳道局部施用药物组合物，所述药物组合物包含：(i)止痛剂和(ii)麻醉剂。在一个实施方案中，止痛剂是至少一种选自由氨基安替比林、安乃近、安替比林、氨基比林和异丙安替比林组成的组的吡唑啉酮衍生物。在一个优选实施方案中，止痛剂是安替比林。在一个实施方案中，麻醉剂是选自由苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因、阿美索卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因及其药学上可接受的衍生物组成的组中的至少一种。在一个优选实施方案中，麻醉剂是苯佐卡因。

本发明的一个方面提供耳用药物组合物，其包含：(i)至少一种包含吡唑啉酮衍生物的止痛剂。在本发明的其它方面，耳用药物组合物还包含(ii)至少一种包含式I的麻醉剂：其中R₁包括： 或其中R₂包括H、CH₃、Cl或其中R₃包括H或NH₂；其中R₄包括H、NH₂、CH₃、或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。本发明的一个方面还提供了包含至少2种具有如本文所述的式I的麻醉化合物的耳用药物组合物。例如，耳用药物组合物可以包含麻醉剂丁卡因()和利多卡因()。

本发明的一个方面提供了用于治疗或改善患有与特定颅神经相关疾病的受试者的症状的方法，其中所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的耳道施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种包含吡唑啉酮衍生物的止痛剂，和(ii)至少一种包含式I的麻醉剂，并且其中所述药物组合物以足以与未施用药物组合物的受试者中该特定颅神经的生理活性相比在生理学上改变受试者的特定颅神经的活性的浓度施用于受试者的耳道。本发明的一个方面是用于治疗或改善患有与特定颅神经相关疾病的受试者的症状的方法，其中所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的耳道施用有效量的耳用药物组合物，其中所述药物组合物包含至少2种具有如本文所述的式I的麻醉化合物。例如，耳用药物组合物可以包含麻醉剂丁卡因()和利多卡因()。

在一个实施方案中，式I的R₁包括 或其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂、或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。在一个实施方案中，式I的R₁包括 其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

在一个实施方案中，止痛剂是至少一种选自由氨基安替比林、安乃近、安替比林、氨基比林和异丙安替比林组成的组的吡唑啉酮衍生物。在一个优选实施方案中，止痛剂是安替比林。在一个实施方案中，麻醉剂包括苯佐卡因()、氯普鲁卡因()、可卡因()、环美卡因()、二甲卡因(也称为拉罗卡因)、哌罗卡因()、丙氧卡因(普鲁卡因(也称为奴佛卡因)、丙美卡因(也称为丙氧间卡因)、丁卡因(也称为阿美索卡因)、阿替卡因()、布比卡因()、辛可卡因(也称为地布卡因)、依替卡因()、左布比卡因()、利多卡因(也称为利诺卡因和塞罗卡因)、甲哌卡因()、丙胺卡因()、罗哌卡因()、法莫卡因()、三甲卡因()、本文列举的麻醉剂的组合或其药学上可接受的衍生物。在另一个实施方案中，麻醉剂不是苯佐卡因。在一个实施方案中，麻醉剂是利多卡因。在一个实施方案中，麻醉剂是丁卡因。在一个实施方案中，麻醉剂是丁卡因和利多卡因。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或改善患有与特定颅神经相关的疾病的受试者的症状的方法，其中对三叉神经(颅神经5)、面神经(颅神经7)、舌咽神经(颅神经9)、迷走神经(颅神经10)、脊髓副神经(颅神经11)、舌下神经(颅神经12)或其组合进行耳麻醉。

通过公开的方法可以治疗的疾病是很多的，并在此描述。任何与被特定神经支配的器官或身体组织相关的疾病都可能被本发明方法治疗。特别提到了用本发明方法可治疗的下列疾病：哮喘、神经源性咳嗽、梅核气、痉挛性发音困难、胃食管反流病和肥胖症。本发明方法也适用于治疗扁桃体切除术后或腺样体切除术后咽部疼痛或口咽部疼痛。

在一种实施方案中，所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛。在一个实施方案中，神经病学-精神病学相关的病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：慢性疲劳综合征、纤维肌痛、癫痫、强迫症、惊恐发作、创伤后应激障碍、妥雷综合征(Tourette’s Syndrome)、局灶性肌张力障碍、三叉神经痛、贪食症、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、自主神经障碍、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠、网状激活系统(RAS)调节障碍、多发性硬化症、周围神经病、失用症、颈肩疼痛、帕金森病(Parkinson’s Disease)、一般躯体传入疼痛、一般内脏传入疼痛、阿片类戒断、构音障碍、ADHD、非特异性手部震颤、口吃、大脑性麻痹、雷诺氏现象(Raynaud’s Phenomenon)和多汗。在一个实施方案中，一般躯体传入疼痛包括颈部、背部、手臂、腿部或肩部的神经肌肉疼痛；关节疼痛；坐骨神经痛；关节炎疼痛；带状疱疹疼痛；反射性交感神经营养不良性疼痛；或其组合。在一个实施方案中，阿片类戒断症状包括全身疼痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、出汗、腹泻或其组合。在一个实施方案中，耳鼻喉(ENT)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、咽痛、喉痛、神经源性咳嗽、梅核气、痉挛性发音障碍、打鼾、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、耳痛、颈部疼痛、干眼综合征、三叉神经痛和颞下颌关节痛。在一个实施方案中，胃肠病学/泌尿科学(GU)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：膀胱痉挛、痛经、盆腔疼痛、早产、间质性膀胱炎、前列腺炎、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎、肾痛、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、月经量大、尿频、阴道出血延长和肾血流量减少。在一个实施方案中，胃肠(GI)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎、胃酸反流、胃炎、胃肠炎、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合征、食欲抑制、胆囊疼痛、慢性便秘、慢性腹泻和胰腺炎。在一个实施方案中，心脏相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：阵发性(孤立)(迷走神经)心房颤动、直立性(神经源性)低血压、反射性心搏停止晕厥、姿势性直立心动过速综合征(POTS)、血管迷走神经反射、心脏手术引起的咳嗽、心脏传导阻滞、心房收缩、心动过速和充血性心力衰竭。在一个实施方案中，肺相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、囊性纤维化和支气管痉挛。在一个实施方案中，代谢相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：高血压、糖尿病、败血性休克、神经源性休克、高血糖症和高胆固醇血症。

在其它实施方案中，通过所公开的方法可治疗的疾病包括但不限于：心脏疾病、阵发性(孤立)(迷走神经)心房颤动、反射性心动过速晕厥、姿势性直立心动过速综合征(POTS)、过度反应性胃食管反流、食管性吞咽困难、呕吐、恶心、吞咽痛、食道疼痛、食道神经痛、胃炎、消化不良、胆囊疾病、胆囊炎疼痛、腹痛、食管动力障碍或食道运动障碍、痉挛性结肠、胰腺疼痛或痉挛、小儿疝气、直肠痉挛和疼痛、膀胱痉挛(膀胱活动过度)、间质性膀胱炎、痛经、早产、盆腔疼痛、慢性盆腔疼痛、慢性前列腺炎疼痛、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎疼痛、肠易激综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、反流病、胃炎、胃肠炎症状、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合征、食欲抑制、胆囊疼痛、食道炎症、胃炎、结肠炎、肾痛(来自结石、感染或肿瘤)、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、月经量大、尿频、阴道出血延长、抑制勃起、防止早泄、抑制多汗、输尿管痉挛、经期痉挛、子宫痉挛、卵巢疼痛和痉挛、输卵管疼痛和痉挛、小儿哮喘、成人哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管粘液、急性支气管炎、哮喘性支气管炎、慢性支气管炎、支气管痉挛、囊性纤维化、肺部炎症、肺气肿、胸膜炎性胸痛、肋间肌肉疼痛、神经痛、插管和拔管继发性支气管痉挛、心绞痛、心脏迷走神经阻塞、血管迷走神经反射阻滞、心动过缓、低血压、直立性低血压、高血压、糖尿病、休克、败血性休克、血糖降低、胰腺炎症、迷走神经或心脏原因继发性晕厥、血管迷走神经晕厥、心动过缓、皮肤血管舒张、神经痛、喉痉挛、急性喉炎、喉痛、慢性喉炎、拔管和插管后喉痉挛、腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、打鼾、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、炎性息肉病(鼻)、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、哮吼、慢性疲劳综合征、纤维肌痛(慢性)、癫痫、强迫症、惊恐发作、创伤后应激障碍、妥雷综合征、局灶性肌张力障碍、三叉神经痛、贪食症、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、自主神经障碍、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠或睡眠障碍、多发性硬化症、网状激活系统的调节、周围神经病、失用症、颈肩疼痛以及帕金森病。

因此，本发明方法通常适用于治疗可能受益于特定神经功能的“阻断”的任何疾病、小病或身体状况。也就是说，所公开的方法涵盖了将受益于阻碍神经传递神经信号的能力的任何病状。

在本文公开的方法中，与未施用药物组合物的受试者中的神经的生理活性相比，药物组合物以足以生理上改变受试者的神经活性的浓度施用至受试者的耳道。因此，所公开的方法中使用的本发明药物组合物能够破坏神经沿其长度传递神经信号的天然能力。这些传入和传出的信号被本发明方法阻断或阻碍。

存在于药物组合物中的止痛剂的量包括约：1至100mg/mL、10至100mg/mL、20至100mg/mL、30至100mg/mL、40至100mg/mL、50至100mg/mL、60至100mg/mL、70至100mg/mL、80至100mg/mL、90至100mg/mL或100mg/mL。在一些实施方案中，存在的止痛剂的量为约50至60mg/mL，或约54mg/mL，或约50至55mg/mL，或约55至60mg/mL。

存在于药物组合物中的麻醉剂的量包括约：1至100mg/mL、10至100mg/mL、20至100mg/mL、30至100mg/mL、40至100mg/mL、50至100mg/mL、60至100mg/mL、70至100mg/mL、80至100mg/mL、90至100mg/mL或100mg/mL。在一些实施方案中，存在的麻醉剂的量为约1至20mg/mL，或约1至15mg/mL，或约5至15mg/mL，或约10至20mg/mL，或约10至15mg/mL，或约14mg/mL。

在一次给药期间施用于患者的药物组合物的总量可以包括约：0.001至0.01mL溶液，或0.01至0.1mL溶液，或0.1至0.5mL溶液，或0.1至1mL溶液，或1至1.5mL溶液，或1.5至2mL溶液，或2至5mL溶液，或5至10mL溶液。施用可能包括在典型的给药期间使用“滴管”瓶将溶液“滴”到患者的耳道。这种施用可包括1mL≈15-20滴，0.5mL≈10滴，0.25mL≈5滴。

如本文所用，除非另有明确规定，否则即使术语没有明确出现，也可以像前面有词语“约”一样来读取所有数字，例如表示值、范围、量或百分比的数字。本文列举的任何数值范围旨在包括其中包含的所有子范围。复数涵盖单数，反之亦然；例如，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数指示物，除非清楚且明确地限于一个指示物。

在某些实施方案中，通过本发明方法治疗的受试者不具有耳部感染。此外，在某些实施方案中，通过本发明方法治疗的受试者没有耳痛或没有经历耳痛。

在特定方面，本发明方法用于患有耳部感染的患者。也就是说，在某些实施方案中，本发明方法特别用于伴有或不伴有脓性的外耳道感染、耳痛或中耳感染的患者。某些实施例专门利用针对经历耳痛的受试者的方法。在这些实施例中，方法的第一步骤可以包括由治疗医师进行耳部检查以确保患者确实具有耳部感染或正在经历耳痛，或者在鼓膜中有孔。它可能由发红、中耳积液或外耳道组织肿胀或鼓膜变形组成。在某些方面，在确定患者确实有耳部感染后，无论是在鼓膜、耳道还是中耳，溶解在赋形剂中的安替比林/苯佐卡因形式的局部麻醉可以滴耳液的形式插入耳道以减少耳痛。这也可以在有或没有肾上腺素存在的情况下用甘油的类似赋形剂中的利多卡因和丁卡因完成。禁忌的是在耳管或压力平衡管或活性穿孔存在下在耳道中使用任何局部麻醉剂。

用于本发明方法的公开的药物组合物可以包含另外的组分，例如抗生素、血管收缩剂、甘油和乙酸。

药物组合物可以包含任何药学上可接受的载剂或佐剂，并且可以配制成：溶液、泡沫、凝胶、乳膏、糊剂、洗剂、乳剂和前述的组合。

药物组合物可以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天七次、一天八次、一天九次、一天10到20次地施用，或根据需要持续一整天。此外，在某些实施方案中，药物组合物在哮喘发作时施用。在其它实施方案中，药物组合物在人感觉饥饿时施用。所述方法的一些方面需要在患者感到咽部疼痛时施用药物组合物。某些实施方案考虑不将所教导的组合物用于正在经历耳痛，或具有耳部感染或与耳部感染相关的耳部肿胀的患者。在这些实施方案中，所公开的治疗与迷走神经相关的疾病的方法可以在患者发展为耳痛后立即中止或停止。

所公开的方法治疗的一个特别优选的小病是与扁桃体切除术后或腺样体切除术后相关的咽或口咽痛。这些实施方案在上述外科手术之后治疗患者感觉到的疼痛。在这些实施方案中，将药物组合物施用于受试者的耳道，所述受试者在施用药物组合物之前在先前的168小时(或7天)、先前的48小时、先前的24小时、先前的12小时、先前的4小时内已经进行扁桃体切除术或腺样体切除术，或在手术后立即施用。因此，本发明方法设想医生向患者规定所公开的程序和药物组合物以便患者在手术后咽部或口咽区域感觉到疼痛时立即使用。

通过所公开的方法治疗的另一个特别优选的小病或疾病是哮喘。在某些实施方案中，本发明方法治疗急性哮喘发作。这些实施方案涉及将药物组合物施用于目前正在经历急性哮喘发作的受试者的耳道。此外，这些实施方案可以包括在过去的48、24、12、6或1小时内已经经历哮喘发作的受试者的治疗。因此，本文教导的方法可以与正常的支气管扩张剂和皮质类固醇一起用于治疗和控制患者的哮喘。所述方法可适用于经历患者正常峰值流量读数的50％至79％，即由美国肺脏协会分类的“黄色区域”的峰值呼气流速(PEFR)的哮喘患者。所述方法也适用于经历小于患者正常峰值流量读数的50％，即“红色区域”的峰值呼气流速的患者。当患者经历严重的哮喘发作时，所述方法可与救援吸入器一起使用。因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物是试剂盒的组分，其中所述试剂盒包含救援吸入器和包含安替比林和苯佐卡因的药物组合物。该试剂盒旨在由处于遭受严重哮喘发作危险的患者携带。此外，在一些实施方案中，药物组合物是例如保存在学校教室中的急救箱的一部分。在这些实施方案中，教师可以在紧急情况下使用本发明的药物组合物，例如当学生遭受严重的哮喘发作，但是没有可用的救援吸入器时。

本发明方法也适用于治疗慢性哮喘。在这些实施方案中，患者利用如本公开中教导的公开的组合物来预防急性哮喘发作。在这些方法中，通过连续使用本发明方法来控制慢性哮喘。因此，在某些实施方案中，哮喘患者在哮喘发作之前被施用本文呈现的药物组合物。例如，本发明方法的某些实施方案在控制运动患者的哮喘方面是有效的。通常，患有哮喘的患者在体力消耗时呼吸能力下降，在某些情况下可能导致需要使用吸入器的严重哮喘发作。本发明方法允许在受试者参与运动之前用包含安替比林和苯佐卡因的药物组合物治疗受试者的耳道。以这种方式，本发明方法可以是患者在参与体育活动之前利用的有效疗法，以减少哮喘发作的可能性。

通过所公开的方法治疗的另一个特别优选的病状或疾病是肥胖症。本发明方法通过提供抑制患者食欲的机制来治疗肥胖症。通过抑制患者的食欲，本发明方法为医生提供了另一种用于管理患者体重的工具。因此，肥胖症可以通过将所教导的药物组合物施用于受试者的耳道来治疗。在一些实施方案中，每当受试者感受到饥饿感时，用所教导的药物组合物治疗受试者。此外，一些实施方案在即将进餐前，或者在进餐前10分钟至60分钟，或者在进餐前20至60分钟，或者在进餐前30至60分钟，或者在进餐的同时将公开的药物组合物施用于受试者的耳道。因此，在一些方面中，在患者进食任何食物之前一小时内对患者利用本发明的迷走神经耳麻醉方法。这样，病人的食欲就会被满足，食物也会消耗得更少。此外，一些实施方案在早晨，优选在受试者吃早餐之前将公开的药物组合物施用于受试者的耳道，由此提供持续到至少午餐的有效食欲抑制。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物和治疗方法是综合体重减轻程序的一部分，其不仅涉及利用药物组合物来抑制患者的食欲，而且还可以包括特定的饮食和锻炼方案。

在一些方面，将局部药物组合物施用于患者耳道的人应该具有良好的光线，以便对患者的耳部进行表面观察，以检查是否有任何大的阻塞物，即耳垢、皮肤、感染、脓液或肿胀。该人可以向外和向上轻轻地拉动耳廓，以便整平耳道。包含已教导的药物组合物且已经预先加温且相当粘的滴耳液应施用于侧耳开口的后壁。应该非常缓慢和有意地施用滴剂，一次滴一滴，使得每滴药滴能够缓慢地沿着耳道向下移动。患者的头部应该侧放在平坦柔软的表面上以获得最佳施用。耳道后壁和鼓膜有很大一部分迷走神经纤维，因此需要指向施用于这一区域。在某些方面，10岁以下的儿童每耳需要4至8滴，而成年人和12岁以上的儿童通常需要6至10滴来麻醉。在一些实施方案中，滴剂总是在侧耳道中跟随棉球约1小时以确保药物维持在耳道中以向迷走神经提供所需的局部麻醉。一小时后，棉花可能会被移除。

为了迷走神经耳麻醉的目的而将药物组合物施用于患者的耳道以治疗受迷走神经生理改变影响的疾病在一些实施方案中被称为“克鲁斯手法(Crews Maneuver)”。利用耳道作为麻醉迷走神经的导管的克鲁斯手法不受本领域中存在的缺点的影响。

关于以下描述、权利要求和下面解释的附图，将更好地理解本公开的实施方案的这些和其它特征、方面和优点。

附图的简要说明

专利或申请文件包含至少一张彩图。具有彩图的本专利或专利申请公开的副本将由专利局根据要求提供并支付必要的费用。

图1是迷走神经的复杂解剖图。注意到耳支。

图2是显示在身体一侧副交感神经分区的神经支配的迷走神经的复杂解剖图。

图3是面神经的解剖图。

图4是三叉神经的解剖图。

图5是舌咽神经的解剖图。

图6是舌咽神经的图示。

图7是人耳内部的图示。注意到耳道。

图8是食道神经的图示。

图9是颅神经C-3、5、7和10的图示。

图10是舌下神经(颅神经12)的分布图。

图11是神经支配的解剖图。

图12是交感神经(红色)和副交感神经(蓝色)系统的神经支配的解剖图。

图13是交感神经(蓝色)和副交感神经(红色)系统的神经支配的解剖图。

图14是神经支配以及神经节前和神经节神经元的解剖图。

图15是躯体(橙色)和内脏(蓝色)运动纤维的解剖图。

图16是神经支配以及神经节前和神经节神经元的解剖图。

图17是神经支配的解剖图。

图18是马科(顶部)、犬科(底部)和猫科(续页)动物中的颅神经图。

图19是各种脊椎动物物种的大脑的图示。

发明详述

本文提供了一个或多个优选实施方案的详细描述。然而，应该理解的是，本公开可以各种形式来体现。因此，本文公开的具体细节不应被解释为限制，而是作为权利要求的基础和作为用于教导本领域技术人员以任何适当方式使用本公开的代表性基础。

如本文所用，术语“约”在本文中用于意指大致、粗略、大约或左右。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩大在所述数值之上和之下的边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将所述值的上方和下方的数值修改20％的上下变化(更高或更低)。

如本文所用，“有效量”、“足量”或“治疗有效量”是足以实现有益或期望结果(包括临床结果)的化合物的量。因此，例如，有效量可能足以减少或改善病痛或病状或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，防止与病痛或病状有关的病状的进展，防止一种或多种与病痛或病状相关的症状复发、发展或发作，或增强或以其它方式改善另一种疗法的预防或治疗效果。有效量还包括避免或大体上减弱不希望的副作用的化合物的量。

如本文所用以及本领域中所熟知，“治疗”是用于获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于一种或多种症状或病状的减轻或改善、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即不恶化)、预防疾病的传播、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可以意味着与如果不接受治疗所预期的生存期相比延长生存期。

术语“有需要”是指需要例如癌症或神经退行性疾病的病状的有症状或无症状缓解。有需要的受试者可能进行或可能不进行与例如癌症或神经退行性疾病有关的病状的治疗。

术语“载剂”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。这种药物载剂的非限制性实例包括液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载剂还可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(University of theSciences in Philadelphia,编,Lippincott Williams&Wilkins 2005)和Handbook ofPharmaceutical Excipients,第7版(Raymond Rowe等人,编,Pharmaceutical Press2012)中描述了合适的药物载剂的其它实例；在此通过引用整体并入。

如本文所用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于哺乳动物、动物(例如猫、狗、马、猪等)和人类。

自主神经系统.

自主神经系统分为交感神经和副交感神经成分。交感神经系统使身体准备应对压力，被称为“战斗或逃跑”系统。副交感神经系统使身体准备休息，被称为“休息和消化”或“植物性”系统。

交感神经系统是自主神经系统的两大主要分区之一；另一个是副交感神经系统。交感神经系统可以通过对外耳道使用耳麻醉来调节或显著影响。对外耳道的耳麻醉可以调节与交感神经链或神经系统有直接联系的迷走神经和舌咽神经(参见图12、图13；也参见图1和图5)。交感神经系统的主要过程是刺激身体的逃跑或战斗反应。然而，它始终活跃在基础水平上以保持稳态。它通过直接神经沟通与副交感神经系统紧密结合起作用。

通过交感神经系统传递任何信号涉及两种神经元：神经节前或神经节后。较短的神经节前神经元起源于脊髓胸腰区(特别是T1到L2节段)，传播到神经节，通常是椎旁神经节中的一个，它们与神经节后神经元形成突触。从那里，长的神经节后神经元延伸穿过身体的大部分。交感神经产生于外侧灰柱的中间外侧核附近的脊髓中部附近，起始于脊柱的第一胸椎，并被认为延伸至第二或第三腰椎。这些神经的轴突通过前根离开脊髓。它们通过脊柱感觉神经节附近，并进入脊神经的前支。然而，与躯体神经支配不同的是，它们通过连接到沿脊柱延伸的椎旁或椎前神经节的白支连接体快速分离出来。突触前神经或轴突终止椎旁神经节或椎前神经节。在所有情况下，轴突都会在起源脊神经的水平进入椎旁神经节。在此之后，它可以在这个神经节中形成突触，上升到更上方或者下降到更下方的椎旁神经节并在那里形成突触，或者它可以下降到椎前神经节并且在那里与突触后细胞形成突触。突触后细胞继而支配目标和效应器，即腺体、平滑肌等。值得注意的例外是肾上腺髓质神经支配的途径。在这种情况下，突触前神经元通过椎旁神经节穿过椎前神经节，然后直接与肾上腺组织形成突触。对迷走神经的耳麻醉可以将信号发送到椎旁神经节并影响神经传播，从而影响到各种器官、肌肉、血管、腺体、皮肤和神经的交感神经流出，从而影响疾病过程。

交感神经系统参与数百种疾病过程，包括以下：慢性疲劳综合征、纤维肌痛、创伤后应激障碍、不宁腿、焦虑症、自主神经障碍、手颤、偏头痛和肌肉疾病，如多发性硬化症、大脑麻痹和帕金森病。其它疾病，如外周神经病变、关节炎、反射性交感神经营养不良、肌肉酸痛、出汗、直立性低血压、姿势性直立心动过速综合征、血管迷走性反射、心律失常、高血压、糖尿病、血糖升高、胆固醇升高、肠易激疾病、肠易激综合征、慢性便秘、溃疡性结肠炎、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、早泄、室上性心动过速和充血性心力衰竭均可受到过度活跃的交感神经系统的影响。该系统的调节可以通过直接调节通过迷走神经的耳支和舌咽神经的副交感神经系统以及其与交感神经系统的其它部分的连接与上颈交感神经节的亲密连接来实现，请参见申请审理中的图。还应该注意的是，交感神经系统的功能还包括瞳孔扩张、眼干燥增加、鼻和口干燥增加、心率和收缩力增加、支气管扩张、骨骼肌扩张、到达大脑的血管扩张、减少流向肾脏的血流、减少流向胃肠道的血流、增加抑制蠕动的汗腺活化、增加肾素水平、增加胆固醇和甘油三酯水平、增加血压水平以及促进引发射精。

本发明提供一种用于治疗或改善患有与特定颅神经相关疾病的受试者的症状的方法，其中所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛。在一种实施方案中，所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛。在一个实施方案中，神经病学-精神病学相关的病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：慢性疲劳综合征、纤维肌痛、癫痫、强迫症、惊恐发作、创伤后应激障碍、妥雷综合征、局灶性肌张力障碍、三叉神经痛、贪食症、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、自主神经障碍、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠、网状激活系统(RAS)调节障碍、多发性硬化症、周围神经病、失用症、颈肩疼痛、帕金森病、一般躯体传入疼痛、一般内脏传入疼痛、阿片类戒断、构音障碍、ADHD、非特异性手部震颤、口吃、大脑性麻痹、雷诺氏现象和多汗。在一个实施方案中，一般躯体传入疼痛包括颈部、背部、手臂、腿部或肩部的神经肌肉疼痛；关节疼痛；坐骨神经痛；关节炎疼痛；带状疱疹疼痛；反射性交感神经营养不良性疼痛；或其组合。在一个实施方案中，阿片类戒断症状包括全身疼痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、出汗、腹泻或其组合。在一个实施方案中，耳鼻喉(ENT)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、咽痛、喉痛、神经源性咳嗽、梅核气、痉挛性发音障碍、打鼾、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、耳痛、颈部疼痛、干眼综合征、三叉神经痛和颞下颌关节痛。在一个实施方案中，胃肠病学/泌尿科学(GU)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：膀胱痉挛、痛经、盆腔疼痛、早产、间质性膀胱炎、前列腺炎、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎、肾痛、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、月经量大、尿频、阴道出血延长和肾血流量减少。在一个实施方案中，胃肠(GI)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎、胃酸反流、胃炎、胃肠炎、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合征、食欲抑制、胆囊疼痛、慢性便秘、慢性腹泻和胰腺炎。在一个实施方案中，心脏相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：阵发性(孤立)(迷走神经)心房颤动、直立性(神经源性)低血压、反射性心搏停止晕厥、姿势性直立心动过速综合征(POTS)、血管迷走神经反射、心脏手术引起的咳嗽、心脏传导阻滞、心房收缩、心动过速和充血性心力衰竭。在一个实施方案中，肺相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、囊性纤维化和支气管痉挛。在一个实施方案中，代谢相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：高血压、糖尿病、败血性休克、神经源性休克、高血糖症和高胆固醇血症。

一般内脏和传入纤维将感觉冲动(通常是疼痛和反射感觉)从内脏、腺体和血管传递到中枢神经系统。它们被认为是内脏神经系统而不是自主神经系统的一部分。然而，与自主神经系统的传出纤维不同，传入纤维不被分类为交感神经或副交感神经。一般内脏传入产生牵涉性痛激活一般躯体传入纤维的疼痛，其中两者在脊髓的后角相遇。含有一般内脏传入纤维的颅神经包括面神经、舌咽神经和迷走神经，所有这些神经支配外耳道。一般内脏传入牵涉性痛可通过对这些颅神经的耳麻醉来调节，因为它们为外耳道的特定区域提供感觉支配。对这些区域的局部麻醉可以调节从身体回到中枢神经系统的一般内脏传入信号。

一般躯体传入纤维(GSA或躯体感觉神经)传入纤维从脊神经节中的细胞到达并且在除了偶尔第一颈椎以外的所有脊神经中发现，并通过脊髓的后根部传导来自身体表面的疼痛、触摸和温度的冲动以及肌肉感觉、肌腱感觉和来自深层结构的联合感觉的冲动。一般躯体传入纤维穿过交感神经链进入脊神经进入背根神经节进入背根并进入脊髓。它可以通过脊髓到达中枢神经系统到丘脑水平，然后到达大脑，在那里它们可以参与涉及内脏运动和躯体运动神经的反射弓，所述神经也从腹侧根穿过交感神经链行进到它们的尊敬的器官。图12-13。目前还不知道交感神经旁和椎前神经系统的调节是否在此时调节神经节疼痛或丘脑水平疼痛。不受理论束缚，通过局部施用于调节迷走神经及其与交感神经系统的附着物的外部管道的耳麻醉可调节一般躯体传入疼痛和一般内脏传入疼痛。

脊椎动物解剖有许多常见的神经解剖学和生理学方面的问题。没有理由排除将外耳道的局部麻醉或耳调节用于其它脊椎动物物种，即灵长类动物、猫科动物、犬科动物、牛科动物和啮齿动物物种中通过颅神经和交感神经系统来调节疾病的目的。不受理论束缚，其它脊椎动物物种也可以受益于通过自主神经系统的耳调节来治疗特定的颅神经相关疾病。该方法包括向脊椎动物受试者的耳道局部施用药物组合物，所述药物组合物包含：i.止痛剂和/或ii.用于外耳道的麻醉剂。

颅神经.

迷走神经也被称为颅神经X，是十二个成对颅神经中的第十个，并且是颅神经中最长的。在离开延髓锥体与小脑下脚之间的延髓后，它通过颈静脉孔延伸，然后进入头部下方的颈内动脉与颈内静脉之间的颈动脉鞘到达颈部、胸部和腹部，在此它有助于内脏的神经支配。图1和图2中示出了迷走神经的解剖结构。

在离开颈静脉孔时，迷走神经形成颈静脉神经节和结状神经节或迷走神经上神经节和下神经节。颈静脉神经节由来自舌咽神经的岩神经节的细丝连接。当迷走神经的耳支从颈静脉的外侧壁进入乳突小管时，也与十个颈静脉神经节和舌咽神经的岩神经节有连接。刷颞骨时，迷走神经的耳支出鼓室乳突裂，分成两支；一个连接耳后神经，另一个分布到耳后的皮肤和后外耳道。

迷走神经传达关于身体器官对中枢神经系统状态的感觉信息。迷走神经中大约80％的神经纤维是传入神经或感觉神经，将内脏的状态传达给大脑，而其余的20％是传出神经或功能神经。

迷走神经负责调节许多身体功能，包括但不限于呼吸、言语、出汗、帮助保持喉部在呼吸期间打开、监测和调节心跳、消化胃中的食物，以及许多其它生理功能。

因此，迷走神经的操作和随后其正常生理功能的改变可能对与迷走神经调节有关的各种人类小病具有深远影响。然而，本领域现有的用于改变迷走神经功能的方法是高度侵入性的。这些目前的程序通常依赖于将人造机械装置植入患者体内。除了高度侵入性的外科手术之外，这些方法的成本非常高。

例如，美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)在20世纪90年代后期批准了一种称为迷走神经刺激(VNS)的程序，用于治疗部分发作性癫痫。VNS作为外科手术来执行，以将类起搏器装置安装到患有癫痫发作的受试者中。植入患者颈部区域的装置用于通过迷走神经发送轻微的电脉冲。该装置是电池供电的，并有一个电脉冲发生器。植入后，具有绝缘塑料的电极从患者颈部皮肤下方进入迷走神经。脉冲设置为交替运行，每隔几秒打开一次，然后关闭。

研究人员也开始研究在肥胖患者的胃中利用这些类起搏器装置阻断迷走神经的功能以抑制食欲的可能性。再次，这些程序是高度侵入性的并涉及将人造装置植入患者体内。

一些外科医生甚至进行迷走神经切断手术来治疗肥胖症。在这些程序中，外科医生完全切断了患者的迷走神经。尽管这些手术成功地使受试者减轻了体重，但显然这种侵入性和永久性手术程序对于许多患者是有问题的。

颅神经七或面神经是十二个成对颅神经之一(参见图3)。它的命名是因为它的主要功能是为面部肌肉提供运动神经支配。它支配的其它肌肉是颈阔肌、二腹肌后腹和镫骨肌。面神经的感觉和副交感神经部分在中间神经中传播，并提供以下成分：(1)舌头前三分之二的味觉；(2)泪腺、鼻腔和鼻窦的粘液腺、口腔以及颌下和舌下唾液腺的分泌和血管运动纤维；和(3)来自外耳道和耳后区域的皮肤感觉冲动。还认为从中间神经到蝶腭神经节、到鼻和副鼻窦的粘膜和粘膜下层的副交感神经冲动决定了它们的静脉电容和充血水平。

第七颅神经的副交感神经部分起源于脑干中的涎核，并进入与面神经的运动分区分开的内耳道。它与靠近膝状神经节的面神经结合。纤维通过巨大的浅岩神经离开膝状神经节，并通过巨大的岩深神经连接形成翼管神经，在那里它们一起向前移动到蝶腭神经节的突触。在那里它们为眼、鼻、鼻窦、腭、咽和唾液腺提供副交感神经支配。膝状神经节接受来自外耳道的通过迷走神经耳支的一般躯体传入纤维及其与第七颅神经的连接。一般躯体感觉传入纤维在膝状神经节中形成突触。

三叉神经或第五颅神经是十二个成对颅神经中的第五个，并且是所有颅神经中最大的(参见图4)。它是面部皮肤、头皮、耳道、粘膜和头部其它内部结构的巨大感觉神经。它还具有对咀嚼肌进行运动神经支配的功能，并含有本体感受纤维。它进一步从大脑硬脑膜及其各个分支进行感觉神经支配。第五颅神经相当广泛。主要的感觉核从脑桥延伸至上部脊髓。核接收来自半月神经节(也称为三叉神经节或加塞氏神经节(Gasserian ganglion))的传入纤维。三叉神经节含有三个主要分区的感觉纤维的细胞体。它接收三个大的感官分区：眼、上颌骨和下颌骨分区。感觉根纤维离开神经节后部，将其插入脑桥。

舌咽神经也被称为第九颅神经，是十二对颅神经中的第九个，其被称为鼓室神经并具有感觉和分泌纤维(参见图5和6)。所述神经是一种混合的感觉和运动神经。感觉部分由向咽部和扁桃体区域和舌背部的粘膜提供感觉的躯体传入纤维组成。来自脑干的舌咽神经的浅表来源是在橄榄体和下脚之间的凹槽中的三个或四个小根。它通过颈静脉孔离开颅骨并在颈内动脉和颈内静脉之间向前运行。在离开颈静脉孔时，它形成一对神经节肿胀：上部或颈静脉神经节，以及下部或岩神经节。神经节含有神经感觉纤维的细胞体。第九神经与迷走神经或第十颅神经、面神经和交感神经节连通。舌咽神经具有五种不同的一般功能：(1)运动(特殊内脏传出)供应针咽肌；(2)内脏运动(一般内脏传出)提供腮腺副交感神经支配；(3)内脏感觉(一般内脏传入)从颈动脉窦和颈动脉体传递内脏感觉信息；(4)一般感觉(全身躯体传出)提供来自外耳皮肤、鼓膜内表面、上咽和舌后三分之一的一般感觉信息；和(5)特殊的感觉(特殊的传入)提供来自舌头后三分之一，包括周围的乳头的味觉。

副神经或脊髓副神经是颅神经11。颅神经控制胸锁乳突肌和斜方肌。胸锁乳突肌使头部倾斜并旋转，而斜方肌在肩胛骨上有数个要素，包括肩部抬高和手臂外展。在神经系统检查期间可以测量颈部和肩部的运动范围和强度测试，以评估脊髓副神经的功能。有限的运动范围或肌肉力量差表明损伤了脊髓副神经。这可能是由颅神经的各种原因所导致。脊髓副神经通过专门的孔离开颅骨。神经起源于位于脊髓上部的神经元中的大多数个体。从那里开始，纤维进入大孔，并沿着颅骨内壁向着颈静脉孔前进，通过该静脉孔它与舌咽(或第9颅神经)和迷走神经(或第10颅神经)离开颅骨，由于路线独特，所以脊髓副神经以进入和离开颅骨的唯一颅神经著名(图1、图2和图5)。一旦神经离开了颈静脉孔，它就会穿过二腹肌后腹水平的颈内静脉。它开始支配斜方肌和胸锁乳突肌。脊髓副神经的功能是特定的内脏传出或神经支配以及胸锁乳突肌和斜方肌的运动控制功能。脊髓副神经异常可引起这两种肌肉的痉挛，伴随着头部、颈部、肩部和手臂移动及运动范围中的束缚和虚弱或畸变。脊髓副神经与迷走神经紧密连接，迷走神经是迷走神经的上神经节和下神经节。迷走神经的耳麻醉直接调节脊髓副神经的电输入和功能(参见图5)。

舌下神经是第12颅神经，并支配舌头的肌肉。神经与脑干中的其它颅神经一起出现。神经通过舌下神经管离开后颅窝的颅底。当它离开颅骨时，它会发出一个小的脑膜分支，并从C1的前部分支处拾取一个分支。它接近迷走神经和副神经的脊柱位置，并且在迷走神经后面并且在颈内动脉和位于颈动脉鞘上的颈内静脉之间通过。它深入下颌下区二腹肌的后腹部。它横向通过喉下神经的舌骨肌肉到达并且以传出方式支配舌头。它深深地参与了言语，因为它支配舌头。它支配舌头的内在和外在肌肉，并且被表征为一般躯体传出神经类型。它可以通过对迷走神经的间接调节或麻醉来调节，迷走神经直接与舌下神经连通(参见图1和图5)。舌下神经参与言语以及吞咽以清除口腔唾液和其它由舌头完成的非自愿活动。大多数功能是自愿的。自愿功能需要有意识的思考和神经通路发生在脊髓皮质区。舌下神经核由网状结构的神经支配提供，通过该网状结构它参与数种反射或自动运动，并帮助参与言语和发音时所需的无意识运动。通过第10颅神经对舌下神经的信号调节可能对改善发音、言语、吞咽和后颅窝头痛有深远的影响。

因此，医学界非常需要治疗迷走神经和其它颅神经相关疾病的方法，这些疾病不依赖于通过侵入性外科手术或人造装置改变迷走神经或其它颅神经的功能。具体而言，本领域非常需要非侵入性、安全、有效和经济的用于改变迷走神经和其它颅神经的功能的程序

破坏神经信号沿颅神经的转导.

本发明提供了治疗本文所公开的多种疾病的方法，其包括为了麻醉颅神经5、7、9、10、11和/或12的目的而执行外耳道的耳麻醉(例如局部麻醉)。本发明还提供了治疗本文公开的多种疾病的方法，其包括执行交感神经系统和/或副交感神经系统的耳麻醉(例如局部麻醉)。本发明进一步用于治疗本文公开的多种疾病的方法，其包括执行一般内脏传入神经、一般躯体传入神经、一般内脏传出神经和/或一般躯体传出神经的耳麻醉。在一些实施方案中，在各种脊椎动物物种中进行耳麻醉，所述脊椎动物物种包括但不限于如人、马、牛、猪、狗、猫等的物种。在一些实施方案中，耳麻醉通过施用在溶液中在肾上腺素存在及不存在下与赋形剂甘油组合的利多卡因和丁卡因的组合来进行。为了治疗疾病，安替比林和苯佐卡因也可以用于进行外耳道的耳麻醉(参见本文的实施例)。甘油是基于usp的赋形剂物质。丁卡因也可以在没有肾上腺素的情况下施用以获得相似的结果。其它赋形剂也将被用来携带局部麻醉剂或局部止痛剂。在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗疾病症状的方法，其包括向受试者的耳道局部施用包含麻醉剂和另一种麻醉剂的药物组合物。在一些实施方案中，也可以使用具有麻醉剂的止痛剂。这本身将是一个独立的滴耳剂。在一个实施方案中，止痛剂是安替比林，但也可以由其它已知的止痛剂组成。在一个实施方案中，麻醉剂是选自由本文讨论的酰胺或酯化合物组成的组中的至少一种。

第十颅神经(迷走神经)与许多身体器官相关，其正常生理功能的改变可能对许多人类疾病具有深远的影响。也就是说，通过“阻断”或“扰乱”或“麻木”特定神经中的神经信号的传导，可以影响由该神经支配的大量器官。因此，阻断沿神经传递的信号的转导，无论这些信号是自然传入还是传出，都将改变各种器官和组织的正常生理反应。反过来，这对于治疗与特定神经支配的人体器官和组织相关的各种疾病或小病具有深远的意义。

第七颅神经(面神经)的皮肤部分的耳麻醉携带信号回到膝状神经节，其中副交感神经纤维和感觉纤维被麻醉、阻断或以其它方式调节。膝关节神经节的麻醉及其与蝶腭神经节的连接用于调节或阻断传出信号通过面神经的转导。这可以深远地影响疾病过程，例如但不限于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、炎性鼻息肉病、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏和所有形式的鼻炎。

第五颅神经(三叉神经)的感觉方面处理来自硬脑膜、眼睛的粘膜、鼻和鼻窦的粘膜、外耳道鼓膜的皮肤的信息。耳道皮肤的耳麻醉然后通过三叉神经的下颌分区的耳颞分支向三叉神经节发出信号。通过三叉神经节调节传入信号对多种疾病过程具有深远的影响。调节来自硬脑膜、眼、鼻和鼻窦的那些传入信号引起对各种疾病过程的调节。操纵通过眼、上颌和下颌分区的硬脑膜信号对头痛和偏头痛的治疗具有深远的影响。操纵或调节或阻断来自三叉神经的眼部和上颌分区的传入信号将产生来自第七颅神经的运动分区的调节传出信号，所述信号涉及过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、所有形式的鼻炎、炎性鼻息肉病、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎和打喷嚏。

第九颅神经(舌咽神经)的皮肤部分的耳麻醉及其与岩神经节的接近及其与第七颅神经和第十颅神经的连接可对某些疾病过程具有深远影响。由于舌咽神经与第七颅神经和第十颅神经之间的神经连接，因此也可以调节特定于这些神经的疾病过程。可能受局部耳麻醉影响的舌咽神经特异性疾病包括但不限于咽痛、扁桃体切除术后疼痛、打喷嚏和腮腺唾液分泌。

因此，本发明的数个实施方案包括阻断经由迷走神经、三叉神经、面神经或舌咽神经的传出信号的转导的方法。本公开的另一个实施方案阻断经由迷走神经、三叉神经、面神经或舌咽神经的信号的传入转导。本公开还提供了阻断经由迷走神经、三叉神经、面神经或舌咽神经的传入和传出信号转导的方法。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或改善患有与特定颅神经相关疾病的受试者的症状的方法，其中所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的耳道施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种包含吡唑啉酮衍生物的止痛剂，和(ii)至少一种包含式I的麻醉剂：

其中R₁包括： 或其中R₂包括H、CH₃、Cl或其中R₃包括H或NH₂；其中R₄包括H、NH₂、CH₃、 或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃，

并且其中所述药物组合物以与未施用所述药物组合物的所述受试者中特定颅神经的生理活性相比足以生理改变所述受试者的特定颅神经的活性的浓度施用到所述受试者的耳道。在一个实施方案中，特定的颅神经是三叉神经、面神经、舌咽神经、副神经、舌下神经、迷走神经或其组合。

药物组合物.

本公开的方法利用将药物组合物施用于需要这种治疗的受试者的耳道。耳道在图7中示出。药物组合物包含止痛剂和麻醉剂。

本公开的实施方案中存在的止痛剂是吡唑啉酮(C₃H₄N₂O)衍生物。3-吡唑啉酮的分子结构如下：

本公开也涵盖异构形式5-吡唑啉酮的衍生物。

本发明方法的特定实施方案使用安替比林作为吡唑啉酮衍生物。安替比林(C₁₁H₁₂N₂O)也被称为非那宗(phenazone)。安替比林的分子结构如下：

在一个实施方案中，所述方法和药物组合物包含至少一种包含式I的麻醉剂：

其中R₁包括： 或其中R₂包括H、CH₃、Cl或其中R₃包括H或NH₂；其中R₄包括H、NH₂、CH₃、 或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

在另一个实施方案中，式I的R₁包括 或其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂、或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

在一个实施方案中，麻醉剂包括 或其组合。

在一个实施方案中，麻醉剂包括苯佐卡因()、氯普鲁卡因()、可卡因()、环美卡因()、二甲卡因(也称为拉罗卡因)、哌罗卡因()、丙氧卡因()、普鲁卡因(也称为奴佛卡因)、丙美卡因(也称为丙氧间卡因)、丁卡因(也称为阿美索卡因)、阿替卡因()、布比卡因()、辛可卡因(也称为地布卡因)、依替卡因()、左布比卡因()、利多卡因(也称为利诺卡因和塞罗卡因)、甲哌卡因()、丙胺卡因()、罗哌卡因()、法莫卡因()、三甲卡因()、本文列举的麻醉剂的组合或其药学上可接受的衍生物。在另一个实施方案中，麻醉剂不是苯佐卡因。

在一个实施方案中，麻醉剂是利多卡因。

一个实施方案中，麻醉剂是丁卡因。

在一个实施方案中，麻醉剂是丁卡因和利多卡因。

存在于本公开的一些实施方案中的麻醉剂是基于酯的麻醉剂。在一个具体的实施方案中，麻醉剂是苯佐卡因(C₉H₁₁NO₂)，其分子式如下：

在另一个实施方案中，麻醉剂不是苯佐卡因。

该方法的其它实施方案使用基于酰胺的麻醉剂。

在本发明方法的一个优选实施方案中，公开的药物组合物包含作为止痛剂的安替比林和作为麻醉剂的苯佐卡因。

在一些实施方案中，公开的药物组合物包含作为止痛剂的安替比林和作为麻醉剂的丁卡因和/或利多卡因。在一些实施方案中，公开的药物组合物包含丁卡因和利多卡因作为麻醉剂。

在一个实施方案中，本发明涉及耳用药物组合物。在各种实施方案中，耳用药物组合物包含(i)至少一种包含吡唑啉酮衍生物的止痛剂，和(ii)至少一种包含式I的麻醉剂：其中R₁包括： 或其中R₂包括H、CH₃、Cl或其中R₃包括H或NH₂；其中R₄包括H、NH₂、CH₃、或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃，并且

其中所述止痛剂以约50至约60mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中，并且其中所述麻醉剂以约10至约20mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。

在一个实施方案中，式I的R₁包括 其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

在一些实施方案中，耳用药物组合物还包含抗生素、血管收缩剂、甘油、肾上腺素、乙酸或其组合。在一些实施方案中，麻醉剂包含利多卡因、丁卡因、苯佐卡因或其组合。在一些实施方案中，麻醉剂不是苯佐卡因。在其它实施方案中，麻醉剂包含利多卡因、丁卡因或其组合。

在一个实施方案中，耳用药物组合物的吡唑啉酮衍生物包括氨基安替比林、安乃近、安替比林、氨基比林和异丙安替比林。在一些实施方案中，止痛剂是安替比林。

药物组合物可以多种方式配制，包括但不限于以下：溶液、泡沫、凝胶、乳膏、糊剂、洗剂、乳剂和前述的组合。

此外，本公开考虑到药物组合物的活性成分例如安替比林和苯佐卡因可以被灌输入材料中，然后将其放入患者的耳道中。例如，可以将棉纱布材料组成以包含本发明的药物组合物，所述纱布提供了将耳道暴露于本发明药物组合物的便利的施用方法。

在一个实施方案中，将耳用药物组合物施用于需要这种治疗的受试者的耳道，其中受试者是脊椎动物物种，包括但不限于人、马、牛、猪、狗、猫、等等。在一些实施方案中，耳用药物组合物包含单独的局部麻醉剂或在具有或不具有止痛剂的情况下与其它局部麻醉剂的组合。在一个实施方案中，止痛剂是安替比林。在另一个实施方案中，麻醉剂是选自苯佐卡因、福尔马卡因、可卡因和环美卡因中的至少一种。在其它实施方案中，麻醉剂包含丁卡因和/或利多卡因。在一些实施方案中，耳用药物组合物还包含悬浮于各种药物载剂溶液中的肾上腺素的存在或不存在。随后将耳用药物组合物施用于耳道以达到期望的效果。

药物组合物的施用解剖部位

本发明提供了治疗多种疾病的方法，包括对外耳道进行局部耳麻醉，以麻醉颅神经5、7、9、10、11和12以及麻醉副交感神经系统和/或交感神经系统。在一个实施方案中，本发明提供了治疗多种疾病的方法，包括执行自主神经系统的局部耳麻醉。在一个实施方案中，对三叉神经(颅神经5)、面神经(颅神经7)、舌咽神经(颅神经9)、迷走神经(颅神经10)、脊髓副神经(颅神经11)、舌下神经(颅神经12)或其组合进行耳麻醉。本发明还通过施用包含一种或多种麻醉剂(例如利多卡因和/或丁卡因)的耳用药物组合物来调节一般躯体神经系统和一般内脏神经系统，所述麻醉剂在具有药物载体(例如赋形剂)甘油和具有或不具有肾上腺素的溶液中。在一些实施方案中，耳用药物组合物还包含止痛剂，例如吡唑啉酮衍生物。在一些实施方案中，吡唑啉酮衍生物是安替比林。

本发明方法考虑将所公开的药物组合物施用于患者的耳道。已经发现，耳道用作施用本发明药物组合物并沿着迷走神经或其它颅神经破坏神经信号的人体解剖学中的方便点。也就是说，如本文所述，通过将药物组合物放入患者的耳道中，已经发现身体将吸收组合物并且迷走神经或其它颅神经将被“阻断”，使得神经的正常生理功能将被改变。利用耳道作为麻醉特定神经的导管的本发明方法不存在现有技术中存在的缺点。

所描述的施用药物组合物的本发明方法不是侵入性的，并且不会造成与外科手术相关的风险。此外，本发明方法不依赖于将人造装置插入患者体内。很明显，本发明方法代表与先进技术相比的重大的进步，因为公开的非侵入性手术能够改变迷走神经或其它颅神经的功能，而不需要人造装置或手术。本发明方法也是经济的，因此可以为绝大多数群体提供治疗。

现在通过参考以下实施例进一步阐述阻断迷走神经上的信号转导的方法的当前公开的实施方案。在这些实施例的每一个中，所公开的方法能够成功地治疗与特定颅神经相关的人类疾病或小病。不受理论束缚，所述方法也可用于治疗与包括但不限于马、牛、猪、狗、猫等等的各种脊椎动物物种中的特定颅神经相关的疾病或小病。本文公开的实施例中治疗的病状能够通过公开的对迷走神经或其它颅神经执行耳麻醉的方法或通过执行自主神经系统的耳麻醉(即被称为“克鲁斯手法”)而被控制到临床有效的程度。在一种实施方案中，所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛。在一个实施方案中，神经病学-精神病学相关的病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：慢性疲劳综合征、纤维肌痛、癫痫、强迫症、惊恐发作、创伤后应激障碍、妥雷综合征、局灶性肌张力障碍、三叉神经痛、贪食症、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、自主神经障碍、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠、网状激活系统(RAS)调节障碍、多发性硬化症、周围神经病、失用症、颈肩疼痛、帕金森病、一般躯体传入疼痛、一般内脏传入疼痛、阿片类戒断、构音障碍、ADHD、非特异性手部震颤、口吃、大脑性麻痹、雷诺氏现象和多汗。在一个实施方案中，一般躯体传入疼痛包括颈部、背部、手臂、腿部或肩部的神经肌肉疼痛；关节疼痛；坐骨神经痛；关节炎疼痛；带状疱疹疼痛；反射性交感神经营养不良性疼痛；或其组合。在一个实施方案中，阿片类戒断症状包括全身疼痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、出汗、腹泻或其组合。在一个实施方案中，耳鼻喉(ENT)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、咽痛、喉痛、神经源性咳嗽、梅核气、痉挛性发音障碍、打鼾、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、耳痛、颈部疼痛、干眼综合征、三叉神经痛和颞下颌关节痛。在一个实施方案中，胃肠病学/泌尿科学(GU)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：膀胱痉挛、痛经、盆腔疼痛、早产、间质性膀胱炎、前列腺炎、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎、肾痛、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、月经量大、尿频、阴道出血延长和肾血流量减少。在一个实施方案中，胃肠(GI)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎、胃酸反流、胃炎、胃肠炎、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合征、食欲抑制、胆囊疼痛、慢性便秘、慢性腹泻和胰腺炎。在一个实施方案中，心脏相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：阵发性(孤立)(迷走神经)心房颤动、直立性(神经源性)低血压、反射性心搏停止晕厥、姿势性直立心动过速综合征(POTS)、血管迷走神经反射、心脏手术引起的咳嗽、心脏传导阻滞、心房收缩、心动过速和充血性心力衰竭。在一个实施方案中，肺相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、囊性纤维化和支气管痉挛。在一个实施方案中，代谢相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：高血压、糖尿病、败血性休克、神经源性休克、高血糖症和高胆固醇血症。

***

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。以下描述示例性方法和材料，但与本文所述相似或等同的方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中。

对于本领域的普通技术人员通过阅读本公开将显而易见的是，本公开的实施方案可以除上面具体公开的那些之外的形式来实施。因此，本文描述的特定实施方案被认为是说明性的而非限制性的。本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。本发明的范围如在所附权利要求及其等同物中阐述的，而不限于前述说明中包含的实例。

本文提及的所有出版物和其它参考文献通过引用整体并入，就好像每个单独的出版物或参考文献被具体地和单独地指出通过引用并入。本文引用的出版物和参考文献不承认为现有技术。

实施例

下面提供了一些实施例以便于更全面地理解本发明。以下实施例说明了制造和实践本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的具体实施方案，这些实施例仅用于说明目的，因为可以利用替代方法来获得相似的结果。

实施例1：治疗扁桃体切除术后咽部或口咽部疼痛

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有扁桃体切除术后咽部或口咽部疼痛的患者的功效。

指示指导先前已经进行扁桃体切除术的500名患者在扁桃体切除术后10天的持续时间内每天三次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物。

结果

在治疗的500名患者中，495名患者报告咽部和/或口咽部疼痛显著减轻。

实施例2：治疗腺样体切除术后咽部或口咽部疼痛

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有腺样体腺切除术后咽部或口咽部疼痛的患者的功效。

指示指导先前已经进行腺样体切除术的200位患者在腺样体切除术后7天的持续时间内每天两次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物。

结果

在治疗的200名患者中，200名患者报告咽部和/或口咽部疼痛显著减轻。

实施例3：治疗哮喘

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有慢性哮喘和急性哮喘发作的患者的功效。

指示指导10名患有哮喘的患者在早上每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物两个月。

也通过立即用上述药物组合物填充患者的耳道来治疗患有严重急性哮喘发作的患者。

结果

在所治疗的10名患者中，10名患者报告哮喘发作显著减少。

此外，患有严重哮喘发作的患者在治疗60分钟内经历了到达他的肺的氧量的急剧增加。

实施例4：治疗肥胖症(即抑制食欲的方法)

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有肥胖症的患者的功效。

指示指导5名超重患者在早上在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物，持续无限期的时间。

结果

在治疗的5名患者中，所有5名患者报告在利用治疗时食欲显著降低。食欲显著下降导致体重减轻。

实施例5：治疗神经源性咳嗽

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有神经源性咳嗽的患者的功效。

指示指导患有神经源性咳嗽的4名患者每天两次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物，持续七天，然后仅根据需要使用。

结果

在治疗的4名患者中，所有4名患者报告咳嗽显著减少。

实施例6：治疗梅核气

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有梅核气的患者的功效。

指示指导2名患有梅核气的患者每天一次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物，根据需要持续无限期的时间。

结果

在治疗的2名患者中，所有2名患者报告咽喉紧张度显著降低。

实施例7：治疗痉挛性发音障碍

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有痉挛性发音障碍的患者的功效。

指导患有痉挛性发音障碍的一(1)名患者每天一次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因((≈14.0mg)的药物组合物，根据需要持续无限期的时间。

结果

患者报告使用治疗后几乎立即显著减少了喉部嘶哑和声带痉挛。

实施例8：治疗喉痛

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有喉痛的患者的功效。

指导2名患有喉痛的患者每天一次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物，根据需要持续无限期的时间。

结果

在治疗的2例患者中，所有患者均报告喉痛显著减轻。

实施例9：治疗胃食管反流病

方案

进行本发明方法的优选实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有胃食管反流病(GERD)的患者的功效。

指导2名患有GERD的患者每天一次在每只耳朵中使用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物，根据需要持续无限期的时间。

结果

在治疗的2名患者中，所有2名患者均报告胃酸反流和胃灼热显著减轻。

上述临床实验的结果可以在下面的表1中找到。

表1.临床实验

实施例10:治疗疾病

方案

进行本发明方法的一个实施方案的测试以评估该方法用于治疗患有与特定颅神经相关的疾病的患者的功效，其中所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、胃肠病学/泌尿科学(GU)相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛。

指导患有神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛的患者每天至少一次(例如，在早上或晚上)在一只或两只耳朵中使用包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的药物组合物的滴剂(治疗方案，“AB”Tmt方案)或包含利多卡因(≈40.0mg)和丁卡因(≈5.0mg)的药物组合物的滴剂(治疗方案，“LAT”Tmt方案)，根据需要持续一段时间(Tmt时间)。测试中使用的LAT耳用溶液包含4％利多卡因、0.5％丁卡因、1/100,000肾上腺素和无水甘油。测试中使用的AB耳用溶液包含5.4％安替比林、1.4％苯佐卡因、硫酸氧喹啉和无水甘油。

表2.神经病学-精神病学相关病痛的临床实验

表3.耳鼻喉(ENT)相关病痛的临床实验。

表4.胃肠病学/泌尿科学(GU)相关病痛的临床实验

表5.胃肠(GI)相关病痛的临床实验

表6.心脏相关病痛的临床实验

表6.肺相关病痛的临床实验

表7.代谢相关病痛的临床实验

所公开的方法可治疗的疾病很多。任何与被特定神经支配的器官或身体组织相关的疾病都可能被本发明方法治疗。特别提到了用本发明方法可治疗的下列疾病：哮喘、神经源性咳嗽、梅核气、痉挛性发音困难、胃食管反流病和肥胖症。本发明方法也适用于治疗扁桃体切除术后或腺样体切除术后咽部疼痛或口咽部疼痛。

在其它实施方案中，通过所公开的方法可治疗的疾病包括但不限于：心脏疾病、阵发性(孤立)(迷走神经)心房颤动、反射性心动过速晕厥、姿势性直立心动过速综合征(POTS)、过度反应性胃食管反流、食管性吞咽困难、呕吐、恶心、吞咽痛、食道疼痛、食道神经痛、胃炎、消化不良、胆囊疾病、胆囊炎疼痛、腹痛、食管动力障碍或食道运动障碍、痉挛性结肠、胰腺疼痛或痉挛、小儿疝气、直肠痉挛和疼痛、膀胱痉挛(膀胱活动过度)、间质性膀胱炎、痛经、早产、盆腔疼痛、慢性盆腔疼痛、慢性前列腺炎疼痛、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎疼痛、肠易激综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、反流病、胃炎、胃肠炎症状、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合征、食欲抑制、胆囊疼痛、食道炎症、胃炎、结肠炎、肾痛(来自结石、感染或肿瘤)、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、月经量大、尿频、阴道出血延长、抑制勃起、防止早泄、抑制多汗、输尿管痉挛、经期痉挛、子宫痉挛、卵巢疼痛和痉挛、输卵管疼痛和痉挛、小儿哮喘、成人哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管粘液、急性支气管炎、哮喘性支气管炎、慢性支气管炎、支气管痉挛、囊性纤维化、肺部炎症、肺气肿、胸膜炎性胸痛、肋间肌肉疼痛、神经痛、插管和拔管继发性支气管痉挛、心绞痛、心脏迷走神经阻塞、血管迷走神经反射阻滞、心动过缓、低血压、直立性低血压、高血压、糖尿病、休克、败血性休克、血糖降低、胰腺炎症、迷走神经或心脏原因继发性晕厥、血管迷走神经晕厥、心动过缓、皮肤血管舒张、神经痛、喉痉挛、急性喉炎、喉痛、慢性喉炎、拔管和插管后喉痉挛、腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、打鼾、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、炎性息肉病(鼻)、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、哮吼、慢性疲劳综合征、纤维肌痛(慢性)、癫痫、强迫症、惊恐发作、创伤后应激障碍、妥雷综合征、局灶性肌张力障碍、三叉神经痛、贪食症、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、自主神经障碍、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠、多发性硬化症、网状激活系统的调节、周围神经病、失用症、颈肩疼痛以及帕金森病。

具体而言，在按照上述方法治疗的患者中有一半以上报告有改善，其中有至少5位患者因与以下疾病或病症相关的症状或病状而接受治疗：血管迷走神经反射阻滞、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、低血压、高血压、糖尿病、膀胱痉挛、痛经、盆腔疼痛、膀胱炎疼痛、遗尿、排尿困难、性交困难、月经量大、尿频、痉挛性发音障碍、打鼾、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、吞咽困难、肠易激综合征、胃炎、食欲抑制、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠、睡眠障碍、失用症以及颈肩疼痛。其它列出的疾病或密切相关的疾病也可见类似的阳性结果(即所有治疗患者全部或一半以上报告阳性结果)。

虽然用于治疗与迷走神经和其它颅神经相关的各种疾病的方法已经在本申请中结合各种实施方案进行了描述，但是所述方法的范围并不旨在局限于如此公开的特定实施方案。但是相反，所述方法旨在覆盖可包括在随附权利要求的范围和精神内的这些替代、修改和等同物。

等同物

本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文描述的具体物质和程序的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，并且由随附权利要求覆盖。

Claims (32)

1.一种用于治疗或改善患有与特定颅神经相关疾病的受试者的症状的方法，其中所述疾病是神经病学-精神病学相关病痛、耳鼻喉(ENT)相关病痛、GU相关病痛、胃肠(GI)相关病痛、心脏相关病痛、肺相关病痛或代谢相关病痛，所述方法包括：

向需要这种治疗的受试者的耳道施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种包含吡唑啉酮衍生物的止痛剂，和(ii)至少一种包含式I的麻醉剂：

其中R₁包括： 其中R₂包括H、CH₃、Cl或其中R₃包括H或NH₂；其中R₄包括H、NH₂、CH₃、 其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃，

并且其中所述药物组合物以与未施用所述药物组合物的受试者中特定颅神经的生理活性相比足以生理改变所述受试者的特定颅神经的活性的浓度施用到所述受试者的所述耳道。

2.如权利要求1所述的方法，其中R₁包括 其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂、 其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

3.如权利要求1所述的方法，其中R₁包括 其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述特定颅神经是三叉神经、面神经、舌咽神经、副神经、舌下神经、迷走神经或其组合。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经病学-精神病学相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：慢性疲劳综合征、纤维肌痛、癫痫、强迫症、惊恐发作、创伤后应激障碍、妥雷综合征、局灶性肌张力障碍、三叉神经痛、贪食症、焦虑症、抑郁症、不宁腿综合征、自主神经障碍、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症谱系障碍、焦虑性头痛、失眠、网状激活系统(RAS)调节障碍、多发性硬化症、周围神经病、失用症、颈肩疼痛、帕金森病、一般躯体传入疼痛、一般内脏传入疼痛、阿片类戒断、构音障碍、ADHD、非特异性手部震颤、口吃、大脑性麻痹、雷诺氏现象和多汗。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述一般躯体传入疼痛包括颈部、背部、手臂、腿部或肩部的神经肌肉疼痛；关节疼痛；坐骨神经痛；关节炎疼痛；带状疱疹疼痛；反射性交感神经营养不良性疼痛；或其组合。

7.如权利要求5所述的方法，其中阿片类戒断症状包括全身疼痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、出汗、腹泻或其组合。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述耳鼻喉(ENT)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、咽痛、喉痛、神经源性咳嗽、梅核气、痉挛性发音障碍、打鼾、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、耳痛、颈部疼痛、干眼综合征、三叉神经痛和颞下颌关节痛。

9.根据权利要求1所述的方法，其中胃肠病学/泌尿科学(GU)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：膀胱痉挛、痛经、盆腔疼痛、早产、间质性膀胱炎、前列腺炎、子痫、先兆子痫、HELLP综合症、膀胱炎、肾痛、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、月经量大、尿频、阴道出血延长和肾血流量减少。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述胃肠(GI)相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎、胃酸反流、胃炎、胃肠炎、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合征、食欲抑制、胆囊疼痛、慢性便秘、慢性腹泻和胰腺炎。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述心脏相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：阵发性(孤立)(迷走神经)心房颤动、直立性(神经源性)低血压、反射性心搏停止晕厥、姿势性直立心动过速综合征(POTS)、血管迷走神经反射、心脏手术引起的咳嗽、心脏传导阻滞、心房收缩、心动过速和充血性心脏衰竭。

12.如权利要求1所述的方法，其中所述肺相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、囊性纤维化和支气管痉挛。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述代谢相关病痛是选自由以下各项组成的组中的至少一种：高血压、糖尿病、败血性休克、神经源性休克、高血糖症和高胆固醇血症。

14.如权利要求1所述的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物是选自由氨基安替比林、安乃近、安替比林、氨基比林和异丙安替比林组成的组。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述止痛剂是安替比林。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂包括苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因、阿美索卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、法莫卡因、三甲卡因、本文列出的麻醉剂的组合或其药学上可接受的衍生物。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂是苯佐卡因。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂是利多卡因。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂是丁卡因。

20.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂包括利多卡因和丁卡因。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者不具有耳部感染。

22.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含抗生素、血管收缩剂、甘油、肾上腺素或乙酸中的一种或多种。

23.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物以溶液形式施用。

24.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物以泡沫形式施用。

25.根据权利要求1所述的方法，其中所述止痛剂以约50至约60mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中，并且所述麻醉剂以约2至约20mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。

26.根据权利要求1所述的方法，其中所述止痛剂以约50至约55mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中，并且所述麻醉剂以约2至约15mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。

27.一种耳用药物组合物，所述组合物包含(i)至少一种包含吡唑啉酮衍生物的止痛剂，和(ii)至少一种包含式I的麻醉剂：其中R₁包括： 其中R₂包括H、CH₃、Cl或其中R₃包括H或NH₂；其中R₄包括H、NH₂、CH₃、 其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃，并且

其中所述止痛剂以约50至约60mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中，并且其中所述麻醉剂以约2至约20mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。

28.如权利要求27所述的组合物，其中R₁包括 其中R₂包括H或CH₃；其中R₃包括H；其中R₄包括H、NH₂或其中R₅包括H；并且其中R₆包括H或CH₃。

29.如权利要求27所述的组合物，其还包含抗生素、血管收缩剂、甘油、肾上腺素、乙酸或其组合。

30.如权利要求27所述的组合物，其中所述止痛剂包括安替比林。

31.如权利要求27所述的组合物，其中所述麻醉剂包括利多卡因、丁卡因、苯佐卡因或其组合。

32.如权利要求27所述的组合物，其中所述麻醉剂包括利多卡因、丁卡因或其组合。